Ингибитор обратного захвата серотонина – норадреналина - Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor

Ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина
Класс препарата
Duloxetine.svg
Дулоксетин , пример ИОЗСН.
Идентификаторы класса
Синонимы Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; SNaRI
Использовать Депрессия ; Беспокойство ; Боль ; Ожирение ; Симптомы менопаузы
Биологическая мишень Переносчик серотонина ; Транспортер норэпинефрина
внешние ссылки
MeSH D000068760
В Викиданных

Серотонин-норадреналина ингибиторы обратного захвата серотонина ( SNRIs ) представляют собой класс антидепрессантов , препаратов , которые лечат большое депрессивное расстройство (БДР), тревожные расстройства , обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), социофобии, дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), хронической невропатической боли , синдром фибромиалгии (FMS) и симптомы менопаузы . SNRIs являются ингибиторами обратного захвата моноаминов ; В частности, они ингибируют на обратный захват из серотонина и норадреналина . Считается, что эти нейротрансмиттеры играют важную роль в регуляции настроения. СИОЗСН можно противопоставить более широко используемым селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые действуют только на серотонин.

Переносчик серотонина человека (SERT) и переносчик норэпинефрина (NET) - это мембранные транспортные белки , которые отвечают за обратный захват серотонина и норэпинефрина из синаптической щели обратно в пресинаптический нервный терминал. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина может дать преимущества по сравнению с другими антидепрессантами за счет лечения более широкого спектра симптомов. Они могут быть особенно полезны при сопутствующей хронической или невропатической боли .

SNRIs, наряду с SSRIs и ингибиторами обратного захвата норадреналина (NRIs), являются антидепрессантами второго поколения . За последние два десятилетия антидепрессанты второго поколения просто заменили антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), в качестве препаратов выбора для лечения БДР из-за их улучшенной переносимости и безопасности. профиль.

Лекарства

Хронология-ИОНИИ-2010
График утвержденных ИОНИС.

В Соединенных Штатах существует восемь одобренных FDA SNRIs, при этом венлафаксин является первым лекарством, разработанным в 1993 году, а левомилнаципран - последним лекарством, разработанным в 2013 году. Препараты различаются в зависимости от их другого медицинского применения, химической структуры, побочных эффектов и эффективность.

Медикамент Название бренда Показания FDA Год утверждения Химическая структура Примечания
Атомоксетин Страттера 2002 г.
Атомоксетин structure.svg
ИОЗСН с преобладанием норадреналина используется для лечения СДВГ и, не по назначению, большой депрессии. Был одобрен FDA в 2002 году. Первоначально считался селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина , но впоследствии исследования показали, что он также значительно подавляет обратный захват серотонина в клинических дозах.
Десвенлафаксин Пристик

Хедезла (ER)

  • Большое депрессивное расстройство
2007 г.
Desvenlafaxine.svg
Активный метаболит венлафаксина. Считается, что он действует аналогичным образом, хотя некоторые данные свидетельствуют о более низкой частоте ответа по сравнению с венлафаксином и дулоксетином. Он был введен Уайетом в мае 2008 г. и был тогда третьим утвержденным ИОНИС.
Дулоксетин Cymbalta

Иренка

2004 г.
Дулоксетин
Одобрен для лечения депрессии и невропатической боли в августе 2004 года. Дулоксетин противопоказан пациентам с тяжелым употреблением алкоголя или хроническим заболеванием печени, поскольку дулоксетин может повышать уровни определенных ферментов печени, которые могут привести к острому гепатиту или другим заболеваниям , входящим в группу риска. пациенты. В настоящее время риск повреждения печени, по-видимому, существует только для пациентов, уже находящихся в группе риска, в отличие от антидепрессанта нефазодона , который, хотя и редко, может спонтанно вызывать печеночную недостаточность у здоровых пациентов. Дулоксетин также одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), диабетической невропатии, хронической скелетно-мышечной боли, включая хроническую боль при остеоартрите и хроническую боль в пояснице . Дулоксетин также подвергается метаболизму в печени и, как было показано, вызывает ингибирование фермента цитохрома P450 печени CYP 2D6 . С осторожностью следует принимать дулоксетин с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP 2D6, поскольку это может спровоцировать потенциальное лекарственное взаимодействие.
Левомилнаципран Фетцима
  • Большое депрессивное расстройство
2013
Левомилнаципран
Levorotating изомер милнаципрана. Разрабатываемый для лечения депрессии в США и Канаде, он был одобрен FDA для лечения БДР в июле 2013 года.
Милнаципран Иксель
Савелла
Импульсор
  • Фибромиалгия
  • Большое депрессивное расстройство
1996 г.
Милнаципран
Показано, что он значительно эффективен при лечении депрессии и фибромиалгии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило милнаципран для лечения фибромиалгии в Соединенных Штатах Америки в январе 2009 года, однако в настоящее время он не одобрен для лечения депрессии в этой стране. Милнаципран коммерчески доступен в Европе и Азии в течение нескольких лет. Впервые он был представлен во Франции в 1996 году.
Сибутрамин Меридиа 1997 г.
Сибутрамин.svg
SNRI, который вместо того, чтобы разрабатываться для лечения депрессии, широко продавался как средство для подавления аппетита с целью похудания . Сибутрамин был первым препаратом для лечения ожирения, одобренным за 30 лет. Он был связан с учащением сердечно-сосудистых событий и инсультов и был снят с продажи в нескольких странах и регионах, включая США, в 2010 году.
Трамадол Ультрам
  • Острая и хроническая боль
1977 г.
Tramadol.svg
Двойной слабый опиоид и СИОЗСН. Он был одобрен FDA в 1995 году, хотя продается в Германии с 1977 года. Препарат используется для лечения острой и хронической боли. Он показал эффективность при лечении фибромиалгии, хотя специально для этой цели не одобрен. Препарат также исследуется как антидепрессант и для лечения нейропатической боли. По химической структуре он связан с венлафаксином. Из-за того, что он является опиоидом, существует риск злоупотребления и зависимости, но он имеет меньший потенциал злоупотребления, угнетение дыхания и запор по сравнению с другими опиоидами (гидрокодон, оксикодон и т. Д.).
Венлафаксин Эффексор
  • Большое депрессивное расстройство
  • Генерализованное тревожное расстройство
  • Социальное тревожное расстройство
  • Паническое расстройство
  • Хронические болевые синдромы
  • Вазомоторные симптомы менопаузы (приливы)
1994 г.
Венлафаксин structure.svg
Первый и наиболее часто используемый SNRI. Он был введен Wyeth в 1994 году. Эффект обратного захвата венлафаксина зависит от дозы. В низких дозах (<150 мг / день) он действует только на серотонинергическую передачу. В умеренных дозах (> 150 мг / день) он действует на серотонинергическую и норадренергическую системы, тогда как в высоких дозах (> 300 мг / день) он также влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию. Также было показано, что в малых дозах венлафаксин эффективен при лечении вазомоторных симптомов (приливы и ночная потливость) менопаузы и может быть столь же эффективным, как заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

История

В 1952 году было обнаружено , что ипрониазид , антимикобактериальный агент, обладает психоактивными свойствами, а его исследовали в качестве возможного средства лечения туберкулеза . Исследователи отметили, что пациенты, получавшие ипрониазид, стали бодрее, оптимистичнее и физически активнее. Вскоре после его разработки было показано, что ипрониазид и родственные ему вещества замедляют ферментативное расщепление серотонина, дофамина и норэпинефрина посредством ингибирования фермента моноаминоксидазы . По этой причине этот класс препаратов стал известен как ингибиторы моноаминоксидазы или ИМАО. В это время также была исследована разработка совершенно разных антидепрессантов. Имипрамин стал первым клинически полезным трициклическим антидепрессантом (ТЦА). Было обнаружено, что имипрамин влияет на многочисленные системы нейротрансмиттеров и блокирует обратный захват норадреналина и серотонина из синапсов , тем самым повышая уровни этих нейромедиаторов. Использование MAOI и TCA дало большие успехи в лечении депрессии, но их использование ограничивалось неприятными побочными эффектами и значительными проблемами безопасности и токсичности .

На протяжении 1960-х и 1970-х годов катехоламиновая гипотеза эмоций и их связь с депрессией вызывала большой интерес, и что пониженные уровни определенных нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин и дофамин, могли играть роль в патогенезе депрессии. Это привело к разработке первого СИОЗС - флуоксетина . Улучшенный профиль безопасности и переносимости СИОЗС у пациентов с БДР по сравнению с ТЦА и ИМАО представляет собой еще один важный шаг вперед в лечении депрессии.

С конца 1980-х годов СИОЗС доминируют на рынке антидепрессантов. Сегодня наблюдается повышенный интерес к антидепрессантам с более широкими механизмами действия, которые могут улучшить эффективность и переносимость. В 1993 году на рынке США был представлен новый препарат венлафаксин , ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Венлафаксин был первым соединением, описанным в новом классе антидепрессивных веществ, называемых фенилэтиламинами . Эти вещества не связаны с ТЦА и другими СИОЗС. Венлафаксин блокирует обратный захват нейронами серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина в центральной нервной системе . В отличие от некоторых других антидепрессантов, венлафаксин может вызывать быстрое начало действия, главным образом из-за последующего ингибирования обратного захвата норадреналина. См. График на рисунке 1.

Лента новостей
Хронология разработки антидепрессантов.

Механизм действия

Моноамины связаны с патофизиологией депрессии. Симптомы могут возникать из-за недостаточной концентрации нейромедиаторов, таких как норадреналин и серотонин, что приводит к последующим изменениям. Лекарства от депрессии влияют на передачу серотонина, норадреналина и дофамина. Старые и неселективные антидепрессанты, такие как ТЦА и ИМАО, подавляют обратный захват или метаболизм норадреналина и серотонина в головном мозге, что приводит к более высоким концентрациям нейромедиаторов. Антидепрессанты с двойным механизмом действия ингибируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, а в некоторых случаях подавляют обратный захват дофамина со слабым эффектом. Антидепрессанты влияют на различные нейрональные рецепторы, такие как мускарино-холинергические, α 1- и α 2 -адренергические и H 1 -гистаминергические рецепторы, а также натриевые каналы в сердечной мышце , что приводит к снижению сердечной проводимости и кардиотоксичности (источник необходим). Селективность антидепрессантов основана на нейромедиаторах, которые, как считается, влияют на симптомы депрессии. Лекарства, избирательно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, эффективно лечат депрессию и переносятся лучше, чем ТЦА. ТЦА оказывают комплексное воздействие на рецепторы различных нейротрансмиттеров, что приводит к непереносимости и повышенному риску токсичности.

Трициклические антидепрессанты

Ингибирование обратного захвата транспортного белка приводит к увеличению концентрации серотонина и норадреналина в синаптических щелях, что приводит к улучшению симптомов депрессии.

ТЦА были первыми лекарствами с двойным механизмом действия. Механизм действия трициклических вторичных аминовых антидепрессантов изучен лишь частично. ТЦА оказывают двойное ингибирующее действие на переносчики обратного захвата норадреналина и переносчики обратного захвата серотонина. Повышенные концентрации норадреналина и серотонина достигаются путем ингибирования обоих этих белков-переносчиков. ТЦА имеют значительно большее сродство к белкам обратного захвата норадреналина, чем СИОЗС. Это происходит из-за образования метаболитов вторичной аминной ТЦА.

Кроме того, ТЦА взаимодействуют с адренорецепторами . Это взаимодействие кажется критическим для увеличения доступности норадреналина в синаптических щелях или рядом с ними. Трициклические антидепрессанты, подобные имипрамин-подобным, имеют сложную вторичную адаптацию к их первоначальному и продолжительному действию в качестве ингибиторов транспорта норадреналина и различной блокады транспорта серотонина.

Норэпинефрина взаимодействует с постсинаптических α и β адренергических рецепторов подтипа и пресинаптические & alpha ; 2 - ауторецепторов. Рецепторы α 2 включают пресинаптические ауторецепторы, которые ограничивают нейрофизиологическую активность норадренергических нейронов в центральной нервной системе . Формирование норадреналина уменьшается на ауторецепторов через фермент , ограничивающий скорость тирозин гидроксилазы , эффект опосредован снижением циклического аденозинмонофосфата опосредованного фосфорилирования активация ИС с ферментом . Рецепторы α 2 также вызывают снижение внутриклеточной экспрессии циклического АМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц или снижению секреции.

ТЦА активируют механизм отрицательной обратной связи через свое воздействие на пресинаптические рецепторы. Одно из вероятных объяснений влияния на снижение высвобождения нейротрансмиттеров заключается в том, что по мере активации рецепторов происходит ингибирование высвобождения нейромедиаторов (включая подавление потенциалзависимых токов Ca 2+ и активацию связанных с G-белком токов K +, управляемых рецептором ). Повторное воздействие агентов с этим типом механизм приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов, но повторное введение ТЦА в конечном итоге приводит к уменьшению ответов от & alpha ; 2 - рецепторов. Десенсибилизации из этих реакций могут быть связанно с повышенным воздействием эндогенного норадреналина или из длительной оккупации норэпинефрина транспортных механизмов (через аллостерический эффект). Адаптация позволяет пресинаптическому синтезу и секреции норадреналина вернуться к нормальным уровням норадреналина в синаптических щелях или даже превзойти их. В целом, ингибирование обратного захвата норэпинефрина, индуцированное ТЦА, приводит к снижению скорости возбуждения нейронов (опосредованной ауторецепторами α 2 ), метаболической активности и высвобождения нейротрансмиттеров.

ТЦА не блокируют транспорт дофамина напрямую, но могут косвенно способствовать дофаминергическим эффектам, ингибируя транспорт дофамина в норадренергические терминалы коры головного мозга . Поскольку они влияют на очень много различных рецепторов, ТЦА имеют побочные эффекты, плохую переносимость и повышенный риск токсичности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) избирательно подавляют обратный захват серотонина и представляют собой широко используемую группу антидепрессантов. Благодаря повышенной селективности рецепторов по сравнению с ТЦА можно избежать нежелательных эффектов, таких как плохая переносимость. Серотонин синтезируется из аминокислоты L- триптофана . Активная транспортная система регулирует поглощение триптофана через гематоэнцефалический барьер . Серотонинергические пути в головном мозге подразделяются на два основных направления: восходящие проекции от медиального и дорсального шва и нисходящие выступы от каудального шва в спинной мозг .

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Норадренергические нейроны расположены в двух основных областях мозга. Эти области представляют собой голубое пятно и латеральную покрышку . При введении СИОЗСН нейрональная активность в области голубого пятна индуцируется из-за повышенной концентрации норадреналина в синаптической щели. Это приводит к активации α 2 адренергических рецепторов , как обсуждалось ранее .

Анализы показали, что SNRIs имеют незначительную склонность к mACh , α 1 и α 2 адренергическим рецепторам или H 1 рецепторам .

Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Агенты с двойным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) иногда называют нетрициклическими ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Клинические исследования показывают, что соединения, которые увеличивают концентрацию в синаптической щели как норэпинефрина, так и серотонина, более эффективны, чем препараты однократного действия при лечении депрессии, но данные не являются окончательными, являются ли СИОЗСН более эффективным вариантом лечения депрессии по сравнению с СИОЗС. Ингибиторы двойного обратного захвата имеют низкое сродство к нейрональным рецепторам других нейротрансмиттеров, которые имеют низкие побочные эффекты по сравнению с ТЦА. Нетрициклические антидепрессанты обладают улучшенной эффективностью и ускорением начала действия при антидепрессивном ответе, чем только СИОЗС, что создает впечатление, что синергизм является эффективным свойством в опосредовании антидепрессивной активности.

В nontricyclic СИОЗСН имеют несколько важных отличий, которые основаны на фармакокинетику, метаболизм активных метаболитов, ингибирование CYP изоформ, эффект лекарственных взаимодействий, а также период полураспада из nontricyclic SNRIs.

Сочетание механизмов действия в одном активном веществе является важным достижением психофармакологии .

Взаимосвязь структурной деятельности (SAR)

Каркас из арилоксипропанамина

Некоторые ингибиторы обратного захвата содержат арилоксипропанаминовый каркас. Этот структурный мотив имеет потенциал для связывания с высоким сродством с транспортом биогенных аминов. Лекарства, содержащие арилоксипропанаминовый каркас, обладают профилем селективности в отношении переносчиков норэпинефрина и серотонина, который зависит от схемы замещения арилокси-кольца. Селективные NRI содержат заместитель в положении 2 'арилокси кольца, но SSRI содержат заместитель в положении 4' арилокси кольца. Атомоксетин, низоксетин и ребоксетин все имеют группу замещения в положении 2 'и являются селективными NRI, в то время как соединения, которые имеют группу замещения в положении 4' (например, флуоксетин и пароксетин ), являются SSRI. Дулоксетин содержит фенильную группу, слитую в положениях 2 'и 3', поэтому он обладает двойным селективным ингибирующим действием на обратный захват норэпинефрина и серотонина и имеет схожую эффективность для обоих переносчиков. Природа ароматического заместителя также оказывает значительное влияние на активность и селективность соединений как ингибиторов переносчиков серотонина или норэпинефрина.

Каркас из арилоксипропанамина
Арилоксипропанаминовый каркас и содержащие его агенты.

Циклоалканол этиламин каркас

Венлафаксин и десвенлафаксин содержат каркас из циклоалканола этиламина. Повышение электроноакцепторной природы ароматического кольца обеспечивает более мощный ингибирующий эффект захвата норадреналина и улучшает селективность в отношении норадреналина по сравнению с переносчиком серотонина. Были протестированы эффекты хлор-, метокси- и трифторметильных заместителей в ароматическом кольце циклоалканолэтиламинового каркаса. Результаты показали, что сильнейший электроноакцепторный аналог м- трифторметила проявлял наиболее сильное ингибирующее действие норадреналина и наибольшую селективность в отношении поглощения серотонина. WY-46824 , производное пиперазина, продемонстрировало ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина . Дальнейший синтез и тестирование выявили WAY-256805, мощный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, который продемонстрировал превосходную селективность и был эффективен на животных моделях депрессии, боли и терморегуляторной дисфункции.

Циклоалканол этиламин каркас
Циклоалканолэтиламинный каркас и содержащие его агенты.

Милнаципран

Состав милнаципрана.

Милнаципран структурно отличается от других ИОЗСН. SAR производных милнаципрана на уровне переносчиков все еще в значительной степени неясен и основан на эффективности in vivo, о которой сообщалось в 1987 году. N- метилирование милнаципрана в группах заместителей R 4 и R 5 снижает активность норэпинефрина и серотонина. Исследования различных вторичных амидов в группах замещения R 6 и R 7 показали, что π-электроны играют важную роль во взаимодействии между переносчиками и лигандами. Фенильная группа в заместителе R 6 оказывает влияние на переносчики норэпинефрина. Группы заместителей в R 6 и R 7 с аллильной двойной связью показали значительно улучшенный эффект как на переносчики норэпинефрина, так и на переносчики серотонина. Исследования показывают, что введение 2-метильной группы в заместитель R 3 практически снижает эффективность переносчиков норэпинефрина и серотонина. Метильные группы в группах заместителей R 1 и R 2 также отменяют активность переносчиков норэпинефрина и серотонина. Исследователи обнаружили, что замена одной из этильных групп милнаципрана на аллильную часть увеличивает активность норадреналина. Фармакофор милнаципрана производных до сих пор во многом неясными.

Конформация милнаципрана является важной частью его фармакофора. Изменение SAR в милнаципране изменяет стереохимию соединения и влияет на концентрацию норадреналина и серотонина. Милнаципран продается как рацемическая смесь . Эффекты милнаципрана проявляются в (1 S , 2 R ) -изомере, а замещение фенильной группы в (1 S , 2 R ) -изомере отрицательно влияет на концентрацию норадреналина. Милнаципран имеет низкую молекулярную массу и низкую липофильность . Благодаря этим свойствам милнаципран демонстрирует почти идеальную фармакокинетику для людей, такую ​​как высокая биодоступность , низкая межсубъектная вариабельность, ограниченное взаимодействие ферментов печени , умеренное тканевое распределение и достаточно длительный период полувыведения. Отсутствие у милнаципрана лекарственного взаимодействия через ферменты цитохрома P450 считается привлекательной особенностью, поскольку многие препараты для центральной нервной системы обладают высокой липофильностью и в основном выводятся ферментами печени.

Будущее развитие SAR

Применение каркаса из арилоксипропанамина привело к появлению ряда сильнодействующих ИМАО. До разработки дулоксетина исследование SAR арилоксипропанамина привело к идентификации флуоксетина и атомоксетина. Тот же мотив можно найти в ребоксетине, где он ограничен в кольцевой системе морфолина . Были проведены некоторые исследования, в которых кислород в ребоксетине заменяется серой с образованием арилтиометилморфолина. Некоторые производные арилтиометилморфолина поддерживают высокий уровень ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина находится в различных энантиомерах арилтиометилморфолинового каркаса. Возможные лекарственные препараты-кандидаты с двойной ингибирующей активностью в отношении обратного захвата серотонина и норадреналина также были получены из матриц пиперазина, 3-аминопирролидина и бензиламина.

Клинические испытания

Депрессия

Несколько исследований показали, что антидепрессанты, сочетающие серотонинергическую и норадренергическую активность, обычно более эффективны, чем СИОЗС, которые сами по себе действуют на обратный захват серотонина. Серотонинергические-норадренергические антидепрессанты могут иметь небольшое преимущество в эффективности по сравнению с СИОЗС при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), но они немного хуже переносятся. Необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных различий в эффективности этих классов антидепрессантов в конкретных подгруппах пациентов с БДР или в отношении конкретных симптомов БДР.

Болеутоляющее

Данные клинических испытаний показали, что СИОЗСН могут обладать обезболивающими свойствами. Хотя восприятие и передача болевых стимулов в центральной нервной системе полностью не выяснены, обширные данные подтверждают роль серотонина и норадреналина в модуляции боли. Результаты клинических испытаний на людях показали, что эти антидепрессанты могут уменьшать боль и снижать функциональные нарушения при центральных и невропатических болевых состояниях. Это свойство СИОЗСН можно использовать для уменьшения доз других обезболивающих и снижения частоты проблем с безопасностью, ограниченной эффективностью и переносимостью. Данные клинических исследований показали, что у пациентов с ГТР дулоксетин SNRI значительно более эффективен, чем плацебо, в уменьшении болевых симптомов ГТР после краткосрочного и длительного лечения. Однако полученные данные свидетельствуют о том, что такие симптомы физической боли повторяются в ситуациях рецидива, что указывает на необходимость постоянного лечения пациентов с ГТР и сопутствующими болезненными физическими симптомами.

Показания

ИОЗСН были протестированы для лечения следующих состояний:

Фармакология

Путь введения

ИОЗСН доставляются перорально, обычно в форме капсул или таблеток. Рекомендуется принимать ИОЗСН утром во время завтрака, что не влияет на уровень препарата, но может помочь с некоторыми побочными эффектами. Норэпинефрин оказывает активирующее действие на организм и, следовательно, может вызывать бессонницу у некоторых пациентов, если принимать его перед сном. ИОЗСН также могут вызывать тошноту, которая обычно бывает легкой и проходит в течение нескольких недель после лечения, но прием лекарства во время еды может помочь облегчить это. Сами лекарства обычно представляют собой мелкокристаллический порошок, который диффундирует в организм во время пищеварения.

Дозировка

Дозировки варьируются в зависимости от используемого ИОЗСН из-за разной активности рассматриваемого лекарства, а также из-за нескольких сильных сторон каждого лекарства.

Способ действия

Считается, что состояние, при котором в основном показаны СИОЗСН, большое депрессивное расстройство, в основном вызвано снижением уровней серотонина и норэпинефрина в синаптической щели, вызывая беспорядочную передачу сигналов. На основе моноаминовой гипотезы депрессии, которая утверждает, что снижение концентрации моноаминовых нейромедиаторов приводит к депрессивным симптомам, были определены следующие отношения: «Норэпинефрин может быть связан с бдительностью и энергией, а также с тревогой, вниманием и интересом к жизни; [отсутствие серотонина для беспокойства, навязчивых идей и компульсий и дофамина для внимания, мотивации, удовольствия и вознаграждения, а также интереса к жизни ». СИОЗСН работа ингибирования на обратный захват из серотонина нейромедиаторов и норэпинефрина. Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации серотонина и норадреналина и, как следствие, к увеличению нейротрансмиссии . Большинство ИОЗСН, включая венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин, в несколько раз более селективны в отношении серотонина по сравнению с норадреналином, в то время как милнаципран в три раза более селективен в отношении норадреналина, чем серотонин. Считается, что повышение уровня норадреналина необходимо для того, чтобы антидепрессант был эффективным против нейропатической боли , свойство, присущее более старым трициклическим антидепрессантам (ТЦА), но не СИОЗС.

Недавние исследования показали, что депрессия может быть связана с усилением воспалительной реакции, поэтому были предприняты попытки найти дополнительный механизм для SNRIs. Исследования показали, что СИОЗСН, а также СИОЗС обладают значительным противовоспалительным действием на микроглию в дополнение к их влиянию на уровни серотонина и норадреналина. Таким образом, возможно, что существует дополнительный механизм этих препаратов, который действует в сочетании с ранее понятым механизмом. Смысл этих результатов предполагает использование SNRI в качестве потенциальных противовоспалительных средств после травмы головного мозга или любого другого заболевания, при котором отек мозга является проблемой. Однако, независимо от механизма, эффективность этих препаратов при лечении заболеваний, для которых они показаны, доказана как клинически, так и на практике.

Фармакодинамика

Большинство SNRIs функционируют вместе с первичными и вторичными метаболитами , чтобы ингибировать обратный захват серотонина, норэпинеферина и предельных количеств дофамина. Например, венлафаксин работает вместе со своим основным метаболитом O- десметилвенлафаксином, сильно ингибируя обратный захват серотонина и норадреналина в головном мозге. Данные также свидетельствуют о том, что дофамин и норэпинеферин ведут себя ко-транспортирующим образом из-за инактивации дофамина путем обратного захвата норадреналина во фронтальной коре , области мозга, в которой в значительной степени отсутствуют переносчики дофамина. Этот эффект SNRIs приводит к увеличению нейротрансмиссии дофамина в дополнение к увеличению активности серотонина и норадреналина. Кроме того, поскольку SNRIs чрезвычайно селективны, они не оказывают заметного воздействия на другие, непредусмотренные рецепторы, в отличие от ингибирования моноаминоксидазы . Фармацевтические тесты показали, что использование как СИОЗСН, так и СИОЗС также может оказывать значительное противовоспалительное действие на микроглию .

Профили активности

SNRI в человеческих SERT и NET
Сложный SERT СЕТЬ ~ Соотношение
( 5-HT  : NE )
K я IC 50 K я IC 50
Венлафаксин 7,8 145 1,920 1420 30: 1
Дез-венлафаксин 40,2 47,3 558,4 531,3 14: 1
Дулоксетин 0,07 3,7 1.17 20 10: 1
Атомоксетин 87 5,4 0,06: 1
(1:16)
Милнаципран 8,44 151 22 68 1,6: 1
Лево-милнаципран 11.2 19.0 92,2 10,5 1: 2
Все значения K i и IC 50 равны нМ . 5-НТ / NE соотношение
основано на IC 50 значения для SERT и NET .

Фармакокинетика.

Период полувыведения венлафаксина составляет около 5 часов, а при приеме один раз в день стабильная концентрация достигается примерно через 3 дня, хотя его активный метаболит десвенлафаксин действует дольше. Период полувыведения десвенлафаксина составляет около 11 часов, а стабильные концентрации достигаются через 4-5 дней. Период полувыведения дулоксетина составляет около 12 часов (диапазон: 8-17 часов), а стабильное состояние достигается примерно через 3 дня. Период полувыведения милнаципрана составляет от 6 до 8 часов, а стабильный уровень достигается в течение 36-48 часов.

Противопоказания.

ИОЗСН противопоказаны пациентам, принимающим ИМАО в течение последних двух недель, из-за повышенного риска серотонинового синдрома , который может быть опасным для жизни. Другие препараты и вещества, которых следует избегать из-за повышенного риска серотонинового синдрома в сочетании с ИОЗСН, включают: другие антидепрессанты , противосудорожные средства , анальгетики , противорвотные средства , лекарства от мигрени , метиленовый синий , линезолид , литий , зверобой. Сусло Джона , экстази и ЛСД . Признаки и симптомы серотонинового синдрома включают: гипертермию, ригидность, миоклонус , вегетативную нестабильность с колебаниями жизненно важных функций и изменения психического статуса, которые включают крайнее возбуждение, переходящее в делирий и кому.

Из-за эффектов повышенных уровней норадреналина и, следовательно, более высокой норадренергической активности, ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться перед лечением с помощью СИОЗСН, а артериальное давление периодически контролировать на протяжении всего лечения. Дулоксетин также связан со случаями печеночной недостаточности, и его не следует назначать пациентам с хроническим употреблением алкоголя или заболеваниями печени. Исследования показали, что дулоксетин может повышать функциональные показатели печени в три раза выше их верхнего нормального предела. Пациентам, страдающим ишемической болезнью сердца, следует с осторожностью применять ИОЗСН. Кроме того, из-за действия некоторых ИОЗСН на ожирение пациентам с серьезными расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия или булимия, не следует назначать ИОЗСН. Дулоксетин и милнаципран также противопоказаны пациентам с неконтролируемой узкоугольной глаукомой, поскольку, как было показано, они увеличивают частоту мидриаза .

Побочные эффекты

Поскольку СИОЗС и СИОЗС действуют аналогичным образом, повышая уровень серотонина, они имеют много побочных эффектов, хотя и в разной степени. Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту / рвоту, потливость, потерю аппетита, головокружение, головную боль, усиление суицидальных мыслей и сексуальную дисфункцию. Повышение уровня норадреналина иногда может вызывать беспокойство, слегка учащенный пульс и повышенное кровяное давление. Однако селективные к норэпинефрину антидепрессанты, такие как ребоксетин и дезипрамин, успешно лечат тревожные расстройства. Люди с риском гипертонии и сердечных заболеваний должны следить за своим кровяным давлением. Побочные эффекты расстройства желудка можно уменьшить, если принимать СИОЗН с пищей.

Сексуальная дисфункция

ИОЗСН, как и СИОЗС, могут вызывать несколько типов сексуальной дисфункции, такие как эректильная дисфункция, снижение либидо, сексуальная ангедония и аноргазмия . Два общих сексуальных побочных эффекта - это снижение интереса к сексу (либидо) и трудности с достижением оргазма ( аноргазмия ), которые обычно несколько мягче при приеме СИОЗС по сравнению с СИОЗС. Исследования показали, что для лечения сексуальной дисфункции переход на бупропион или усиление им или добавление ингибитора ФДЭ5 уменьшало симптомы сексуальной дисфункции. Исследования показали, что ингибиторы ФДЭ5, такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил (Стендра), иногда помогают уменьшить сексуальную дисфункцию, включая эректильную дисфункцию, хотя было показано, что они быть более эффективным у мужчин, чем у женщин.

Серотониновый синдром

Серьезным, но редким побочным эффектом СИОЗСН является серотониновый синдром, который вызывается избытком серотонина в организме. Серотониновый синдром может быть вызван приемом нескольких серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС или СИОЗСН. Другие препараты, способствующие развитию серотонинового синдрома, включают ингибиторы МАО, линезолид, тедизолид, метиленовый синий, прокарбазин, амфетамины, кломипрамин и другие. Ранние симптомы серотонинового синдрома могут включать тошноту, рвоту, диарею, потливость, возбуждение, спутанность сознания, ригидность мышц, расширение зрачков, гипертермию, ригидность и мурашки по коже. Более серьезные симптомы включают жар, судороги, нерегулярное сердцебиение, делирий и кому. При появлении признаков или симптомов немедленно прекратите лечение серотонинергическими агентами. Перед применением ингибитора МАО рекомендуется вымыть от 4 до 5 периодов полувыведения серотонинергического агента.

Кровотечение

Некоторые исследования предполагают, что существует риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно венлафаксина, из-за нарушения агрегации тромбоцитов и снижения уровня серотонина тромбоцитов. Подобно СИОЗС, СИОЗСН могут взаимодействовать с антикоагулянтами , такими как варфарин . В настоящее время существует больше доказательств того, что СИОЗС имеют более высокий риск кровотечения, чем СИОЗСН. Исследования показали, что следует соблюдать осторожность при использовании СИОЗСН или СИОЗС с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) , таких как ибупрофен или напроксен, из-за повышенного риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ.

Меры предосторожности

Начало режима SNRI

Из-за резких изменений норадренергической активности, вызванной ингибированием обратного захвата норэпинефрина и серотонина, пациентам, которые только начинают принимать СИОЗСН, обычно назначают более низкие дозы, чем их ожидаемая конечная доза, чтобы позволить организму адаптироваться к действию препарата. По мере того, как пациент продолжает прием низких доз без каких-либо побочных эффектов, дозу постепенно увеличивают до тех пор, пока пациент не увидит улучшение симптомов без вредных побочных эффектов.

Синдром отмены

Как и в случае с СИОЗС, резкое прекращение приема СИОЗСН обычно приводит к отмене или « синдрому отмены », который может включать состояние тревоги и другие симптомы. Поэтому пользователям, желающим прекратить прием ИОЗСН, рекомендуется медленно снижать дозу под наблюдением профессионала. Сообщается, что синдром отмены значительно усиливается при приеме венлафаксина по сравнению с другими СИОЗСН. Таким образом, поскольку трамадол связан с венлафаксином, применяются те же условия. Вероятно, это связано с относительно коротким периодом полувыведения венлафаксина и, следовательно, быстрым клиренсом после отмены. В некоторых случаях для уменьшения симптомов отмены может быть рекомендовано переключение с венлафаксина на флуоксетин, СИОЗС длительного действия, а затем постепенное снижение дозы флуоксетина. Признаки и симптомы отмены при резком прекращении приема СИОЗСН включают головокружение, беспокойство, бессонницу, тошноту, потоотделение и симптомы гриппа, такие как вялость и недомогание.

Передозировка

Причины

Передозировка СИОЗСН может быть вызвана комбинацией препаратов или чрезмерным количеством самого препарата. Венлафаксин незначительно более токсичен при передозировке, чем дулоксетин или СИОЗС. Риск передозировки увеличивается у пациентов, принимающих несколько серотонинергических агентов или взаимодействующих агентов.

Симптомы

Симптомы передозировки СИОЗСН, будь то смешанное лекарственное взаимодействие или одно лекарственное средство, различаются по интенсивности и частоте в зависимости от количества принятого лекарства и индивидуальной чувствительности к лечению СИОЗСН. Возможные симптомы могут включать:

Управление

Передозировка обычно лечится симптоматически, особенно в случае серотонинового синдрома, который требует лечения ципрогептадином и контроля температуры в зависимости от прогрессирования токсичности серотонина. Пациенты часто контролируются на предмет жизненно важных функций и очищены дыхательные пути, чтобы убедиться, что они получают достаточный уровень кислорода. Другой вариант - использовать активированный уголь в желудочно-кишечном тракте, чтобы поглотить избыток нейромедиатора. При работе с пациентами с передозировкой важно учитывать лекарственные взаимодействия, поскольку могут возникать отдельные симптомы.

Сравнение с СИОЗС

Поскольку СИОЗС были разработаны позже, чем СИОЗС, их относительно немного. Однако сегодня ИОЗСН являются одними из наиболее широко используемых антидепрессантов. В 2009 году Цимбалта и Эффексор занимали 11-е и 12-е место среди брендовых препаратов в США, соответственно. Это означает 2-й и 3-й по популярности антидепрессанты после Лексапро ( эсциталопрама ) и СИОЗС. В некоторых исследованиях СИОЗС продемонстрировали немного более высокую антидепрессивную эффективность, чем СИОЗС (частота ответа 63,6% против 59,3%). Однако в одном исследовании эсциталопрам имел более высокий профиль эффективности, чем венлафаксин.

Особые группы населения

Беременность

В настоящее время антидепрессанты во время беременности не одобрены FDA. Все СИОЗС и ИОЗСН относятся к Категории C, за исключением пароксетина, который относится к Категории D, поскольку он показал связь с врожденными пороками сердца. Использование антидепрессантов во время беременности может привести к аномалиям плода, влияющим на функциональное развитие мозга и поведение. Нелеченная депрессия также может повлиять на исход родов, поэтому рекомендуется обсудить варианты с врачом, чтобы взвесить риски и преимущества.

Педиатрия

Было показано, что СИОЗС и СИОЗС эффективны при лечении большого депрессивного расстройства и тревожности в педиатрической популяции. Однако существует риск увеличения суицидальности в педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, особенно венлафаксином. Флуоксетин - единственный антидепрессант, одобренный для лечения большого депрессивного расстройства у детей / подростков.

Гериатрия

Большинство антидепрессантов, включая СИОЗСН, безопасны и эффективны для пожилых людей. Решения часто основываются на сопутствующих заболеваниях, лекарственном взаимодействии и терпимости пациента. Из-за различий в составе тела и метаболизме начальные дозы часто вдвое меньше рекомендованной дозы для молодых людей.

Смотрите также

использованная литература