Сорафениб - Sorafenib
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Нексавар, другие |
Другие имена | Тозилат Нексавара Сорафениба |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a607051 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Устно |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 38–49% |
Связывание с белками | 99,5% |
Метаболизм | Окисление и глюкуронирование в печени ( опосредовано CYP3A4 и UGT1A9 ) |
Ликвидация Период полураспада | 25–48 часов |
Экскреция | Фекалии (77%) и моча (19%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Лиганд PDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.110.083 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 21 H 16 Cl F 3 N 4 O 3 |
Молярная масса | 464,83 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(проверять) |
Сорафениб (совместно разработанный и продаваемый компаниями Bayer и Onyx Pharmaceuticals как Nexavar ) - это лекарственный ингибитор киназы , одобренный для лечения первичного рака почки (запущенная почечно-клеточная карцинома ), распространенного первичного рака печени ( гепатоцеллюлярная карцинома ), FLT3-ITD. положительный ОМЛ и радиоактивный йод-устойчивый прогрессирующая карцинома щитовидной железы.
Механизм действия
Сорафениб является ингибитором протеинкиназы с активностью против многих протеинкиназ , включая киназы VEGFR , PDGFR и RAF . Из киназ RAF сорафениб более селективен в отношении c-Raf, чем B-RAF . (См. BRAF (ген) # Сорафениб для получения подробной информации о взаимодействии препарата с B-Raf.)
Лечение сорафенибом вызывает аутофагию , которая может подавлять рост опухоли. Основываясь на структуре 1,3-дизамещенной мочевины, сорафениб также является мощным растворимым ингибитором эпоксидгидролазы , и эта активность, вероятно, снижает тяжесть его побочных эффектов.
Медицинское использование
Сорафениб показан для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы (ПКР), неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и рака щитовидной железы .
Рак почки
Результаты клинических испытаний, опубликованные в январе 2007 г., показали, что по сравнению с плацебо лечение сорафенибом продлевает выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с поздней стадией светлоклеточного почечно-клеточного рака, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо ( отношение рисков для прогрессирования заболевания в группе сорафениба 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,35–0,55; P <0,01).
В Австралии это одно из двух показаний для сорафениба, помеченных TGA , хотя для этого показания он не указан в Схеме фармацевтических льгот .
Рак печени
На ASCO 2007 были представлены результаты исследования SHARP, которые показали эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме . Первичной конечной точкой была медиана общей выживаемости , которая показала улучшение у пациентов, получавших сорафениб, на 44% по сравнению с плацебо ( отношение рисков 0,69; 95% ДИ от 0,55 до 0,87; p = 0,0001). И средняя выживаемость, и время до прогрессирования показали 3-месячное улучшение; однако достоверной разницы в среднем времени до прогрессирования симптомов не наблюдалось ( p = 0,77). Не было различий в показателях качества жизни, возможно, из-за токсичности сорафениба или симптомов, связанных с основным прогрессированием заболевания печени. Следует отметить, что в это испытание были включены только пациенты с циррозом печени класса А по классификации Чайлд-Пью (т. Е. В легкой форме) . Благодаря этому испытанию сорафениб получил одобрение FDA для лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года.
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы II, в котором сорафениб сочетается с доксорубицином , среднее время до прогрессирования не было значительно задержано по сравнению с применением только доксорубицина у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой. Средняя продолжительность общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания была значительно больше у пациентов, получавших сорафениб плюс доксорубицин, чем у пациентов, получавших только доксорубицин.
Перспективное исследование Одноцентровое фазы II , которые включали пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) заключение о том , что комбинация сорафениба и DEB - ТАХЭ у пациентов с неоперабельной НСС хорошо переносится и безопасно, с большинством токсичностью , связанных с сорафениба.
В Австралии это единственное показание, для которого сорафениб включен в PBS, и, следовательно, это единственное субсидируемое государством показание для сорафениба. Наряду с почечно-клеточной карциномой, гепатоцеллюлярная карцинома является одним из показаний для применения сорафениба, помеченных ТГА .
Рак щитовидной железы
22 ноября 2013 года сорафениб был одобрен FDA для лечения локально рецидивирующей или метастатической прогрессирующей дифференцированной карциномы щитовидной железы (DTC), резистентной к лечению радиоактивным йодом.
Исследование фазы 3 DECISION показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, но не общей выживаемости. Однако, как известно, побочные эффекты были очень частыми, особенно кожные реакции рук и ног.
Десмоидные опухоли
В настоящее время проводится фаза 3 клинических испытаний, в ходе которой проверяется эффективность сорафениба для лечения десмоидных опухолей (также известных как агрессивный фиброматоз ) после положительных результатов на первых двух этапах испытаний. Дозировка обычно вдвое меньше дозировки, применяемой при злокачественных опухолях (400 мг против 800 мг). NCI спонсирует это испытание.
Побочные эффекты
Побочные эффекты по частоте
Примечание. Потенциально серьезные побочные эффекты выделены жирным шрифтом .
Очень часто (частота> 10%)
- Лимфопения
- Гипофосфатемия
- Кровотечение
- Гипертония
- Понос
- Сыпь
- Алопеция (выпадение волос; встречается примерно у 30% пациентов, получающих сорафениб)
- Синдром ладони-стопы
- Зуд (зуд)
- Эритема
- Повышенная амилаза
- Повышенная липаза
- Усталость
- Боль
- Тошнота
- Рвота
Часто (частота 1-10%)
- Лейкопения
- Нейтропения
- Анемия
- Тромбоцитопения
- Анорексия (потеря веса)
- Гипокальциемия
- Гипокалиемия
- Депрессия
- Периферическая сенсорная нейропатия
- Тиннитус
- Хроническая сердечная недостаточность
- Инфаркт миокарда
- Ишемия миокарда
- Охриплость
- Запор
- Стоматит
- Диспепсия
- Дисфагия
- Сухая кожа
- Эксфолиативный дерматит
- Прыщи
- Шелушение кожи
- Артралгия
- Миалгия
- Почечная недостаточность
- Протеинурия
- Эректильная дисфункция
- Астения (слабость)
- Высокая температура
- Гриппоподобное заболевание
- Преходящее повышение трансаминазы
Нечасто (частота 0,1-1%)
- Фолликулит
- Инфекционное заболевание
- Реакции гиперчувствительности
- Гипотиреоз
- Гипертиреоз
- Гипонатриемия
- Обезвоживание
- Обратимая задняя лейкоэнцефалопатия
- Гипертонический криз
- Ринорея
- События, похожие на интерстициальное заболевание легких
- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
- Панкреатит
- Гастрит
- Перфорация желудочно-кишечного тракта
- Повышение уровня билирубина , потенциально ведущее к желтухе
- Холецистит
- Холангит
- Экзема
- Многоформная эритема
- Кератоакантома
- Плоскоклеточная карцинома
- Гинекомастия (отек тканей груди у мужчин)
- Преходящее повышение щелочной фосфатазы в крови
- МНО ненормальное
- Аномальный уровень протромбина
- луковичная кожная реакция
Редко (частота 0,01-0,1%)
- QT интервал пролонгации
- Ангиоотек
- Анафилактическая реакция
- Гепатит
- Радиационно-отзывный дерматит
- Синдром Стивенса-Джонсона
- Лейкоцитокластический васкулит
- Токсический эпидермальный некролиз
- Нефротический синдром
- Рабдомиолиз
История
Рак почки
Сорафениб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2005 года, а в июле 2006 года получил разрешение Европейской комиссии на маркетинг для использования при лечении распространенного рака почек.
Рак печени
Европейская комиссия выдала разрешение на продажу препарата для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), наиболее распространенной формой рака печени, в октябре 2007 года, а в ноябре 2007 года последовало одобрение FDA для этого показания.
В ноябре 2009 года Национальный институт клинического мастерства Великобритании отказался одобрить препарат для использования в NHS Англии, Уэльса и Северной Ирландии, заявив, что его эффективность (увеличение выживаемости при первичном раке печени на 6 месяцев) не оправдывает его высокую цену. , до 3000 фунтов стерлингов на пациента в месяц. В Шотландии Шотландский Консорциум лекарственных средств уже отказал лекарству в разрешении на использование в NHS Шотландии по той же причине.
В марте 2012 года Патентное ведомство Индии предоставило отечественной компании Natco Pharma лицензию на производство дженерика сорафениба, снизив его цену на 97%. Bayer продает поставку месяца, 120 таблеток, из Нексавара для ₹ 280000 (US $ 3,900). Natco Pharma продаст 120 таблеток по цене 8800 фунтов стерлингов (120 долларов США), при этом все еще выплачивая 6% роялти компании Bayer. Позже компания Bayer повысила гонорар до 7%. В соответствии с Законом о патентах 1970 года и Соглашением ТРИПС Всемирной торговой организации правительство может выдать принудительную лицензию, когда лекарство недоступно по доступной цене.
Исследовать
Легкое
При некоторых видах рака легких (с плоскоклеточной гистологией) сорафениб, вводимый в дополнение к паклитакселу и карбоплатину, может быть вредным для пациентов.
Рак яичников
Сорафениб изучался в качестве поддерживающей терапии после лечения рака яичников и в комбинации с химиотерапией при рецидивирующем раке яичников, но не показал результатов, которые привели к одобрению препарата для этих показаний.
Головной мозг (рецидивирующая глиобластома)
В клинике Майо проводится фаза I / II исследования сорафениба и CCI-779 ( темсиролимуса ) для лечения рецидивирующей глиобластомы .
Десмоидная опухоль (агрессивный фиброматоз)
Исследование, проведенное в 2011 году, показало, что сорафениб активен против агрессивного фиброматоза . Это исследование используется в качестве обоснования использования сорафениба в качестве начального курса лечения у некоторых пациентов с агрессивным фиброматозом .
Нексаварский спор
В январе 2014 года генеральный директор Bayer Марийн Деккерс якобы заявила, что Нексавар был разработан для «западных пациентов, которые могут себе это позволить, а не для индийцев». Однако на самом деле Деккерс никогда этого не говорил. Фактически, его слова были процитированы неправильно, а контекст был опущен. Пациент с раком почки заплатит 96000 долларов (58000 фунтов стерлингов) за годовой курс препарата, произведенного компанией Bayer, в то время как стоимость индийской версии дженерика составит около 2800 долларов (1700 фунтов стерлингов).
Примечания
использованная литература
внешние ссылки
- «Сорафениб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Сорафениб» . Национальный институт рака .
- Номер клинического испытания NCT00217399 «Сорафениб и анастрозол в лечении метастатического рака груди у женщин в постменопаузе» на сайте ClinicalTrials.gov.