Растворимая гуанилилциклаза - Soluble guanylyl cyclase

Гуанилатциклаза
3uvj.png
каталитический домен растворимой гуанилатциклазы человека 1. PDB 3uvj
Идентификаторы
Номер ЕС 4.6.1.2
Количество CAS 9054-75-5
Альт. имена Гуанилциклаза, Гуанилциклаза
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
БРЕНДА BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология Amigo / QuickGO

Растворимая гуанилилциклаза ( рГЦ ) - единственный известный рецептор оксида азота NO. Он растворим, т.е. полностью внутриклеточен. В частности, этот фермент участвует в расширении сосудов . У человека он кодируется генами GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 и GUCY1B3 .

Классифицирован под номером ЕС 4.6.1.2.

Структура

sGC представляет собой гетеродимер, состоящий из одной альфа (1, 2) и одной гем-связывающей бета (1, 2) субъединиц. Каждая субъединица состоит из четырех доменов: N-концевого домена HNOX, PAS-подобного домена, домена спиральной спирали и С-концевого каталитического домена. Фермент млекопитающих содержит один гем на димер, а проксимальный гистидиновый лиганд расположен в домене HNOX субъединицы бета 1. В форме Fe (II) этот гемовый фрагмент является мишенью оксида азота , который синтезируется эндотелиальными клетками после соответствующей стимуляции. Связывание оксида азота с гемом приводит к активации С-концевого каталитического домена, который продуцирует цГМФ из ГТФ.

Домен HNOX (гемовый оксид азота / OXygen-связывающий) бета-субъединицы sGC содержит простетическую группу гема и является частью семейства родственных сенсорных белков, встречающихся во многих организмах. Домен HNOX использует связанный гем для восприятия газообразных лигандов, таких как оксид азота, кислород и / или, возможно, оксид углерода. Хотя домен HNOX sGC не имеет доступной структуры, было кристаллизовано несколько бактериальных доменов HNOX (коды pdb 1U55, 1XBN, 2O09 и другие).

sGC также содержит регуляторный домен типа PAS. Названный в честь первых трех белков, в которых он был обнаружен (белок часового периода, белок ARNT и белок Single-minded), домен PAS представляет собой сенсорный домен, который был обнаружен в большом количестве белков и может работать в сочетании с множеством различных белков. простетических групп в качестве датчика для различных условий, включая свет, окислительный стресс или двухатомные газы. В случае sGC домен PAS опосредует образование гетеродимера и может играть роль в распространении сигнала от домена HNOX к каталитическому домену гуанилатциклазы. В то время как домен PAS sGC не имеет доступной структуры, домен PAS белка с высокой гомологией последовательности с sGC был кристаллизован (код pdb 2P04).

За доменом PAS sGC следует расширенная область спиральной спирали, которая содержит сегмент, называемый сигнальной спиралью, который встречается во множестве сигнальных белков. Была определена кристаллическая структура области coiled-coil бета-субъединицы sGC (код pdb 3HLS).

Домен гуанилатциклазы с 250 остатками на С-конце sGC является высококонсервативным в растворимых и мембраносвязанных гуанилилциклазах и имеет значительную гомологию с каталитическими доменами многих аденилатциклаз. В 2008 году были описаны первые структуры бактериального домена гуанилатциклазы (код pdb 2W01) и каталитического домена гуанилатциклазы sGC (код pdb 3ET6). В конце 2009 года сообщалось о кристаллической структуре каталитического домена гуанилатциклазы человека, бета-субъединицы (код pdb 2WZ1).

Полную структуру собранных доменов sGC еще предстоит определить.

Регулирование

NO приводит как минимум к 200-кратному увеличению активности рГЦ. Поскольку оксид азота имеет частично заполненную пи * -орбиталь, обратное связывание предпочитает изогнутую геометрию для комплекса гем-NO. NO обладает сильным транс-эффектом, при котором связь гистидин-железо ослабляется, когда связывание NO делокализует электроны на dz2-орбитали по направлению к аксиальному лиганду. Таким образом, оксид азота, связывающий гем железа в дистальном положении, дает комплекс His-Fe-NO, который диссоциирует до 5-координатного комплекса Fe-NO. Однако идентификация двух различных [NO] зависимых процессов в активации sGC привела к предположению, что проксимальный NO ответственен за смещение гистидина, давая промежуточный 6-координатный комплекс NO-Fe-NO. В зависимости от концентрации продукта промежуточный продукт может затем диссоциировать либо до одной из двух 5-координатных форм, либо до более активной формы, лигированной дистально NO, либо менее активной формы, лигированной проксимально NO. Альтернативная гипотеза утверждает, что второй, негемовый сайт связывания отвечает за второй NO-зависимый процесс активации с образованием полностью активного фермента.

В условиях окислительного стресса Fe (II) sGC может окисляться и терять свой гем. Без гема (апо-sGC) больше не реагирует на NO, но реагирует на так называемые соединения-активаторы sGC. Последние связываются с пустым гемовым карманом и активируют фермент аналогично активации Fe (II) sGC с помощью NO.

Кроме того, sGC содержит аллостерический сайт, с которым связываются стимуляторы sGC. Они усиливают передачу сигналов NO-sGC, так что субмаксимально активные концентрации NO достигают максимальной активации sGC. Сами по себе стимуляторы рГЦ оказывают лишь незначительное влияние на рГЦ.

В качестве мишени для лекарства

По состоянию на февраль 2017 года в настоящее время существует только одно одобренное FDA лекарство, которое нацелено на sGC. Риоцигуат (торговое название Адемпас) - это первый препарат нового класса стимуляторов рГЦ для лечения двух форм легочной гипертензии (ЛГ): хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Цинацигуат был еще одним стимулятором рГЦ, который не продемонстрировал эффективности в клинических испытаниях при острой декомпенсированной сердечной недостаточности из-за высокой частоты гипотензивных событий, вызванных лечением, требующих экстренного вмешательства.

Верицигуат (Verquvo) был одобрен для медицинского применения в США в январе 2021 года.

Рекомендации