Софосбувир - Sofosbuvir

Софосбувир
Sofosbuvir.svg
Клинические данные
Торговые наименования Совальди, Софорал и др.
Другие имена PSI-7977; GS-7977
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a614014
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Устно
Класс препарата Ингибитор полимеразы ВГС
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 92%
Связывание с белками 61–65%
Метаболизм Быстро активируется для трифосфата ( Cata / CES1 , HIST1 , фосфорилирование )
Ликвидация Период полураспада 0,4 часа (софосбувир)
27 часов (неактивный метаболит GS-331007)
Экскреция 80% мочи, 14% фекалий (в основном как GS-331007)
Идентификаторы
  • Изопропил (2 S ) -2 - [[[(2 R , 3 R , 4 R , 5 R ) -5- (2,4-диоксопиримидин-1-ил) -4-фтор-3-гидрокси-4-метил -тетрагидрофуран-2-ил] метоксифеноксифосфорил] амино] пропаноат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard 100.224.393 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 22 H 29 F N 3 O 9 P
Молярная масса 529,458  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • C [C @@ H] (C (= O) OC (C) C) N [P @] (= O) (OC [C @@ H] 1 [C @ H] ([C @@] ([ C @@ H] (O1) N2C = CC (= O) NC2 = O) (C) F) O) OC3 = CC = CC = C3
  • InChI = 1S / C22H29FN3O9P / c1-13 (2) 33-19 (29) 14 (3) 25-36 (31,35-15-8-6-5-7-9-15) 32-12-16- 18 (28) 22 (4,23) 20 (34-16) 26-11-10-17 (27) 24-21 (26) 30 / ч 5-11,13-14,16,18,20,28H, 12H2,1-4H3, (H, 25,31) (H, 24,27,30) / t14-, 16 +, 18 +, 20 +, 22 +, 36- / m0 / s1
  • Ключ: TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N

Софосбувир , продаваемые под торговой маркой Sovaldi среди других, это лекарство используется для лечения гепатита С . Он рекомендуется только с некоторыми комбинациями рибавирина , пегинтерферона-альфа , симепревира , ледипасвира , даклатасвира или велпатасвира . Частота излечения от 30 до 97% в зависимости от типа вируса гепатита С вовлеченным. Безопасность во время беременности неясна; Некоторые лекарства, используемые в комбинации, могут нанести вред ребенку. Принимается внутрь .

Общие побочные эффекты включают чувство усталости, головную боль, тошноту и проблемы со сном. Побочные эффекты обычно чаще возникают при схемах, содержащих интерферон. Софосбувир может реактивировать гепатит B у тех, кто был ранее инфицирован. В сочетании с ледипасвиром, даклатасвиром или симепревиром он не рекомендуется с амиодароном из-за риска аномально медленного сердцебиения . Софосбувир относится к семейству лекарств- аналогов нуклеотидов и действует, блокируя белок NS5B гепатита С.

Софосбувир был открыт в 2007 году и одобрен для медицинского применения в США в 2013 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Более 60 000 человек прошли курс лечения софосбувиром за первые 30 недель его продажи в США.

Медицинское использование

Софосбувир (Совальди) 400 мг

Первоначальное лечение ВГС

В 2016 году Американская ассоциация по изучению заболеваний печени и Американское общество инфекционных заболеваний опубликовали совместную рекомендацию по лечению гепатита С. В этой рекомендации софосбувир, используемый в сочетании с другими лекарствами, является частью всех препаратов первой линии для лечения Генотипы HCV 1, 2, 3, 4, 5 и 6, а также часть некоторых препаратов второй линии. Софосбувир в сочетании с велпатасвиром рекомендуется для всех генотипов с коэффициентом излечения более 90% и в большинстве случаев близким к 100%. Продолжительность лечения обычно составляет 12 недель.

Софосбувир также используется с другими лекарствами и более длительным курсом лечения, в зависимости от конкретных обстоятельств, генотипа и точки зрения экономической эффективности. Например, для лечения инфекций гепатита C генотипов 1, 4, 5 и 6 софосбувир можно использовать в сочетании с вирусным ингибитором NS5A ледипасвиром . При инфекциях ВГС 2 и 3 генотипа софосбувир можно использовать в сочетании с даклатасвиром . Для лечения пациентов с циррозом или трансплантацией печени иногда добавляют рибавирин в зависимости от веса. Пегинтерферон с софосбувиром или без него больше не рекомендуется для начального лечения ВГС.

По сравнению с предыдущими методами лечения, схемы на основе софосбувира обеспечивают более высокий уровень излечения, меньшее количество побочных эффектов и сокращение продолжительности терапии в два-четыре раза. Софосбувир позволяет большинству людей успешно лечиться без использования пегинтерферона , инъекционного препарата с серьезными побочными эффектами, который является ключевым компонентом старых комбинаций лекарств для лечения вируса гепатита С.

Предыдущее неудачное лечение

Для людей, которые потерпели неудачу в лечении гепатита С с помощью какой-либо комбинированной терапии, одним из следующих возможных шагов могло бы стать повторное лечение софосбувиром и ледипасвиром или даклатасвиром, с рибавирином на основе веса или без него. При принятии решения о том, какую комбинацию использовать в следующий раз, также принимается во внимание генотип и конкретная комбинированная терапия. Продолжительность повторного лечения также может варьироваться от 12 недель до 24 недель в зависимости от таких факторов, как то, какие лекарства используются для повторного лечения, есть ли у человека цирроз печени или нет, и классифицируется ли повреждение печени как компенсированный цирроз или декомпенсированный цирроз .

Беременность и кормление грудью

Нет адекватных данных о людях, чтобы установить, представляет ли софосбувир риск для исходов беременности. Тем не менее, рибавирин , лекарство, которое часто назначают вместе с софосбувиром для лечения гепатита С, отнесено FDA к категории беременности X (противопоказано при беременности). Беременные женщины с гепатитом С, принимающие рибавирин, показали несколько случаев врожденных дефектов и смерти своего плода. Рекомендуется избегать сочетания софосбувира / рибаривина беременным женщинам и их половым партнерам-мужчинам, чтобы уменьшить вредные дефекты плода, вызванные рибавирином. Женщины, которые потенциально могут забеременеть, должны проходить тест на беременность за 2 месяца до начала комбинированного лечения софосбувиром / рибавирином / пегинтерфероном, ежемесячно на протяжении всего курса лечения и через шесть месяцев после лечения, чтобы снизить риск повреждения плода в случае случайного беременность.

Неизвестно, проникают ли софосбувир и рибавирин в грудное молоко; поэтому рекомендуется, чтобы мать не кормила грудью во время лечения одним софосбувиром или в комбинации с рибавирином.

Противопоказания.

Специфических противопоказаний для приема софосбувира отдельно нет. Однако при использовании в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином или другими применяются противопоказания, применимые к этим агентам.

Побочные эффекты

Софосбувир, используемый отдельно и в сочетании с другими лекарствами, такими как рибавирин, с пегинтерфероном или без него, имеет хороший профиль безопасности. Общие побочные эффекты - усталость, головная боль, тошнота, сыпь, раздражительность, головокружение, боли в спине и анемия. Большинство побочных эффектов значительно чаще встречаются при схемах, содержащих интерферон, чем при схемах без интерферона. Например, утомляемость и головная боль уменьшаются почти вдвое, симптомы гриппа уменьшаются до 3–6% по сравнению с 16–18%, а нейтропения практически отсутствует при лечении без интерферона.

Софосбувир может реактивировать гепатит B у тех, кто был ранее инфицирован. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал скрининг всех людей на гепатит В перед началом софосбувир гепатита С, чтобы свести к минимуму риск гепатита реактивации.

Взаимодействия

Софосбувир (в комбинации с ледипасвиром , даклатасвиром или симепревиром ) не следует использовать с амиодароном из-за риска аномально медленного сердцебиения .

Софосбувир является субстратом Р-гликопротеина , белка-переносчика, который перекачивает лекарства и другие вещества из клеток кишечного эпителия обратно в кишечник. Следовательно, индукторы кишечного P-гликопротеина, такие как рифампицин и зверобой , могут снизить абсорбцию софосбувира.

Кроме того, ожидается, что совместный прием софосбувира с противосудорожными средствами ( карбамазепин , фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин), антимикобактериальными средствами ( рифампин , рифабутин, рифапентин) и ингибитором протеазы ВИЧ типранавиром и ритонавиром снизит концентрацию софосбувира. Таким образом, совместное администрирование не рекомендуется.

Взаимодействие между софосбувиром и рядом других препаратов, таких как циклоспорин , дарунавир / ритонавир , эфавиренц , эмтрицитабин , метадон , ралтегравир , рилпивирин , такролимус или тенофовир дизопроксил , в клинических испытаниях не требовалось, корректировка дозы не требовалась. наркотики.

Фармакология

Механизм действия

Софосбувир подавляет белок NS5B гепатита С. Софосбувир, по-видимому, препятствует развитию резистентности.

Софосбувир является пролекарством типа Protide , благодаря чему активному фосфорилированному нуклеотиду придается клеточная проницаемость и биодоступность при пероральном приеме. Метаболизируется до активного противовирусного агента GS-461203 (2'-дезокси-2'-α-фтор-β- C- метилуридин-5'-трифосфат). GS-461203 служит дефектным субстратом для белка NS5B, который представляет собой вирусную РНК-полимеразу, таким образом, действует как ингибитор синтеза вирусной РНК. Хотя софосбувир имеет 3'-гидроксильную группу, которая действует как нуклеофил для входящего NTP, аналогичный нуклеотидный аналог, 2'-дезокси-2'-α-фтор-β-C-метилцитидин, как предполагается, действует как терминатор цепи, потому что 2'-метильная группа аналога нуклеотида вызывает стерическое столкновение с входящим NTP. Софосбувир будет действовать аналогичным образом.

Фармакокинетика.

Софосбувир применяется только перорально. Пиковая концентрация после перорального приема составляет 0,5–2 часа после введения дозы, независимо от начальной дозы. Пиковая концентрация в плазме основного циркулирующего метаболита GS-331077 наблюдается через 2–4 часа после приема дозы. GS-331077 - фармакологически неактивный нуклеозид .

Связывание софосбувира с белками плазмы составляет 61–65%, в то время как GS-331077 имеет минимальное связывание.

Софосбувир активируется в печени до трифосфата GS-461203 путем гидролиза из карбоксилатной эфира с помощью одного из ферментов , катепсина А или карбоксилэстеразы 1 , с последующим отщеплением от фосфорамидат с помощью фермента гистидин триада нуклеотид-связывающий белок 1 (HINT1), и последующее повторное фосфорилирование . Дефосфорилирование создает неактивный метаболит GS-331077. Период полувыведения софосбувира составляет 0,4 часа, а период полувыведения GS-331077 - 27 часов.

После однократного перорального приема 400 мг софосбувира 80% выводится с мочой, 14% - с калом и 2,5% - с выделением выдыхаемого воздуха. Однако из выделения с мочой 78% составлял метаболит (GS-331077), а 3,5% - софосбувир.

Химия

До открытия софосбувира различные аналоги нуклеозидов были исследованы в качестве средств лечения гепатита С, но они показали относительно низкую эффективность. Эта низкая эффективность частично возникает из-за того, что ферментативное добавление первой из трех фосфатных групп трифосфата происходит медленно. Дизайн софосбувира, основанный на подходе ProTide , позволяет избежать этого медленного шага, встраивая первую фосфатную группу в структуру лекарства во время синтеза. К фосфору присоединяются дополнительные группы, чтобы временно замаскировать два отрицательных заряда фосфатной группы, тем самым облегчая попадание лекарства в инфицированную клетку. Белок NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, критически важную для цикла репродукции вируса.

Метаболизм софосбувира. Нуклеозид = GS-331077, активный трифосфат = GS-461203

История

Софосбувир был открыт в 2007 году Майклом Софией , ученым из Pharmasset , и препарат был впервые испытан на людях в 2010 году. В 2011 году Gilead Sciences купила Pharmasset примерно за 11 миллиардов долларов. Компания Gilead подала заявку на новый лекарственный препарат софосбувир в комбинации с рибавирином в апреле 2013 года, а в октябре 2013 года она получила от FDA статус « Прорыв в терапии» . В декабре 2013 года FDA одобрило софосбувир в сочетании с рибавирином для пероральной двойной терапии генотипов 2 и 3 ВГС и для тройной терапии с введенным пегилированным интерфероном (pegIFN) и рибавирином для не получавших лечения людей с генотипами 1 и 4 ВГС. Два месяца раньше FDA одобрило еще один препарат для лечения гепатита C - симепревир .

В 2014 г. был одобрен комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувир / ледипасвир , последний является вирусным ингибитором NS5A ; ему также был присвоен статус прорыва.

До появления софосбувира лечение гепатита С включало от 6 до 12 месяцев лечения по схеме на основе интерферона, которая обеспечивала уровень излечения 70% или меньше и ассоциировалась с тяжелыми побочными эффектами, включая анемию, депрессию, сильную сыпь, тошноту, диарею, и усталость. По мере продвижения клинических разработок софосбувира врачи начали «складировать» людей в ожидании его доступности. Запуск софосбувира в США был самым быстрым из всех новых препаратов в истории. Более 60 000 человек прошли курс лечения софосбувиром за первые 30 недель его поступления на рынок США, что составляет около 5% инфицированного населения США.

Общество и культура

Софосбувир включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Экономика

Цена софосбувира, указанная в различных СМИ, составляет от 84 000 до 168 000 долларов за курс лечения в США, 35 000 фунтов стерлингов в Великобритании в течение 12 недель, вызвала серьезные споры. Однако софосбувир значительно более доступен в Японии и Южной Корее - примерно 300 и 5900 долларов соответственно за 12-недельное лечение, при этом каждое правительство покрывает 99% и 70% стоимости соответственно. В 2014 году компания Gilead объявила, что будет работать с производителями генериков в 91 развивающейся стране для производства и продажи софосбувира, а также что она будет продавать фирменную версию продукта в Индии примерно по 300 долларов за курс лечения; К сентябрю 2015 года он подписал соглашения с производителями дженериков.

Соединенные Штаты

По состоянию на 2016 год курс лечения в США стоит около 84000 долларов. В 2014 году прейскурант 12 недель комбинированной терапии с софосбувир на основе режима sosbuvir колеблется от US $ 84000 до $ 94000. В апреле 2014 года демократы Палаты представителей США Генри Ваксман, Фрэнк Паллоне-младший и Дайана ДеГетт написали Gilead Sciences Inc., в котором сомневаются в цене софосбувира в размере 84000 долларов. В частности, они попросили генерального директора Gilead Джона Мартина «объяснить, как была установлена ​​цена на препарат, какие скидки предоставляются пациентам с низким доходом и государственным программам здравоохранения, и какое влияние на общественное здоровье могут оказать страховщики, блокирующие или задерживающие доступ к лекарству из-за его стоимость ". Софосбувир приводится в качестве примера того, как специальные препараты представляют как преимущества, так и проблемы.

Софосбувир также является отличным примером преимуществ и недостатков специальных лекарств. С одной стороны, этот агент обеспечивает до 95% ответа в рамках безинтерфероновой схемы лечения гепатита С. В целом он более эффективен и лучше переносится, чем альтернативные методы лечения. К сожалению, текущая стоимость одной таблетки - 1 000 долларов - дает курс лечения 84 000 долларов, что создает препятствия на пути к терапии для многих. Пациенты, поставщики медицинских услуг и плательщики в одинаковой степени выразили возмущение, и дебаты даже привлекли внимание Конгресса США. Несмотря на эти опасения, софосбувир быстро стал лидером продаж в США.

В феврале 2015 года компания Gilead объявила, что отчасти из-за договоренности о скидках с менеджерами аптек и предусмотренных законом скидок для государственных плательщиков средняя скидка к прейскурантной цене в 2014 году составила 22%. По оценке компании, средняя скидка в 2015 году составит 46%. По данным California Technology Assessment Forum, группы академических фармакоэкономических экспертов, представителей организаций управляемой медицинской помощи и защитников людей с гепатитом, скидка в 46% повысит среднюю цену лечения примерно до 40000 долларов США, по этой цене лечение на основе софосбувира. схемы представляют собой «высокую ценность» для людей и систем здравоохранения.

Из-за высокой цены на софосбувир в Соединенных Штатах к 2017 году некоторые штаты, такие как Луизиана, отказывались от приема лекарств у пациентов с гепатитом Medicaid до тех пор, пока их печень не была серьезно повреждена. Это подвергает «пациентов повышенному риску медицинских осложнений» и способствует «передаче вируса гепатита С». В статье, опубликованной в мае 2016 г. в журнале « Health Affairs» , авторы предложили применить федеральный закон « Об использовании патентов государством », который позволил бы правительству закупать «важные охраняемые патентами» лекарства по более низким ценам, компенсируя при этом «компенсацию» компаниям-держателям патентов. разумные гонорары ... за исследования и разработки ". К июлю 2017 года министр здравоохранения Луизианы Ребекка Джи, которая назвала Луизиану «колыбелью кризиса общественного здравоохранения» Америки, исследует возможность использования «государственного патента» в качестве стратегии.

Япония и Южная Корея

В отличие от других сопоставимых западных развитых стран , софосбувир гораздо более доступен в Японии и Южной Корее по цене примерно 300 и 5900 долларов для пациентов соответственно за 12-недельное лечение, поскольку каждое правительство покрывает 99% и 70% первоначальной стоимости соответственно.

Германия

В Германии переговоры между Gilead и страховщиками здоровья привели к цене 41 000 евро за 12 недель лечения. Это та же цена, которая ранее согласовывалась с национальной системой здравоохранения во Франции, за исключением того, что во Франции применяются дополнительные скидки и скидки в зависимости от объема продаж и количества неудачных попыток лечения.

Швейцария

В Швейцарии цена устанавливается каждые три года. Цена составляет 16 102,50 швейцарских франков за 24 таблетки по 400 мг.

объединенное Королевство

Ожидается, что цена в Соединенном Королевстве составит 35 000 фунтов стерлингов (~ 35 000 долларов США) за 12 недель. Национальная служба здравоохранения Англии создала 22 сети оперативного предоставления услуг, которые были одобрены Национальным институтом здравоохранения и повышения квалификации в 2015 году и предлагают профинансировать 10 000 курсов лечения в 2016–2017 годах. Каждому из них была дана «оценка количества людей», которые им разрешено лечить, что стало крупнейшим новым вложением средств NHS в лечение в 2016 году.

Хорватия

По состоянию на 2015 год софосбувир включен в список основных лекарств в Хорватии, и его стоимость полностью покрывается Хорватской больничной кассой . По результатам переговоров с производителем, фонд будет оплачивать только те препараты, которые имеют успешный исход; остальное покрывает производитель.

Индия

В июле 2014 года компания Gilead Sciences подала патент на софосбувир в Индии. Если бы офис генерального контролера патентов предоставил это, Gilead получила бы исключительные права на производство и продажу софосбувира в стране. Однако в январе 2015 года Патентное ведомство Индии отклонило заявку Gilead. Адвокаты Gilead подали иск в Высокий суд Дели против этого решения. Это решение было отменено в апелляционной инстанции в феврале 2015 года. Тем временем индийским компаниям были предоставлены добровольные лицензии (ДЛ), которые позволили им производить и продавать в некоторых странах по сниженной цене. В соответствии с этим соглашением компании Gilead также было предоставлено 7% лицензионных отчислений. Однако из списка стран, открытых для индийских фирм по этому соглашению, было исключено 73 миллиона человек с гепатитом С.

Развивающийся мир

В 2014 году Gilead объявила, что будет заключать с производителями лицензионные соглашения на генерики для производства софосбувира в 91 развивающейся стране, в которой проживает 54% мирового населения, инфицированного ВГС, и что она будет продавать фирменную версию продукта в Индии по цене 300 долларов за курс. обработки, примерно вдвое больше, чем оценка третьей стороной минимально достижимой стоимости производства. К сентябрю 2015 года он подписал лицензии с производителями дженериков. Лидер одной индийской группы активистов назвал этот шаг неадекватным, но девять компаний выпустили продукты, которые, по данным индийской The Economic Times , «развязали ожесточенную маркетинговую войну» .

В Египте, где самый высокий уровень заболеваемости гепатитом С в мире, компания Gilead предложила правительству Египта софосбувир по сниженной цене в 900 долларов. Правительство, в свою очередь, сделало это бесплатным для людей. Позже компания Gilead лицензировала родовую версию, которая будет доступна в Египте.

Индекс доступа к медицине поставил Gilead на первое место среди 20 крупнейших фармацевтических стран мира в категории ценообразования, производства и сбыта как в 2013, так и в 2014 году, отметив «лидирующие показатели в области справедливого ценообразования». В отличие от этого, Дженнифер Кон из организации « Врачи без границ» и организации « Доктора мира» раскритиковала цену софосбувира как отражение «корпоративной жадности» и игнорирование потребностей людей в развивающихся странах.

В Алжире по состоянию на 2011 год около 70 000 человек были инфицированы гепатитом С. По состоянию на август 2015 года компания Gilead лицензировала своих партнеров в Индии на продажу софосбувира в Алжире. Его критиковали за то, что до этого препарат не был доступен в странах со средним уровнем дохода, включая Алжир.

Споры

Цена вызвала серьезные споры. В 2017 году диапазон затрат на лечение варьировался от примерно 84000 долларов до примерно 50 долларов.

Патентные проблемы

В феврале 2015 года сообщалось, что Doctors of the World подали возражение против патента Gilead в Европейское патентное ведомство, утверждая, что структура софосбувира основана на уже известных молекулах. В частности, Врачи мира утверждают , что белок технологии подача питание софосбувир ранее изобретен Крис Макгиган команды в университете Кардиффа в Великобритании, а также о том , что препарат Gilead не поэтому изобретательный. Группа создавала проблемы и в других развивающихся странах. Эти вызовы были безуспешными, и суд признал новаторский шаг в разработке и применении лекарств на конкретном примере софосбувира.

Медицинский туризм

Из-за высокой стоимости софосбувира в Соединенных Штатах по состоянию на 2016 год все большее число американцев с гепатитом С отправлялись в Индию, чтобы купить его. Аналогичным образом, все большее число китайцев также едут в Индию для покупки софосбувира, который еще не был одобрен для продажи в Китае Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами (SFDA).

Исследовательская работа

Комбинации софосбувира с ингибиторами NS5A, такими как даклатасвир , ледипасвир или велпатасвир , показали устойчивый вирусологический ответ до 100% у людей, инфицированных ВГС. Большинство исследований показывают, что уровень эффективности составляет от 94% до 97%; намного выше, чем предыдущие варианты лечения. То, что лечение можно проводить с очень низкими затратами, было продемонстрировано Хиллом и его коллегами, которые представили данные о 1160 пациентах, которые использовали генерические версии сольфосбувира, ледипасвира и даклатасвира от поставщиков из Индии, Египта, Китая и других стран, и сообщили об успешном применении более 90%. стоит около 50 долларов за терапию.

Софосбувир также был протестирован против других вирусов, таких как вирус Зика и коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2).

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • «Софосбувир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.