Серповидно-клеточная анемия - Sickle cell disease

Из Википедии, бесплатной энциклопедии

Серповидно-клеточная анемия
Другие названия Серповидно-клеточное заболевание
Серповидная клетка 01.jpg
На рисунке (A) показаны нормальные эритроциты, свободно протекающие через кровеносный сосуд. На вставке показано поперечное сечение нормального эритроцита с нормальным гемоглобином . На рисунке (B) показаны аномальные серповидные эритроциты, прилипшие к месту разветвления кровеносного сосуда. На вставленном изображении показано поперечное сечение серповидного клетки с длинными нитями полимеризованного серповидного гемоглобина (HbS), которые растягиваются и искажают форму клетки, чтобы выглядеть как полумесяц.
Специальность Гематология , медицинская генетика
Симптомы Приступы боли, анемии , отеков кистей и стоп , бактериальных инфекций , инсульта.
Осложнения Хроническая боль , инсульт , асептический некроз костей , камни в желчном пузыре , язвы на ногах , приапизм , легочная гипертензия , проблемы со зрением, проблемы с почками
Обычное начало 5–6 месяцев
Причины Генетический
Диагностический метод Анализ крови
Уход Вакцинация , антибиотики , потребление большого количества жидкости, добавление фолиевой кислоты , обезболивающие , переливание крови
Прогноз Ожидаемая продолжительность жизни 40–60 лет (развитый мир)
Частота 4,4 миллиона (2015)
Летальные исходы 114 800 (2015)

Серповидно-клеточная анемия ( ВСС ) - это группа заболеваний крови, которые обычно передаются по наследству от родителей . Самый распространенный тип известен как серповидно-клеточная анемия ( СКА ). Это приводит к нарушению содержания белка гемоглобина, переносящего кислород, в красных кровяных тельцах . При определенных обстоятельствах это приводит к жесткой серповидной форме. Проблемы при серповидно-клеточной анемии обычно начинаются в возрасте от 5 до 6 месяцев. Может развиться ряд проблем со здоровьем, таких как приступы боли («серповидноклеточный кризис»), анемия , отеки рук и ног , бактериальные инфекции и инсульт . С возрастом у людей может развиться длительная боль . Средняя продолжительность жизни в развитых странах составляет от 40 до 60 лет.

Серповидно-клеточная анемия возникает, когда человек наследует две аномальные копии гена β-глобина ( HBB ), который производит гемоглобин, по одной от каждого родителя. Этот ген находится в хромосоме 11 . Существует несколько подтипов, в зависимости от точной мутации в каждом гене гемоглобина. Приступ может быть вызван перепадами температуры, стрессом, обезвоживанием и большой высотой. Человек с единственной аномальной копией обычно не имеет симптомов и, как говорят, имеет серповидно-клеточную черту . Таких людей еще называют носителями . Диагноз ставится на основании анализа крови , и в некоторых странах проверяют на наличие болезни всех младенцев при рождении. Диагностика возможна и при беременности.

Уход за людьми с серповидно-клеточной анемией может включать профилактику инфекций с помощью вакцинации и антибиотиков , большого потребления жидкости, приема добавок фолиевой кислоты и обезболивающих . Другие меры могут включать переливание крови и прием гидроксикарбамида (гидроксимочевины). Небольшой процент людей можно вылечить с помощью трансплантации клеток костного мозга .

По состоянию на 2015 год около 4,4 миллиона человек страдали серповидно-клеточной анемией, а еще 43 миллиона человек страдали серповидно-клеточной анемией. Считается, что около 80% случаев серповидно-клеточной анемии происходит в Африке к югу от Сахары . Это также относительно часто встречается в некоторых частях Индии , на Аравийском полуострове и среди людей африканского происхождения, проживающих в других частях мира. В 2015 году это привело к гибели около 114 800 человек. Это состояние было впервые описано в медицинской литературе американским врачом Джеймсом Б. Херриком в 1910 году. В 1949 году его генетическая передача была определена Э.А. Битом и Дж. В. Нилом. В 1954 году был описан защитный эффект от малярии серповидно-клеточного признака.

Признаки и симптомы

Серповидно-клеточная анемия
Серповидные клетки в крови человека - присутствуют как нормальные эритроциты, так и серповидные клетки.
Нормальные клетки крови рядом с серповидным тельцом, цветное изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа

Признаки серповидно-клеточной анемии обычно проявляются в раннем детстве. Степень тяжести симптомов может варьироваться от человека к человеку. Серповидно-клеточная анемия может привести к различным острым и хроническим осложнениям, некоторые из которых имеют высокий уровень смертности.

Серповидноклеточный кризис

Термины «серповидноклеточный кризис» или «серповидный криз» могут использоваться для описания нескольких независимых острых состояний, возникающих у пациентов с ВСС, которые приводят к анемии и кризисам, которые могут быть многих типов, включая вазоокклюзионный кризис , апластический кризис и т. Д. криз секвестрации селезенки , гемолитический криз и другие. Большинство эпизодов серповидно-клеточного криза длятся от пяти до семи дней. «Хотя инфекция, обезвоживание и ацидоз (все из которых способствуют развитию серповидности) могут действовать как триггеры, в большинстве случаев предрасполагающая причина не установлена».

Вазоокклюзионный криз

Вазоокклюзионный криз вызывается серповидными эритроцитами, которые закупоривают капилляры и ограничивают приток крови к органу, что приводит к ишемии , боли , некрозу и часто повреждению органов. Частота, тяжесть и продолжительность этих кризисов значительно различаются. Болезненные кризы лечат с помощью гидратации, анальгетиков и переливания крови ; Для купирования боли требуется регулярный прием опиоидных препаратов до тех пор, пока кризис не утихнет. При более легких кризах подгруппе пациентов назначают нестероидные противовоспалительные препараты, такие как диклофенак или напроксен . При более тяжелых кризах большинству пациентов требуется стационарное лечение внутривенных опиоидов; В этой ситуации обычно используются устройства для обезболивания, контролируемые пациентом . Вазоокклюзионный криз с вовлечением таких органов, как половой член или легкие, считается неотложной ситуацией и лечится с помощью переливания эритроцитов. Рекомендуется стимулирующая спирометрия - методика поощрения глубокого дыхания для минимизации развития ателектазов .

Кризис секвестрации селезенки

Селезенка часто затронуты в серповидно - клеточной анемии, так как серповидные эритроциты вызывает сужение кровеносных сосудов и снижение функции в очистке дефектных клеток. Обычно инфаркт развивается до конца детства у людей, страдающих серповидно-клеточной анемией. Это повреждение селезенки увеличивает риск заражения инкапсулированными организмами ; профилактические антибиотики и вакцинации рекомендуются тем, у кого отсутствует нормальная функция селезенки .

Кризис секвестрации селезенки - это острое болезненное увеличение селезенки, вызванное захватом эритроцитов внутри селезенки и приводящее к резкому падению уровня гемоглобина с потенциалом гиповолемического шока. Кризисы секвестрации считаются чрезвычайной ситуацией. Если не лечить, пациенты могут умереть в течение 1-2 часов из-за недостаточности кровообращения. Ведение поддерживающее, иногда с переливанием крови. Эти кризисы временны; они продолжаются 3–4 часа и могут длиться один день.

Острый грудной синдром

Острый грудной синдром определяется как минимум двумя из этих признаков или симптомов: болью в груди, лихорадкой, легочным инфильтратом или очаговой аномалией, респираторными симптомами или гипоксемией. Это второе по частоте осложнение, на которое приходится около 25% смертей у пациентов с ВСС. В большинстве случаев возникают вазоокклюзионные кризы, а затем развивается острый грудной синдром. Тем не менее, около 80% людей имеют вазоокклюзионные кризы во время острого грудного синдрома.

Апластический кризис

Апластические кризы - это резкое ухудшение исходной анемии пациента, вызывающее бледность , учащенное сердцебиение и утомляемость. Этот кризис обычно вызывается парвовирусом B19 , который напрямую влияет на выработку эритроцитов , вторгаясь в предшественники эритроцитов, размножаясь и разрушая их. Парвовирусная инфекция почти полностью предотвращает образование красных кровяных телец в течение двух-трех дней. Для нормальных людей это не имеет большого значения, но сокращение жизни эритроцитов у пациентов с ВСС приводит к резкой, опасной для жизни ситуации. Количество ретикулоцитов резко падает во время болезни (вызывая ретикулоцитопению ), а быстрый оборот эритроцитов приводит к падению гемоглобина. Этот кризис исчезает через 4-7 дней. Большинство пациентов можно лечить в виде поддерживающей терапии; некоторым нужно переливание крови.

Гемолитический криз

Гемолитические кризы - это резкое ускоренное падение уровня гемоглобина. Красные кровяные тельца разрушаются быстрее. Это особенно часто встречается у людей с сопутствующим дефицитом G6PD . Ведение поддерживающее, иногда с переливаниями крови.

Другой

Одним из самых ранних клинических проявлений является дактилит , который проявляется уже в шестимесячном возрасте и может возникать у детей с серповидно-клеточными признаками. Кризис может длиться до месяца. Учитывая, что пневмония и серповидность в легких могут вызывать симптомы острого грудного синдрома, пациента лечат от обоих состояний. Это может быть вызвано болезненным кризисом, респираторной инфекцией, эмболизацией костного мозга или, возможно, ателектазом, приемом опиатов или хирургическим вмешательством. Также могут возникнуть кроветворные язвы .

Генетика

Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Распределение серповидно-клеточного признака показано розовым и фиолетовым цветом
Историческое распространение малярии (больше не эндемично в Европе), показано зеленым цветом
Современное распространение малярии

Обычно у людей есть гемоглобин А , который состоит из двух альфа и двух бета цепей, гемоглобин А2 , который состоит из двух альфа и двух дельта цепей, и гемоглобин F , состоящий из двух альфа и двух гамма цепей в их теле. Из этих трех типов гемоглобин F доминирует примерно до 6-недельного возраста. Впоследствии гемоглобин А доминирует на протяжении всей жизни. У людей с диагнозом серповидноклеточная анемия по крайней мере одна из субъединиц β-глобина в гемоглобине A заменяется так называемым гемоглобином S. При серповидно-клеточной анемии, распространенной форме серповидно-клеточной анемии, гемоглобин S заменяет оба β-глобина. субъединицы в гемоглобине.

Серповидно-клеточная анемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования от родителей. Типы гемоглобина, которые человек производит в красных кровяных тельцах, зависят от того, какие гены гемоглобина унаследованы от него или его родителей. Если один из родителей страдает серповидно-клеточной анемией, а другой - серповидно-клеточной анемией, то вероятность наличия у ребенка серповидно-клеточной анемии составляет 50%, а вероятность наличия серповидно-клеточной анемии - 50%. Когда у обоих родителей есть серповидно-клеточная анемия, вероятность развития серповидно-клеточной анемии у ребенка составляет 25%; 25% не несут каких-либо аллелей серповидных клеток, а 50% имеют гетерозиготное состояние.

Мутация гена серповидных клеток, вероятно, возникла спонтанно в разных географических регионах, как показал анализ эндонуклеаз рестрикции. Эти варианты известны как Камерун, Сенегал, Бенин, банту и саудовско-азиатские. Их клиническое значение связано с тем, что некоторые из них связаны с более высокими уровнями HbF, например, сенегальские и саудовско-азиатские варианты, и имеют тенденцию к более легкому заболеванию.

Дефект гена представляет собой однонуклеотидную мутацию (см. Однонуклеотидный полиморфизм - SNP) ( изменение кодона GAG на GTG) гена β-глобина, в результате которого глутамат (E / Glu) заменяется валином (V / Val) на положение 6 (замена E6V). Гемоглобин S с этой мутацией называется HbS, в отличие от нормального взрослого HbA. Обычно это доброкачественная мутация, не вызывающая видимого воздействия на вторичные , третичные или четвертичные структуры гемоглобина в условиях нормальной концентрации кислорода . Однако при низкой концентрации кислорода HbS полимеризуется и образует волокнистые осадки, поскольку дезокси-форма гемоглобина обнажает гидрофобный участок на белке между спиралями E и F (Phe 85, Leu 88).

У людей, гетерозиготных по HbS ( носителей серповидного гемоглобина), проблемы полимеризации незначительны, поскольку нормальный аллель может производить половину гемоглобина. У людей, гомозиготных по HbS, присутствие длинноцепочечных полимеров HbS искажает форму красных кровяных телец от гладкой, напоминающей пончик формы, до рваных и полных шипов, что делает их хрупкими и подверженными разрыву внутри капилляров . У носителей есть симптомы, только если они лишены кислорода (например, во время восхождения на гору) или при сильном обезвоживании .

Ген
HBB (ответственный за серповидно-клеточную анемию) расположен на коротком (p) плече хромосомы 11 в положении 15.5.

Аллель ответственный за серповидно - клеточной анемии могут быть найдены на коротком плече хромосомы 11 , более конкретно 11p15.5. Человек, который получает дефектный ген и от отца, и от матери, заболевает; человек, получивший один дефектный и один здоровый аллель, остается здоровым, но может передать болезнь и известен как носитель или гетерозигота. Гетерозиготы по-прежнему могут заразиться малярией, но их симптомы обычно менее серьезны.

Благодаря адаптивному преимуществу гетерозиготы, болезнь все еще широко распространена, особенно среди людей недавнего происхождения в пораженных малярией районах, таких как Африка , Средиземноморье , Индия и Ближний Восток . Малярия исторически была эндемической для южной Европы, но в середине 20 века была объявлена ​​искорененной, за исключением редких спорадических случаев.

Малярийный паразит имеет сложный жизненный цикл и проводит часть его в красных кровяных тельцах. У носителя присутствие малярийного паразита приводит к преждевременному разрыву красных кровяных телец с дефектным гемоглобином, что делает паразита Plasmodium неспособным к размножению. Кроме того, полимеризация Hb влияет в первую очередь на способность паразита переваривать Hb. Следовательно, в регионах, где малярия является проблемой, шансы людей на выживание фактически увеличиваются, если они несут серповидно-клеточный признак (отбор на гетерозиготу).

В Соединенных Штатах, где нет эндемической малярии, распространенность серповидно-клеточной анемии среди лиц африканского происхождения ниже (около 0,25%), чем среди людей в Западной Африке (около 4,0%), и снижается. Без эндемической малярии серповидно-клеточная мутация является совершенно невыгодной и имеет тенденцию к сокращению в пораженной популяции в результате естественного отбора , а теперь и искусственного путем пренатального генетического скрининга . Однако афроамериканское сообщество происходит от значительной примеси нескольких африканских и неафриканских этнических групп, а также представляет потомков переживших рабство и работорговлю. Таким образом, степень генетического разбавления посредством скрещивания с людьми неафриканского происхождения и высокое избирательное давление на здоровье через рабство (особенно работорговля и часто смертоносный Средний проход ) могут быть наиболее правдоподобными объяснениями более низкой распространенности серповидноклеточной анемии (и возможно, другие генетические заболевания) среди афроамериканцев по сравнению с западноафриканцами. Еще одним фактором, ограничивающим распространение генов серповидноклеточных клеток в Северной Америке, является относительное отсутствие полигамии . В полигамных обществах затронутые мужчины могут иметь много детей от нескольких партнеров.

Патофизиология

Сканирующая электронная микрофотография, показывающая смесь эритроцитов, некоторые с округлой нормальной морфологией, некоторые с легким серповидным движением, показывающие удлинение и изгиб

Потеря эластичности красных кровяных телец является центральным звеном в патофизиологии серповидно-клеточной анемии. Нормальные эритроциты довольно эластичны и имеют форму двояковогнутого диска, что позволяет клеткам деформироваться и проходить через капилляры. При серповидно-клеточной анемии низкое напряжение кислорода вызывает серповидный рост красных кровяных телец, а повторяющиеся эпизоды серповидного поражения повреждают клеточную мембрану и снижают эластичность клетки. Эти клетки не могут вернуться к нормальной форме, когда восстанавливается нормальное давление кислорода. Как следствие, эти жесткие клетки крови не могут деформироваться при прохождении через узкие капилляры, что приводит к окклюзии сосудов и ишемии .

Настоящая анемия болезни вызвана гемолизом , разрушением красных кровяных телец из-за их формы. Хотя костный мозг пытается компенсировать это за счет создания новых эритроцитов, он не соответствует скорости разрушения. Здоровые эритроциты обычно функционируют в течение 90–120 дней, а серповидные клетки - только 10–20 дней.

Диагностика

При HbS полный анализ крови показывает уровни гемоглобина в диапазоне 6-8 г / дл с высоким числом ретикулоцитов (поскольку костный мозг компенсирует разрушение серповидных клеток, производя больше красных кровяных телец). При других формах серповидно-клеточной анемии уровень гемоглобина обычно выше. Пленка крови может показать признаки hyposplenism ( клетки - мишени и Howell-Jolly тело ).

Возникновение эритроцитов в мазке крови может быть вызвано добавлением метабисульфита натрия . Присутствие серповидного гемоглобина также можно продемонстрировать с помощью «серповидного теста растворимости». Смесь гемоглобина S (HbS) в восстанавливающем растворе (таком как дитионит натрия ) дает мутный вид, тогда как нормальный Hb дает прозрачный раствор.

Аномальные формы гемоглобина можно обнаружить с помощью электрофореза гемоглобина , формы гель-электрофореза, при которой различные типы гемоглобина перемещаются с различной скоростью. Отсюда можно идентифицировать серповидноклеточный гемоглобин (HgbS) и гемоглобин C с серповидным действием (HgbSC) - две наиболее распространенные формы. Диагноз можно подтвердить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии . Генетическое тестирование проводится редко, поскольку другие исследования очень специфичны для HbS и HbC.

Острый серповидно-клеточный криз часто бывает вызван инфекцией. Следовательно, следует регулярно выполнять анализ мочи для выявления скрытой инфекции мочевыводящих путей и рентген грудной клетки для выявления скрытой пневмонии.

Люди, которые известны как носители болезни или подвержены риску рождения ребенка с серповидно-клеточной анемией, могут пройти генетическое консультирование . Консультанты- генетики работают с семьями, чтобы обсудить преимущества, ограничения и логистику вариантов генетического тестирования, а также потенциальное влияние тестирования и результатов тестов на человека. Во время беременности генетическое тестирование может проводиться либо на образце крови плода, либо на образце околоплодных вод . Поскольку взятие образца крови у плода сопряжено с большим риском, обычно используется последний тест. Неонатальный скрининг, который иногда называют скринингом новорожденных , обеспечивает не только метод раннего выявления людей с серповидно-клеточной анемией, но также позволяет идентифицировать группы людей, несущих признак серповидноклеточной анемии. Консультанты-генетики могут помочь цветным людям и их семьям преодолеть расовые и этнические различия, существующие в сфере здравоохранения.

В 2010 году в США было много обсуждений и дискуссий по поводу всестороннего обследования спортсменов на ВСС. Американское общество гематологов в своем заявлении в 2012 году пришло к выводу, что они не поддерживают тестирование или раскрытие статуса серповидно-клеточного статуса в качестве предварительного условия для участия в спортивных мероприятиях из-за отсутствия научных доказательств, несоответствия с надлежащей медицинской практикой и несоответствия с общественным здравоохранением. этика. Они рекомендовали универсальные вмешательства для снижения травм и смертей, связанных с физической нагрузкой, эффективные для всех спортсменов, независимо от их серповидно-клеточного статуса.

Управление

Лечение предполагает ряд мероприятий. Хотя исторически рекомендовалось, чтобы люди с серповидно-клеточной анемией воздерживались от упражнений, регулярные упражнения могут принести людям пользу. Следует избегать обезвоживания. Рекомендуется диета с высоким содержанием кальция, но эффективность добавок витамина D остается неопределенной. FDA поддержало использование L-глутамина с пятилетнего возраста, так как это снижает риск осложнений.

Фолиевая кислота и пенициллин

С рождения до пяти лет рекомендуется ежедневный прием пенициллина из-за незрелой иммунной системы, которая делает их более предрасположенными к заболеваниям в раннем детстве. ВОЗ ранее рекомендовала диетические добавки с фолиевой кислотой . Кокрановский обзор его использования 2016 года показал, что «влияние добавок на анемию и любые симптомы анемии остаются неясными» из-за отсутствия медицинских доказательств.

Профилактика малярии

Возможное преимущество гетерозиготности по серповидно-клеточной анемии (A) по сравнению с нормальным ответом клеток крови (B) при заражении малярией

Защитный эффект серповидно-клеточной анемии не распространяется на людей с серповидно-клеточной анемией; на самом деле они более уязвимы для малярии, поскольку наиболее частой причиной болезненных кризисов в малярийных странах является заражение малярией. Люди с серповидно-клеточной анемией, живущие в малярийных странах, должны получать лекарства для профилактики на протяжении всей жизни .

Вазоокклюзионный криз

У большинства людей с серповидно-клеточной анемией случаются эпизоды сильной боли, называемые вазоокклюзионными кризами. Однако частота, серьезность и продолжительность этих кризисов сильно различаются. Болезненные кризы лечат симптоматически обезболивающими ; Для купирования боли требуется регулярный прием опиоидных препаратов до тех пор, пока кризис не утихнет. При более легких кризах подгруппе пациентов удается принимать НПВП (например, диклофенак или напроксен ). При более тяжелых кризах большинству пациентов требуется стационарное лечение внутривенных опиоидов.

Дополнительные жидкости, вводимые перорально или внутривенно, являются рутинной частью лечения вазоокклюзионных кризов, но данные о наиболее эффективном пути, количестве и типе восполнения жидкости остаются неопределенными.

Кризанлизумаб , моноклональное антитело-мишень к р-селектину, было одобрено в 2019 году в США для снижения частоты вазоокклюзионных кризов у лиц от 16 лет и старше.

Острый грудной синдром

Лечение похоже на вазоокклюзионный криз с добавлением антибиотиков (обычно хинолонов или макролидов, поскольку считается, что причиной синдрома являются бактерии с дефицитом клеточной стенки [«атипичные»]), кислородных добавок при гипоксии и тщательного наблюдения. В связи с отсутствием высококачественных доказательств эффективности антибиотиков при остром грудном синдроме у людей с серповидно-клеточной анемией, с 2019 года не существует стандартного лечения антибиотиками. Людей с подозрением на острый грудной синдром рекомендуется госпитализировать с ухудшение градиента Aa - показание к госпитализации в ОИТ.

При ухудшении легочного инфильтрата или повышении потребности в кислороде показано простое переливание крови или обменное переливание . Последний включает обмен значительной части массы эритроцитов человека на нормальные эритроциты, что снижает уровень гемоглобина S в крови пациента. Однако в настоящее время нет данных о возможных преимуществах или вреде переливания крови при остром грудном синдроме у людей с серповидно-клеточной анемией.

Гидроксимочевина

Гидроксимочевина , также известная как гидроксикарбамид , вероятно, снижает частоту болезненных эпизодов и риск опасного для жизни заболевания или смерти, но в настоящее время недостаточно доказательств относительно риска побочных эффектов. Сочетание гидроксимочевины и флеботомии может быть более эффективным, чем сочетание переливания и хелатирования, с точки зрения боли, опасного для жизни заболевания и риска смерти.

Это был первый одобренный препарат для лечения серповидноклеточной анемии. В 1995 году было показано, что он снижает количество и тяжесть приступов, а в исследовании 2003 года было показано, что он, возможно, увеличивает время выживания. Частично это достигается за счет реактивации плода. производство гемоглобина вместо гемоглобина S, вызывающего серповидно-клеточную анемию. Гидроксимочевина ранее использовалась в качестве химиотерапевтического агента, и существуют некоторые опасения, что длительное использование может быть вредным, но этот риск либо отсутствует, либо очень мал, а польза, вероятно, перевешивает риски.

Вокселотор был одобрен в США в 2019 году для повышения гемоглобина у людей с болезнью СС.

Переливание крови

Переливание крови часто используется для лечения серповидно-клеточной анемии в острых случаях и для предотвращения осложнений за счет уменьшения количества эритроцитов (эритроцитов), которые могут вызывать серповидное поражение, путем добавления нормальных красных кровяных телец. Было показано, что у детей профилактическая терапия переливанием эритроцитов снижает риск первого инсульта или тихого инсульта, когда транскраниальная допплерография выявляет аномальный церебральный кровоток. У тех, кто перенес инсульт в прошлом, он также снижает риск повторного инсульта и дополнительных бесшумных инсультов.

Пересадка костного мозга

Трансплантация костного мозга доказала свою эффективность у детей; они - единственное известное лекарство от SCD. Однако трансплантаты костного мозга трудно получить из-за необходимости специфического HLA-типирования. В идеале близкий родственник (аллогенный) должен сдать костный мозг, необходимый для трансплантации. Некоторые методы генной терапии находятся в стадии разработки, которые изменят собственные стволовые клетки костного мозга пациента ex vivo, которые затем могут быть трансплантированы обратно пациенту после того, как химиотерапия удалит исходные немодифицированные клетки.

Аваскулярный некроз

При лечении аваскулярного некроза кости у людей с серповидно-клеточной анемией целью лечения является уменьшение или прекращение боли и поддержание подвижности суставов . Текущие варианты лечения включают отдых сустава, физиотерапию , обезболивающие , операцию по замене сустава или пересадку кости . Необходимы высококачественные рандомизированные контролируемые испытания, чтобы оценить наиболее эффективный вариант лечения и определить, является ли сочетание физиотерапии и хирургического вмешательства более эффективным, чем только физиотерапия.

Психологические методы лечения

Психологические методы лечения, такие как обучение пациентов , когнитивная терапия , поведенческая терапия и психодинамическая психотерапия , которые направлены на дополнение существующих медицинских методов лечения, требуют дальнейших исследований для определения их эффективности.

Прогноз

Около 90% людей доживают до 20 лет, и около 50% доживают до 50 лет. В 2001 году, согласно одному исследованию, проведенному на Ямайке, расчетная средняя выживаемость людей составляла 53 года для мужчин и 58 лет для женщин с гомозиготной ВСС. . Конкретная продолжительность жизни в большинстве развивающихся стран неизвестна. В 1975 г. около 7,3% людей с ВСС умерли до своего 23-летия; в то время как в 1989 г. 2,6% людей с ВСС умерли к 20 годам.

Осложнения

Серповидно-клеточная анемия может привести к различным осложнениям, в том числе:

Эпидемиология

Самая высокая частота серповидно-клеточной анемии наблюдается в тропических регионах, особенно в Африке к югу от Сахары, в племенных регионах Индии и на Ближнем Востоке. Миграция значительных групп населения из этих районов с высокой распространенностью в страны с низкой распространенностью в Европе резко увеличилась за последние десятилетия, а в некоторых европейских странах серповидно-клеточная анемия вытеснила более знакомые генетические состояния, такие как гемофилия и кистозный фиброз . В 2015 году это привело к гибели около 114 800 человек.

Серповидно-клеточная анемия чаще встречается у людей, чьи предки жили в тропических и субтропических регионах к югу от Сахары, где малярия является или была обычным явлением. Там, где распространена малярия, наличие единственного аллеля (признака) серповидных клеток дает преимущество гетерозиготы ; у людей с одним из двух аллелей серповидноклеточной анемии проявляются менее серьезные симптомы при заражении малярией.

Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена в каждой клетке имеют мутации. Каждый из родителей несет одну копию мутировавшего гена, но обычно они не проявляют признаков и симптомов заболевания.

Африке

Три четверти случаев серповидно-клеточной анемии происходят в Африке. Согласно недавнему отчету ВОЗ , около 2% новорожденных в Нигерии были поражены серповидно-клеточной анемией, в результате чего ежегодно только в Нигерии рождается 150 000 больных детей. Несущая частота колеблется от 10 до 40% в экваториальной Африке, снижаясь до 1-2% на побережье Северной Африки и <1% в Южной Африке. Исследования в Африке показывают значительное снижение уровня детской смертности в возрасте от 2 до 16 месяцев из-за серповидно-клеточного признака. Это произошло в районах, где преобладали случаи заболевания малярией.

Уганда занимает пятое место в Африке по бремени серповидно-клеточной анемии. Одно исследование показывает, что 20 000 детей в год рождаются с серповидно-клеточной анемией с признаками серповидно-клеточной анемии у 13,3% и с болезнью 0,7%.

Соединенные Штаты

Рекламное изображение Центров по контролю и профилактике заболеваний, призывающее афроамериканцев сдавать кровь, чтобы помочь больным серповидно-клеточной анемией.

Число людей с этим заболеванием в Соединенных Штатах составляет примерно один из 5000, в основном это касается американцев африканского происхождения к югу от Сахары. В Соединенных Штатах серповидноклеточной анемией страдает примерно один из 365 детей афроамериканского происхождения и один из каждых 16 300 детей латиноамериканского происхождения. По оценкам, 100 тысяч американцев страдают этим заболеванием. Средняя продолжительность жизни мужчин с ВСС составляет примерно 42 года, в то время как женщины живут примерно на шесть лет дольше. Еще 2 миллиона являются носителями серповидно-клеточного признака. Большинство новорожденных с ВСС, рожденных в Соединенных Штатах, выявляются с помощью стандартного неонатального скрининга. По состоянию на 2016 год все 50 штатов включают скрининг на серповидно-клеточную анемию как часть скрининга новорожденных. Кровь новорожденного берут через укол в пятку и отправляют в лабораторию для анализа. Ребенок должен есть как минимум 24 часа, прежде чем можно будет сделать тест на укол в пятку. В некоторых штатах также требуется сделать второй анализ крови, когда ребенку исполнится две недели, чтобы убедиться в результатах. Серповидно-клеточная анемия - наиболее распространенное генетическое заболевание среди афроамериканцев. Примерно 8% являются носителями, и каждый 375 человек рождается с этим заболеванием. Сторонники серповидно-клеточной анемии жалуются, что она получает меньше государственного и частного финансирования исследований, чем аналогичные редкие заболевания, такие как кистозный фиброз , при этом исследователь Эллиот Вичински говорит, что это показывает расовую дискриминацию или роль богатства в защите здоровья.

Франция

В результате роста населения в африканско-карибских регионах заморской Франции и иммиграции из Северной Африки и Африки к югу от Сахары на материковую часть Франции серповидно-клеточная анемия стала серьезной проблемой для здоровья во Франции. ВСС стала наиболее распространенным генетическим заболеванием в стране: общая частота рождений составляет один из 2415 в метрополии Франции , опережая фенилкетонурию (один из 10862), врожденный гипотиреоз (один из 3132), врожденную гиперплазию надпочечников (один из 19008). и муковисцидоз (один из 5014) за тот же отчетный период.

С 2000 года неонатальный скрининг на ВСС проводился на национальном уровне для всех новорожденных, определенных как «подверженных риску» ВСС на основании этнического происхождения (определяемых как дети, рожденные от родителей из стран Африки к югу от Сахары, Северной Африки, Средиземноморья. (Южная Италия, Греция и Турция ), Арабский полуостров, заморские острова Франции и Индийский субконтинент).

Великобритания

Считается, что в Соединенном Королевстве от 12 000 до 15 000 человек страдают серповидно-клеточной анемией, и только в одной Англии около 250 000 носителей этого заболевания. Поскольку количество носителей только приблизительное, все новорожденные в Великобритании проходят плановый анализ крови для выявления этого заболевания. Из-за того, что многие взрослые из групп высокого риска не знают, являются ли они носителями, беременным женщинам и обоим партнерам в паре предлагается пройти обследование, чтобы они могли получить консультацию, если у них есть серповидно-клеточный признак. Кроме того, доноры крови из групп высокого риска также проходят скрининг, чтобы подтвердить, являются ли они носителями и правильно ли фильтруется их кровь. Затем информируются доноры, которые являются носителями, и их кровь, хотя часто используется для тех, кто принадлежит к той же этнической группе, не используется для пациентов с серповидно-клеточной анемией, которым требуется переливание крови.

Средний Восток

В Саудовской Аравии около 4,2% населения страдают серповидно-клеточной анемией и 0,26% страдают серповидно-клеточной анемией. Самая высокая распространенность наблюдается в Восточной провинции, где примерно 17% населения являются носителями этого гена, а 1,2% страдают серповидно-клеточной анемией. В 2005 году Саудовская Аравия ввела обязательный добрачный тест, включая HB-электрофорез, который был направлен на снижение частоты ВСС и талассемии .

В Бахрейне опубликованное в 1998 г. исследование, охватившее около 56 000 человек в больницах Бахрейна, показало, что 2% новорожденных страдают серповидно-клеточной анемией, 18% опрошенных имеют черту серповидноклеточной анемии и 24% являются носителями генной мутации, вызывающей болезнь. В 1992 году в стране началось обследование всех беременных женщин, и новорожденных начали проверять, если мать была носителем. В 2004 году был принят закон, обязывающий пары, планирующие вступить в брак, проходить бесплатное добрачное консультирование . Эти программы сопровождались общественными просветительскими кампаниями.

Индия и Непал

Серповидно-клеточная анемия распространена в некоторых этнических группах центральной Индии, где распространенность колеблется от 9,4 до 22,2% в эндемичных районах Мадхья-Прадеш , Раджастхана и Чхаттисгарха . Это также является эндемическим заболеванием среди народа тару в Непале и Индии; однако уровень заболеваемости малярией у них в семь раз ниже, несмотря на то, что они живут в зараженной малярией зоне.

Карибские острова

На Ямайке 10% населения являются носителями гена серповидных клеток, что делает его наиболее распространенным генетическим заболеванием в стране.

История

Первое современное сообщение о серповидно-клеточной анемии, возможно, было в 1846 году, когда обсуждалось вскрытие казненного беглого раба; ключевым моментом было отсутствие селезенки. Сообщается, что африканские рабы в Соединенных Штатах проявляли устойчивость к малярии, но были склонны к язвам на ногах. Аномальные характеристики красных кровяных телец, которые позже дали название этому состоянию, были впервые описаны Эрнестом Э. Айронсом (1877–1959), стажером чикагского кардиолога и профессора медицины Джеймса Б. Херрика (1861–1954). в 1910 году. Айронс обнаружил «своеобразные продолговатые и серповидные» клетки в крови человека по имени Вальтер Клемент Ноэль, 20-летнего студента-стоматолога первого курса из Гренады. Ноэль был госпитализирован в пресвитерианскую больницу Чикаго в декабре 1904 года, страдая от анемии. В течение следующих трех лет Ноэля повторно госпитализировали из-за «мышечного ревматизма» и «приступов желчи», но он завершил учебу и вернулся в столицу Гренады (Сент-Джордж), чтобы практиковать стоматологию . Он умер от пневмонии в 1916 году и похоронен на католическом кладбище в Сотерсе на севере Гренады. Вскоре после доклада Херрика в « Вирджиния Медикал Полумесяц» появился еще один случай с тем же названием «Своеобразные удлиненные серповидные красные кровяные тельца в случае тяжелой анемии». Эта статья основана на пациенте, госпитализированном в больницу Университета Вирджинии 15 ноября 1910 года. В более позднем описании Верна Мейсона в 1922 году впервые используется название «серповидноклеточная анемия». О детских проблемах, связанных с серповидно-клеточной анемией, не сообщалось до 1930-х годов, несмотря на то, что это не могло быть необычным для афроамериканского населения.

Мемфисский врач Лемюэль Диггс , плодовитый исследователь серповидно-клеточной анемии, впервые ввел различие между серповидно-клеточной анемией и признаком в 1933 году, хотя до 1949 года генетические характеристики не были выяснены Джеймсом В. Нилом и Э.А. Биттом. 1949 был годом, когда Линус Полинг описал необычное химическое поведение гемоглобина S и объяснил это аномалией в самой молекуле. Фактическое молекулярное изменение HbS было описано в конце 1950-х годов Верноном Инграмом . В конце 1940-х и начале 1950-х годов произошло дальнейшее понимание связи между малярией и серповидно-клеточной анемией. В 1954 году внедрение электрофореза гемоглобина позволило открыть определенные подтипы, такие как болезнь HbSC.

Крупномасштабные исследования естественной истории и дальнейшие интервенционные исследования были начаты в 1970-х и 1980-х годах, что привело к широкому использованию профилактики пневмококковых инфекций среди других вмешательств. В телефильме « Всем моим друзьям на берегу» Билла Косби 1972 года, получившего премию «Эмми» , рассказывается история родителей ребенка, страдающего серповидно-клеточной анемией. В 1990-е годы был разработан гидроксикарбамид, а в 2007 году появились сообщения об излечении с помощью трансплантации костного мозга.

В некоторых старых текстах это называется дрепаноцитоз.

Общество и культура

Социальное обеспечение США

С 15 сентября 2017 года Управление социального обеспечения США выпустило постановление о толковании политики, в котором содержится справочная информация о серповидно-клеточной анемии и описание того, как Социальное обеспечение оценивает болезнь в процессе рассмотрения заявлений об инвалидности.

Стигма в США

В США существует предрассудок, окружающий ВСС, из-за которого люди с ВСС не хотят получать необходимую помощь. По данным Национального института сердца, легких и крови, эти стигмы в основном затрагивают людей афроамериканского и латиноамериканского происхождения. Люди с ВСС испытывают влияние стигматизации болезни на многие аспекты жизни, включая социальное и психологическое благополучие. Исследования показали, что люди с ВСС часто чувствуют, что должны держать свой диагноз в секрете, чтобы избежать дискриминации на рабочем месте, а также среди сверстников в отношениях. В 1960-х годах правительство США поддержало инициативы по скринингу на рабочем месте на генетические заболевания в попытке защитить людей с ВСС. Благодаря этой проверке предполагалось, что сотрудники не будут помещены в среду, которая потенциально может быть опасной и вызвать SCD.

Стигма в Уганде

Уганда имеет 5 - й наивысший серповидно - клеточная анемия (SCD) бремя в мире. В Уганде , социальное клеймо существует для тех , кто с серповидно - клеточной анемией из - за отсутствия общих знаний о болезни. Общий пробел в знаниях о серповидно-клеточной анемии отмечается среди подростков и молодых людей из-за санкционированной культурой секретности этой болезни. Хотя большинство людей в целом слышали об этом заболевании, большая часть населения относительно дезинформирована о том, как диагностируется или наследуется ВСС. Те, кто осведомлен о болезни, узнали о ней от семьи или друзей, а не от медицинских работников . Неспособность предоставить общественности информацию о серповидно-клеточной анемии приводит к тому, что население плохо понимает причины заболевания, симптомы и методы профилактики. Физические и социальные различия, возникающие у людей с серповидно-клеточной анемией, такие как желтуха, задержка физического роста и задержка половой зрелости, также могут привести к тому, что они станут объектами издевательств, отторжения и стигмы.

Уровень серповидно-клеточной болезни в Уганде

Собранные данные по серповидно-клеточной анемии в Уганде не обновлялись с начала 1970-х годов. Недостаток данных связан с нехваткой государственных средств на исследования, хотя угандийцы ежедневно умирают от ВСС. Данные показывают, что частота серповидно-клеточной анемии составляет 20% населения Уганды. Это означает, что 66 миллионов человек подвержены риску рождения ребенка с серповидно-клеточной анемией. Также подсчитано, что около 25 000 угандийцев рождаются каждый год с ВСС, и 80% этих людей не доживают до пяти лет. ВСС также способствует 25% детской смертности в Уганде. Народ бамба в Уганде, расположенный на юго-западе страны, несет 45% гена, что является самой высокой частотой встречаемости признаков в мире. Клиника серповидноклеточной анемии в Мулаго - единственная клиника серповидноклеточной анемии в стране, которая принимает в среднем 200 пациентов в день.

Заблуждения о серповидно-клеточной болезни

Стигма вокруг болезни особенно высока в регионах страны, которые не затронуты так сильно. Например, жители Восточной Уганды, как правило, более осведомлены об этой болезни, чем жители Западной Уганды, которые с большей вероятностью верят, что серповидно-клеточная анемия стала наказанием от Бога или колдовством . Другие заблуждения о ВСС включают в себя уверенность в том, что она вызвана факторами окружающей среды, но на самом деле ВСС является генетическим заболеванием. По всей Уганде предпринимаются усилия по устранению заблуждений общества об этой болезни. В 2013 году был создан Угандийский фонд спасения серповидных клеток для распространения информации о серповидно-клеточной анемии и борьбы с социальной стигмой, связанной с этой болезнью. В дополнение к усилиям этой организации необходимо включить просвещение по серповидно-клеточной анемии в уже существующие программы санитарного просвещения в общинах , чтобы снизить стигматизацию серповидно-клеточной анемии в Уганде.

Социальная изоляция людей с серповидноклеточной болезнью

Глубоко укоренившаяся в обществе стигма SCD заставляет семьи часто скрывать больной статус членов своей семьи из-за страха быть заклейменным, проклятым или исключенным из общественных мероприятий. Иногда в Уганде, когда подтверждается, что член семьи страдает серповидно-клеточной анемией, интимных отношений со всеми членами семьи избегают. Стигматизация и социальная изоляция людей с серповидно-клеточной анемией часто являются следствием распространенных заблуждений о том, что людям с ВСС не следует общаться с людьми, свободными от этой болезни. Такой менталитет лишает людей с ВСС права на свободное участие в общественной деятельности, как и все остальные, связанная с ВСС стигма и социальная изоляция в школах, особенно, могут чрезвычайно затруднить жизнь молодых людей, живущих с серповидно-клеточной анемией. Для детей школьного возраста, живущих с ВСС, стигма, с которой они сталкиваются, может привести к отторжению со стороны сверстников. Отказ от сверстников предполагает исключение из социальных групп или собраний. Это часто приводит к тому, что исключенный человек испытывает эмоциональный стресс и может привести к его низкой успеваемости, избеганию школы и профессиональным неудачам в более позднем возрасте. Эта социальная изоляция также может негативно повлиять на самооценку людей с SCD и общее качество жизни.

Женщины в Уганде и стигма SCD

Матери детей с серповидно-клеточной анемией

Матери детей с серповидно-клеточной анемией, как правило, подвергаются непропорциональной стигматизации со стороны сверстников и членов семьи. Этих женщин часто обвиняют в том, что их ребенок поставил диагноз ВСС, особенно если ВСС отсутствует у более ранних поколений, из-за подозрения, что плохое здоровье ребенка могло быть вызвано неспособностью матери принять профилактические меры здоровья или способствовать созданию здоровой окружающей среды. чтобы ее ребенок процветал. Опора на теории, связанные с факторами окружающей среды, чтобы возложить вину на мать, отражает плохое знание многими угандийцами того, как передается болезнь, поскольку она определяется генетикой, а не окружающей средой. Матери детей с серповидно-клеточной анемией также часто остаются с очень ограниченными ресурсами для защиты своего будущего от стигмы, связанной с ВСС. Отсутствие доступа к ресурсам является следствием их подчиненных ролей в семейных структурах, а также классового неравенства, которое мешает многим матерям покрывать дополнительные расходы и обязанности по уходу за детьми.

Беременные женщины с серповидно-клеточной анемией

Беременные женщины, живущие с ВСС, часто сталкиваются с крайней дискриминацией и разочарованием в Уганде. Их сверстники часто называют этих женщин безответственными за то, что они родили ребенка, живя с серповидно-клеточной анемией, или даже занимались сексом, живя с ВСС. Критика и осуждение этих женщин не только со стороны медицинских работников, но и со стороны их семей часто заставляет их чувствовать себя одинокими, подавленными, тревожными, стыдящимися и лишенными социальной поддержки . Большинство беременных женщин с ВСС также остаются матерями-одиночками, поскольку их часто оставляют их партнеры-мужчины, утверждающие, что они не знали о статусе ВСС своего партнера. Отказ, переживаемый этими женщинами, не только вызывает у них эмоциональный стресс, но и такой низкий уровень родительской поддержки может быть связан с депрессивными симптомами и общим более низким качеством жизни ребенка после его рождения.

Исследовать

Пересадка пуповинной крови

Хотя трансплантация пуповинной крови потенциально может вылечить это заболевание, подходящий донор доступен только у 10% людей. Около 7% людей также умирают в результате процедуры, и может возникнуть болезнь «трансплантат против хозяина» .

Генная терапия

Заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия, при которых нормальный фенотип человека или функция клеток могут быть восстановлены в клетках, пораженных болезнью, с помощью нормальной копии мутировавшего гена, могут быть хорошим кандидатом для лечения генной терапией. Риски и преимущества, связанные с генной терапией серповидноклеточной анемии, неизвестны.

Сообщается, что в 2001 году серповидно-клеточная анемия у мышей была успешно вылечена с помощью генной терапии . Исследователи использовали вирусный вектор, чтобы заставить мышей - у которых, по сути, тот же дефект, который вызывает серповидно-клеточную анемию человека - вырабатывать фетальный гемоглобин (HbF), который человек обычно перестает вырабатывать вскоре после рождения. Известно, что у людей использование гидроксимочевины для стимуляции выработки HbF временно облегчает симптомы серповидно-клеточной анемии. Исследователи продемонстрировали, что этот метод генной терапии является более постоянным способом увеличения терапевтического производства HbF.

Фаза 1 клинических испытаний генной терапии серповидноклеточной анемии у людей началась в 2014 году. Клинические испытания будут оценивать безопасность модифицированного лентивирусным вектором костного мозга для взрослых с тяжелой серповидно-клеточной анемией. Однако по состоянию на 2020 г. о рандомизированных контролируемых исследованиях не сообщалось. Отчет о болезни первого человека был опубликован в марте 2017 года, и с тех пор лечение прошли еще несколько человек.

Платформы редактирования генов, такие как CRISPR / Cas9, использовались для исправления вызывающей заболевание мутации в гемопоэтических стволовых клетках, взятых у человека с этим заболеванием. В июле 2019 года инструмент редактирования генов CRISPR был использован для редактирования клеток костного мозга человека с ВСС до «включения» гена гемоглобина плода . Ряд исследователей рассмотрели этические последствия того, что SCD ​​является одним из первых потенциальных приложений технологии CRISPR, учитывая исторические злоупотребления и пренебрежение афроамериканским сообществом со стороны медицины.

В 2017 году двенадцать клинических испытаний были посвящены генной терапии для лечения серповидноклеточной анемии. Из этих 12 испытаний в четырех из них мутировавший ген HBB был заменен на здоровый. В трех испытаниях использовался препарат Mozobil, используемый для лечения различных видов рака, чтобы определить, можно ли использовать увеличение количества стволовых клеток для генной терапии. Одно исследование было посвящено анализу образцов костного мозга пациентов с серповидноклеточной анемией. В другом исследовании экспериментировали с использованием пуповинной крови младенцев как с серповидноклеточной анемией, так и без нее, для разработки генной терапии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Нет убедительных медицинских доказательств для определения рисков и потенциальных преимуществ, связанных с лечением людей с серповидно-клеточной анемией с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Заметки

Рекомендации

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы