Синдром Смита – Лемли – Опица - Smith–Lemli–Opitz syndrome

Синдром Смита – Лемли – Опица
Другие имена SLOS или дефицит 7-дегидрохолестерин редуктазы
7-Dehydrocholesterol.svg
7-дегидрохолестерин - токсичный стероидный метаболит, который накапливается в организме людей с SLOS.
Специальность Медицинская генетика Отредактируйте это в Викиданных
Обычное начало Присутствует при рождении
Частота От 1 из 20 000 до 1 из 60 000

Синдром Смита – Лемли – Опица - врожденная ошибка синтеза холестерина. Это аутосомно - рецессивный , синдром множественного мальформации , вызванная мутацией в ферменте 7-дегидрохолестерин редуктазы , кодируемый геномом DHCR7. Он вызывает широкий спектр эффектов, начиная от легкой умственной отсталости и поведенческих проблем до летальных пороков развития.

Признаки и симптомы

SLOS может проявляться по-разному в разных случаях, в зависимости от серьезности мутации и других факторов. Первоначально пациенты с SLOS были разделены на две категории (классические и тяжелые) на основе физических и психических характеристик, а также других клинических особенностей. С момента обнаружения специфического биохимического дефекта, ответственного за SLOS, пациентам присваивается оценка степени тяжести, основанная на их уровнях церебральных, глазных, оральных и генитальных дефектов. Затем он используется для классификации пациентов с легкой, классической или тяжелой SLOS.

Физические характеристики

Наиболее распространенные черты лица SLOS включают микроцефалию , битемпоральное сужение (уменьшение расстояния между висками), птоз , короткий и вздернутый нос, микрогнатию , эпикантальные складки и капиллярную гемангиому носа. Другие физические характеристики включают:

Синдактилия второго и третьего пальцев стопы

Поведенческие характеристики

У пациентов, страдающих SLOS, обычно наблюдаются определенные модели поведения и атрибуты. Они могут иметь низкий нормальный интеллект и реагировать негативно или гиперчувствительно на различные сенсорные стимулы. Это особенно верно для некоторых слуховых и зрительных стимулов. Многие пациенты проявляют агрессивность и самоповреждающее поведение, часто возникают нарушения сна. Часто присутствует специфическое поведение, напоминающее поведение людей с аутизмом , а также гиперактивность , что дает генетическое и биологическое понимание расстройств аутистического спектра. Наиболее характерными для пациентов с SLOS аутическими формами поведения являются опистокинез (движение верхней части тела), растяжение верхней части тела и взмахи руками. Аутизм обычно диагностируется отдельно от SLOS с помощью DSM-V , и примерно 50–75% пациентов SLOS соответствуют критериям аутизма.

Другое поведение, связанное с SLOS, может быть напрямую связано с физическими отклонениями. Например, у младенцев часто наблюдаются проблемы с кормлением или непереносимость кормления, а пациентам может потребоваться повышенное потребление калорий из-за ускоренного метаболизма. Также распространены рецидивирующие инфекции, включая ушные инфекции и пневмонию.

Биохимический фенотип

Учитывая, что SLOS вызывается мутацией фермента, участвующего в синтезе холестерина, полученные биохимические характеристики можно предсказать. У большинства пациентов снижен уровень холестерина в плазме ( гипохолестеринемия ). Однако примерно 10% могут показывать нормальный уровень холестерина, а пониженные концентрации холестерина не являются единственным показателем SLOS. Повышенные уровни предшественников холестерина также обычны при SLOS. В частности, повышенные уровни 7-дегидрохолестерина довольно специфичны для SLOS.

Генетика

DHCR7

Ген, кодирующий DHCR7 (обозначенный как DHCR7 ), был клонирован в 1998 г. и картирован на хромосоме 11q12-13 . Она составляет 14100 пар оснований ДНК в длину и содержит девять экзонов , соответствующая мРНК имеет длину 2786 пар оснований (оставшаяся последовательность ДНК является интронной). Структура гена крысы DHCR7 очень похожа на структуру гена человека.

Самые высокие уровни экспрессии DHCR7 были обнаружены в надпочечниках, семенниках, печени и в ткани мозга. Его экспрессия индуцируются снизились стеролы концентрации через стеролы регуляторных св зывающих белками (SREBP). Есть также свидетельства того, что его активность может регулироваться тканеспецифической транскрипцией и альтернативным сплайсингом .

Как указано выше, фермент DHCR7 катализирует восстановление 7DHC до холестерина, а также восстановление 7-дегидродесмостерина до десмостерола. Он требует НАДФН в качестве кофактора для этого восстановления и может включать активность оксидоредуктазы цитохром-Р450 . Также считается, что он содержит железо. DHCR7 является интегральным мембранным белком эндоплазматического ретикулума, и компьютерные модели предсказали до девяти трансмембранных доменов . DHCR7 наиболее эффективен при восстановлении 7DHC, но известно, что он восстанавливает двойную связь углерода 7 других стеринов, что указывает на диапазон субстратной специфичности . Предполагается, что человеческая версия этого фермента имеет молекулярную массу 54 489 кДа и изоэлектрическую точку 9,05.

Предполагается, что аминокислотная последовательность, кодирующая DHCR7, будет содержать 475 аминокислот, а также несколько белковых мотивов . Он содержит несколько мотивов стеролредуктазы, как и следовало ожидать, учитывая его функцию. Он содержит потенциальный стерол-чувствительный домен (SSD), функция которого неизвестна, но считается необходимым для связывания стероловых субстратов. Он также включает несколько сайтов фосфорилирования, включая потенциальные сайты протеинкиназы C и тирозинкиназы (регуляторные ферменты, ответственные за фосфорилирование). Точная функция фосфорилирования DHCR7 пока неизвестна, но предполагается, что он участвует в регуляции его активности.

Мутации и заболеваемость

Миссенс-мутации составляют 87,6% спектра SLOS.

SLOS - аутосомно- рецессивное заболевание. Выявлено более 130 различных типов мутаций. Миссенс-мутации (изменение одного нуклеотида, приводящее к кодированию другой аминокислоты) являются наиболее распространенными, составляя 87,6% спектра SLOS. Обычно они снижают функцию фермента, но не могут полностью ее подавить. Многое зависит от характера мутации (т. Е. Какая аминокислота заменяется и где). Нулевые мутации встречаются гораздо реже, эти мутации производят либо полностью дисфункциональный фермент, либо вообще не производят фермента. Таким образом, миссенс-мутации могут быть более распространенными в целом, потому что они менее смертельны, чем бессмысленные мутации; бессмысленные мутации могут просто привести к самопроизвольному аборту .

Мутация IVS8-1G> C является наиболее часто описываемой мутацией в DHCR7 . Это нарушает соединение восьмого и девятого экзонов и приводит к вставке 134 нуклеотидов в транскрипт DHCR7 . Это бессмысленная мутация, поэтому пациенты, гомозиготные по этому аллелю, серьезно страдают. Считается, что эта мутация впервые произошла на Британских островах , и она имеет частоту носителей ( гетерозиготных по аллелю, но не затронутых) 1,09% для европеоидов европейского происхождения. Частота мутаций различается для разных национальностей в зависимости от происхождения мутации. Во всех кавказских популяциях эта мутация имеет предполагаемую частоту носительства 3%.

Следующая наиболее распространенная мутация - 278C> T, и приводит к появлению треонина в положении аминокислоты 93. Это миссенс-мутация, которая, как правило, связана с менее серьезными симптомами. Эта мутация наиболее часто встречается у пациентов итальянского, кубинского и средиземноморского происхождения.

Третья по частоте мутация - 452G> A. Эта бессмысленная мутация вызывает терминацию белка, так что фермент DHCR7 не образуется. Считается, что он возник в Южной Польше и наиболее распространен в Северной Европе.

Другие мутации встречаются реже, хотя, по-видимому, нацелены на определенные белковые домены больше, чем на другие. Например, мотивы стеролредуктазы являются общими сайтами мутаций. В целом, согласно оценкам, частота носительства (для любой мутации DHCR7, вызывающей SLOS) составляет 3-4% в популяциях европеоидов (реже среди азиатских и африканских популяций). Это число указывает на гипотетическую частоту рождений от 1/2500 до 1/4500. Однако измеренная заболеваемость составляет от 1/10 000 до 1/60 000 (различается в зависимости от происхождения и происхождения). Это намного меньше, чем ожидалось. Это указывает на то, что многие случаи SLOS не обнаруживаются и, вероятно, связаны либо с самопроизвольным абортом, вызванным тяжелыми мутациями (выкидышем), либо с легкими случаями, которые не диагностируются. У женщин отсутствуют характерные пороки развития половых органов, характерные для пораженных мужчин, и поэтому вероятность их правильного диагноза снижается.

Метаболизм и функция холестерина

Метаболизм

Холестерин можно получить с пищей, но он также может образовываться в результате метаболизма в организме. Метаболизм холестерина в основном происходит в печени, а также в кишечнике. Следует также отметить, что холестерин не может пройти через гематоэнцефалический барьер , поэтому в мозге биосинтез является единственным источником холестерина.

Мевалонатный путь.

У человека синтез холестерина начинается с мевалонатного пути (см. Диаграмму), что приводит к синтезу фарнезилпирофосфата (FPP). Этот путь использует два ацетил-КоА и два НАДФН для получения мевалоната , который метаболизируется до изопентенилпирофосфата (IPP) с использованием трех АТФ . Отсюда необходимо три IPP для создания одного FPP. Комбинация двух FPP приводит к образованию сквалена ; это представляет собой первый серьезный шаг на пути к биосинтезу холестерина. Сквален приводит к образованию ланостерина , из которого существует множество путей, ведущих к биосинтезу холестерина. Ограничивающая скорость стадия синтеза холестерина - это превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (HMG-CoA) в мевалонат, это ранняя стадия мевалонатного пути, катализируемого HMG-CoA редуктазой .

Схема реакции сквалена с получением ланостерина.
Множественные пути, ведущие к холестерину из ланостерина, в том числе путь Кандуч-Рассела. Красным выделена двойная связь, которая восстанавливается ферментом DHCR7.

Путем сложной серии реакций ланостерин приводит к образованию зимостерина . Как показано на диаграмме справа, именно в этой точке путь расходится. У людей основной путь, ведущий к холестерину, известен как путь Кандуч-Рассела. Зимостерин метаболизируется до 5α-холеста-7,24-диен-3β-ол, затем до латостерола , а затем до 7-дегидрохолестерина или 7-DHC. 7-DHC является непосредственным предшественником холестерина, а фермент DHCR7 отвечает за превращение 7-DHC в холестерин. DHCR7 восстанавливает двойную связь на углероде 7 7-DHC, что приводит к неэтерифицированному продукту. Мутации в этом ферменте ответственны за широкий спектр дефектов, присутствующих в SLOS. В другом пути, ведущем к синтезу холестерина, DHCR7 необходим для восстановления 7-дегидродесмостерола до десмостерола .

Регулирование

Регуляция синтеза холестерина сложна и происходит в основном с помощью фермента HMG-CoA редуктазы (катализатора лимитирующей стадии). Он включает петлю обратной связи, которая чувствительна к клеточным уровням холестерина. Четыре основных этапа регулирования :

  • Синтез фермента HMG-CoA редуктазы контролируется белком, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP). Это фактор транскрипции, который неактивен при высоком уровне холестерина и активен при низком уровне холестерина. Когда уровень холестерина падает, SREBP высвобождается из ядерной мембраны или эндоплазматического ретикулума , затем мигрирует в ядро и вызывает транскрипцию гена HMG-CoA редуктазы .
  • Перевод (создание фермента из транскрипта мРНК) ГМГ-КоА - редуктазы ингибируется производными мевалоната и пищевого холестерина.
  • Разложение HMG-CoA редуктазы строго контролируется. Часть фермента, связанная с эндоплазматическим ретикулумом, воспринимает сигналы, такие как повышенный уровень холестерина, которые приводят к его деградации или протеолизу .
  • Когда HMG-CoA редуктаза фосфорилируется , ее активность снижается. Это означает, что синтез холестерина снижается при низком уровне клеточной энергии (АТФ).

Функция

Холестерин - важный липид, участвующий в метаболизме, функции и структуре клеток. Это является структурным компонентом клеточной мембраны , таким образом, что оно обеспечивает структуру и регулирует текучесть в фосфолипидный бислой . Кроме того, холестерин входит в состав липидных рафтов . Это скопления белков и липидов (включая сфинголипиды и холестерин), которые плавают внутри клеточной мембраны и играют роль в регуляции функции мембраны. Липидные рафты более упорядочены или жестки, чем окружающий их мембранный бислой. Их участие в регуляции происходит главным образом из их ассоциации с белками; при связывании субстратов некоторые белки обладают более высоким сродством к прикреплению к липидным рафтам. Это сближает их с другими белками, что позволяет им влиять на сигнальные пути . Холестерин действует как спейсер и клей для липидных рафтов; отсутствие холестерина приводит к диссоциации белков.

Учитывая его преобладание в клеточных мембранах, холестерин принимает активное участие в определенных транспортных процессах. Это может влиять на функцию ионных каналов и других мембранных переносчиков. Например, холестерин необходим для связывания лиганда серотонинового рецептора . Кроме того, он играет важную роль в экзоцитозе . Холестерин модулирует свойства мембраны (такие как кривизна мембраны) и может регулировать слияние везикул с клеточной мембраной. Это также может способствовать привлечению комплексов, необходимых для экзоцитоза. Учитывая, что нейроны в значительной степени зависят от экзоцитоза для передачи импульсов , холестерин является очень важной частью нервной системы .

Функции и производные холестерина.

Одним из наиболее важных путей, по которому происходит выработка холестерина, является сигнальный путь Hedgehog . Этот путь очень важен во время эмбрионального развития и участвует в решении судьбы клеток (т. Е. В какую ткань им необходимо мигрировать). Белки Hedgehog также участвуют в транскрипции генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток . Холестерин важен для этого пути, потому что он подвергается ковалентной связи с белками Hedgehog, что приводит к их активации. Без холестерина активность передачи сигналов нарушается, и дифференцировка клеток может быть нарушена.

Холестерин является предшественником многих важных молекул. К ним относятся желчные кислоты (важные для переработки пищевых жиров), оксистерины , нейростероиды (участвующие в нейротрансмиссии и возбуждении), глюкокортикоиды (участвующие в иммунных и воспалительных процессах), минералокортикоиды (осмотический баланс) и половые стероиды (например, эстроген и тестостерон ; широкий диапазон функции, но вовлечены в пренатальное развитие половых органов). Наконец, холестерин является основным компонентом миелина , защитного слоя вокруг нейронов. Миелинизация происходит наиболее быстро во время пренатального развития, а это означает, что потребность в биосинтезе холестерина очень высока.

Патогенез

Учитывая, что функция холестерина охватывает очень широкий диапазон, маловероятно, что симптомы SLOS связаны с одним молекулярным механизмом. Некоторые молекулярные эффекты пока неизвестны, но могут быть экстраполированы на основе роли холестерина. В целом, отрицательные эффекты связаны с пониженным уровнем холестерина и повышенным уровнем предшественников холестерина, в первую очередь 7DHC . Хотя 7DHC структурно похож на холестерин и потенциально может действовать как его заменитель, его эффекты все еще изучаются.

У большинства пациентов с SLOS наблюдается снижение уровня холестерина, особенно в головном мозге (где уровень холестерина зависит в первую очередь от нового синтеза). Это также означает, что любые стериновые производные холестерина также будут иметь пониженные концентрации. Например, при SLOS можно увидеть пониженные уровни нейростероидов . Это липиды, которые участвуют в передаче сигналов в головном мозге и должны вырабатываться в самом мозгу. Они отвечают за взаимодействие с ядерными стероидными рецепторами и связываются с ионными каналами, управляемыми нейротрансмиттерами . В частности, они модулируют эффекты рецепторов ГАМК и NMDA , что приводит к успокаивающим эффектам, улучшению памяти и многому другому. Таким образом, учитывая, что некоторые характеристики SLOS противоположны этим эффектам (гиперактивность, тревожность), снижение нейростероидов может повлиять как на неврологическое развитие, так и на поведение.

Патогенез синдрома Смита-Лемли-Оптиза.

Кроме того, как указано выше, холестерин является важным аспектом передачи сигналов Hedgehog. При более низком уровне холестерина хэджхог белки не будут подвергаться необходимой ковалентной модификации и последующей активации. Это может привести к нарушению эмбрионального развития и может способствовать наблюдаемым физическим врожденным дефектам при SLOS. Один конкретный сигнальный белок hedgehog, sonic hedgehog (SHH), важен в структуре центральной нервной системы, чертах лица и конечностях. Другие белки hedgehog могут участвовать в развитии половых путей и скелета.

Измененные уровни стеролов в SLOS особенно важны для клеточных мембран, которые состоят в основном из липидов. У пациентов с SLOS могут обнаруживаться клеточные мембраны с аномальными свойствами или составом, а пониженный уровень холестерина сильно влияет на стабильность и белки липидных рафтов . Несмотря на их структурное сходство, 7DHC не может заменить холестерин в липидных рафтах. Кроме того, недостаток холестерина способствует повышенной текучести клеточной мембраны и может вызвать аномальную секрецию гранул . Все эти изменения в мембране, вероятно, вносят вклад в изменения транспортных функций, которые наблюдаются при SLOS. Они могут вызывать дефекты в опосредованной рецептором IgE дегрануляции тучных клеток и продукции цитокинов , которые являются клетками, участвующими в аллергических и иммунных ответах. Это влияет на рецептор NMDA, а также на связывающую способность рецептора серотонина гиппокампа . Взаимодействие клетки с клеткой , которое очень важно для развития, может быть нарушено. Было показано, что экзоцитоз в синаптических везикулах снижается, вероятно, из-за нарушения слияния везикул с клеточной мембраной или плохой рециркуляции везикул. Наконец, холестерин широко распространен в миелине , поэтому у пациентов с SLOS наблюдается снижение миелинизации полушарий головного мозга , периферических нервов и черепных нервов .

Помимо пониженного уровня холестерина, многие симптомы, показанные в SLOS, связаны с токсическим действием 7DHC. Известно, что 7DHC нарушает внутриклеточный транспорт холестерина. Он также увеличивает деградацию HMG-CoA редуктазы (фермента, который катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина). 7DHC приводит к появлению новых производных оксистерина и стероидов , и многие из их функций или эффектов еще неизвестны. Очень важным открытием в отношении 7DHC является то, что он является наиболее реактивным липидом для перекисного окисления липидов и приводит к системному окислительному стрессу . Известно, что перекисное окисление липидов разрушает мембраны как клеток, так и мембраносвязанных органелл . Производное 7DHC, которое используется для обозначения окислительного стресса, представляет собой 3β, 5α-дигидроксихолест-7-ен-6-он (DHCEO); он образуется из первичного продукта перекисного окисления 7DHC, 7-DHC-5α, 6α-эпоксида. DHCEO токсичен для нейрональных и глиальных клеток коры головного мозга и ускоряет их дифференцировку и ветвление . Считается, что из-за окислительного стресса 7DHC отвечает за повышенную светочувствительность, проявляемую у пациентов с SLOS. Нормальное воздействие УФА может привести к окислительному стрессу в клетках кожи. Учитывая, что 7DHC более легко окисляется, он усиливает действие UVA, что приводит к усилению окисления мембранных липидов и увеличению производства активных форм кислорода (ROS).

Как правило, более измененные уровни 7DHC и холестерина приводят к более серьезным симптомам SLOS. Уровни этих метаболитов также соответствуют серьезности мутации (бессмыслица или бессмысленность); некоторые мутации DHCR7 могут по-прежнему демонстрировать синтез остаточного холестерина, а другие - нет. Однако даже люди с одинаковыми мутациями или генотипом могут по-прежнему демонстрировать вариабельность своих симптомов. Это может быть связано с материнскими факторами, такими как передача холестерина плоду во время беременности, а также с количеством холестерина, присутствующим в головном мозге до образования гематоэнцефалического барьера внутриутробно. Скорость накопления и выведения токсичных метаболитов может варьироваться от человека к человеку. Материнский аполипопротеин E также участвует в индивидуальной вариабельности SLOS, хотя точная природа этой взаимосвязи неизвестна. Вероятно, существует больше факторов, способствующих широкому спектру эффектов в SLOS, которые еще не были обнаружены.

Скрининг и диагностика

Дородовой

Наиболее характерным биохимическим индикатором SLOS является повышенная концентрация 7DHC (пониженный уровень холестерина также типичен, но проявляется и при других заболеваниях). Таким образом, пренатально SLOS диагностируется при обнаружении повышенного отношения 7DHC: общий стерол в тканях плода или повышенных уровней 7DHC в околоплодных водах . Отношение 7DHC: общий стерол можно измерить на 11–12 неделе беременности путем отбора проб ворсинок хориона , а повышенный уровень 7DHC в околоплодных водах можно измерить к 13 неделе. Кроме того, если известны родительские мутации, можно провести анализ ДНК амниотической жидкости или образцов ворсинок хориона.

Микрофотография, показывающая хорионические ворсинки, ткань, которая была собрана при взятии проб ворсинок хориона и использовалась для тестирования на SLOS.

Амниоцентез (процесс забора околоплодных вод) и забор проб ворсинок хориона нельзя проводить примерно до 3 месяцев беременности. Учитывая, что SLOS - очень тяжелый синдром, родители могут захотеть прервать беременность, если затронут их плод. Амниоцентез и биопсия ворсин хориона оставляют очень мало времени для принятия этого решения (аборты становятся все труднее по мере наступления беременности), а также могут представлять серьезный риск для матери и ребенка. Таким образом, существует очень большая потребность в неинвазивных диагностических тестах среднего возраста. Изучение концентраций стеринов в моче матери - один из возможных способов пренатальной идентификации SLOS. Во время беременности плод несет полную ответственность за синтез холестерина, необходимого для выработки эстриола . Плод с SLOS не может производить холестерин и вместо этого может использовать 7DHC или 8DHC в качестве предшественников эстриола. Это создает 7- или 8-дегидростероиды (например, 7-дегидроэстриол), которые могут обнаруживаться в моче матери. Это новые метаболиты из-за наличия обычно восстановленной двойной связи у углерода 7 (вызванной неактивностью DHCR7), и их можно использовать в качестве индикаторов SLOS. Другие производные холестерина, которые имеют двойную связь в 7-м или 8-м положении и присутствуют в материнской моче, также могут быть индикаторами SLOS. Было показано, что 7- и 8-дегидропрегнантриолы присутствуют в моче матерей с пораженным плодом, но не с незатронутым плодом, и поэтому используются в диагностике. Эти прегнадиены возникли у плода и прошли через плаценту, прежде чем достигли матери. Их экскреция указывает на то, что ни плацента, ни материнские органы не имеют необходимых ферментов, необходимых для уменьшения двойной связи этих новых метаболитов.

Послеродовой

Если SLOS остается незамеченным до рождения, диагноз может быть основан на характерных физических особенностях, а также на обнаружении повышенных уровней 7DHC в плазме .

Есть много разных способов определения уровней 7DHC в плазме крови, один из них - использование реагента Либермана – Бурхарда (LB) . Это простой колориметрический анализ, разработанный с целью использования для крупномасштабного скрининга. При обработке реагентом LB образцы SLOS сразу становятся розовыми и постепенно становятся синими; нормальные образцы крови изначально бесцветны и приобретают слабый синий цвет. Хотя этот метод имеет ограничения и не используется для постановки окончательного диагноза, он привлекателен тем, что является гораздо более быстрым методом, чем использование культур клеток.

Другой способ обнаружения 7DHC - это газовая хроматография , метод, используемый для разделения и анализа соединений. Газовая хроматография / масс-спектрометрия (SIM-GC / MS) для мониторинга выбранных ионов - это очень чувствительная версия газовой хроматографии, позволяющая обнаруживать даже легкие случаи SLOS. Другие методы включают времяпролетную масс-спектрометрию , ЖХ / МС с пучком частиц , тандемную МС с электрораспылением и поглощение ультрафиолетового излучения , все из которых могут использоваться либо для образцов крови, амниотической жидкости или ворсин хориона. Измерение уровней желчных кислот в моче пациентов или изучение активности DCHR7 в культуре тканей также являются распространенными методами постнатальной диагностики.

Уход

Управление людьми с SLOS сложное и часто требует команды специалистов. Некоторые врожденные пороки развития (волчья пасть) можно исправить хирургическим путем. Другие методы лечения еще не доказали свою эффективность в рандомизированных исследованиях, однако, по некоторым данным, они, по-видимому, вызывают улучшения.

Добавки холестерина

В настоящее время наиболее распространенной формой лечения SLOS является прием пищевых добавок с холестерином . Отдельные сообщения показывают, что это дает некоторые преимущества; это может привести к ускоренному росту, снижению раздражительности , общительности, меньшему самоповреждающему поведению , меньшей тактильной защите , меньшему количеству инфекций , большему мышечному тонусу, меньшей светочувствительности и меньшему количеству аутичных форм поведения . Добавки холестерина начинают с дозы 40-50 мг / кг / день, при необходимости увеличивая ее. Его вводят либо с пищей с высоким содержанием холестерина (яйца, сливки, печень), либо в виде очищенного пищевого холестерина. Детям младшего возраста и младенцам может потребоваться зондовое кормление. Однако диетический холестерин не снижает уровень 7DHC, не может преодолевать гематоэнцефалический барьер и, по-видимому, не улучшает исходы развития. Одно эмпирическое исследование показало, что добавление холестерина не улучшало задержки в развитии , независимо от возраста, в котором оно было начато. Вероятно, это связано с тем, что большинство задержек в развитии происходит из-за пороков развития головного мозга, которые с пищевым холестерином не могут улучшить из-за его неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Симвастатин является ингибитором HMG-CoA редуктазы и использовался для лечения SLOS.

Симвастатин терапия

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы были исследованы для лечения SLOS. Учитывая, что это катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина, его ингибирование уменьшит накопление токсичных метаболитов, таких как 7DHC. Симвастатин является известным ингибитором HMG-CoA редуктазы и, что наиболее важно, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Сообщается, что он снижает уровень 7DHC , а также повышает уровень холестерина . Повышенный уровень холестерина обусловлен действием симвастатина на экспрессию различных генов. Симвастатин увеличивает экспрессию в DHCR7 , вероятно , приводит к увеличению активности DHCR7. Также было показано, что он увеличивает экспрессию других генов, участвующих в синтезе и поглощении холестерина. Однако эти преимущества зависят от количества остаточного синтеза холестерина. Поскольку некоторые люди обладают менее серьезными мутациями и демонстрируют некоторую активность DCHR7, эти люди получают наибольшую пользу от терапии симвастатином, поскольку у них все еще есть частично функционирующий фермент. Для людей, которые не проявляют остаточной активности DCHR7, например, гомозиготных по нулевым аллелям или мутациям, терапия симвастатином может быть токсичной. Это подчеркивает важность определения конкретного генотипа пациента с SLOS перед назначением лечения. Пока неизвестно, улучшит ли симвастатин поведенческий дефицит или дефицит обучения при SLOS.

Добавки антиоксидантов

Антиоксиданты - это те, которые ингибируют окисление молекул или восстанавливают метаболиты, которые ранее были окислены. Учитывая, что некоторые симптомы SLOS, как полагают, являются результатом перекисного окисления 7DHC и его производных, ингибирование этого перекисного окисления, вероятно, будет иметь положительные эффекты. Было показано, что антиоксиданты увеличивают уровень липидных транскриптов в клетках SLOS, эти транскрипты играют роль в биосинтезе липидов (холестерина) и, как известно, подавляются в SLOS. Кроме того, известно, что витамин Е снижает уровень DHCEO, что является индикатором окислительного стресса при SLOS, а также оказывает положительное влияние на экспрессию генов. Витамин E, по-видимому, является самым мощным антиоксидантом для лечения SLOS, а на моделях мышей снижает уровень оксистеринов в головном мозге. Однако антиоксиданты изучались только на животных моделях SLOS или изолированных SLOS-клеток. Таким образом, их клиническое значение и отрицательные побочные эффекты все еще неизвестны, и их использование на людях еще не изучено.

Дальнейшие соображения

При лечении SLOS возникает повторяющаяся проблема: вызваны ли интеллектуальные и поведенческие дефициты фиксированными проблемами развития (то есть фиксированными пороками развития головного мозга) или постоянными аномальными уровнями стеролов, которые нарушают нормальную функцию мозга и других тканей. Если последнее верно, то лечение, которое изменяет уровни и соотношения стеролов, особенно в головном мозге, вероятно, улучшит исход развития пациента. Однако, если верно первое, то лечение, вероятно, поможет только при симптомах, а не при определенных нарушениях развития.

Исследовательская работа

Самым распространенным животным, используемым для изучения SLOS, является мышь . Согласно BioCyc , биосинтез холестерина у мышей очень похож на биосинтез холестерина у людей. Что наиболее важно, мыши обладают как DHCR7 (фермент, отвечающий за SLOS), так и HMG-CoA редуктазой (стадия, ограничивающая скорость синтеза холестерина. Крысы похожи на мышей, и их также использовали. Существуют два популярных способа использования животных моделей Созданы SLOS: первый использует тератогены , второй - генетические манипуляции для создания мутаций в гене DHCR7 .

Тератогенные модели

Тератогенные модели индуцируют кормлением беременных крыс или мышей ингибиторами DCHR7. Двумя распространенными ингибиторами являются BM15766 (4- (2- [1- (4-хлорциннамил) пиперазин-4-ил] этил) бензойная кислота) и AY9944 (транс-1,4-бис (2-хлорбензиламинометил) циклогексан дигидрохлорид). Эти соединения имеют разные химические и физические свойства, но вызывают схожие эффекты. Было показано, что AY9944 вызывает голопроэнцефалию и половые пороки, подобные тем, которые наблюдаются у людей с SLOS. Также известно, что он вызывает нарушения в рецепторах серотонина , еще один дефект, обычно наблюдаемый у пациентов с SLOS. BM15766 вызывает недостаток синтеза холестерина и желчных кислот, что наблюдается у пациентов с SLOS с гомозиготными мутациями. Все тератогенные модели могут быть эффективно использованы для изучения SLOS; однако в них представлены более низкие уровни 7-DHC и 8-DHC, чем у людей. Это можно объяснить тем фактом, что люди испытывают постоянный блок в своей активности DHCR7, тогда как мыши и крысы, получавшие ингибиторы, испытывают только временные блоки. Кроме того, разные виды мышей и крыс более устойчивы к тератогенам и могут быть менее эффективными в качестве моделей SLOS. Тератогенные модели чаще всего используются для изучения более долгосрочных эффектов SLOS, потому что они выживают дольше, чем генетические модели. Например, в одном исследовании изучали дегенерацию SLOS на сетчатке, которая у крыс не возникает, по крайней мере, через месяц после рождения.

Генетические модели

Генетические модели из SLOS созданы нокаутировав в DHCR7 ген. В одном исследовании использовалась гомологичная рекомбинация для разрушения DCHR7 в эмбриональных стволовых клетках мыши . Подобно тому, что встречается у людей, гетерозиготные мыши (имеющие только один мутированный аллель) были фентотипически нормальными и были скрещены с получением детенышей (молодых мышей), гомозиготных по мутированному аллелю. Хотя эти щенки умерли в течение первого дня жизни из-за своей неспособности питаться, они показали характеристики, аналогичные людям с SLOS. У них снизился уровень холестерина, увеличился уровень 7- и 8DHC, они показали меньший рост и меньший вес при рождении, имели черепно-лицевые пороки развития и меньше двигались . У многих также была расщелина неба и снижение нейрональной реакции на глутамат . Однако в целом у детенышей было меньше дисморфических особенностей, чем у людей с SLOS; у них не было выявлено пороков развития конечностей, почек, надпочечников или центральной нервной системы . Это объясняется тем, что у грызунов материнский холестерин может проникать через плаценту и, по-видимому, необходим для развития плода. У людей очень мало материнского холестерина передается плоду. В общем, генетическая модель мышей полезна для объяснения нейропатофизиологии SLOS.

Открытия

Многие открытия в исследованиях SLOS были сделаны с использованием моделей на животных. Они использовались для изучения различных методов лечения, включая эффективность терапии симвастатином . В других исследованиях изучались поведенческие характеристики, пытаясь объяснить лежащий в их основе патогенез. Общий результат состоит в том, что мышиные модели SLOS демонстрируют аномальное серотонинергическое развитие, которое может быть, по крайней мере, частично ответственным за аутистическое поведение, наблюдаемое при SLOS. Мышиные модели также использовались для разработки диагностических методов; Во многих исследованиях изучались биомаркеры , возникающие в результате окисления 7DHC, такие как DHCEO. Вероятно, что по мере улучшения моделей на животных они приведут к большему количеству открытий в исследованиях SLOS.

Эпоним

Он назван в честь Дэвида Вейхе Смита (1926–1981), американского педиатра; Люк Лемли (1935–), бельгийский врач; и Джон Мариус Опиц (1935–), немецко-американский врач. Это исследователи, которые первыми описали симптомы SLOS.

использованная литература

Всеобщее достояние Эта статья включает материалы, являющиеся  общественным достоянием, из документа Национальной медицинской библиотеки США: "Genetics Home Reference" .


внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы