Сорафениб - Sorafenib

Сорафениб
Sorafenib2DACS.svg
Сорафениб 3D 3gcs.png
Клинические данные
Торговые наименования Нексавар, другие
Другие имена Тозилат Нексавара
Сорафениба
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a607051
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 38–49%
Связывание с белками 99,5%
Метаболизм Окисление и глюкуронирование в печени ( опосредовано CYP3A4 и UGT1A9 )
Ликвидация Период полураспада 25–48 часов
Экскреция Фекалии (77%) и моча (19%)
Идентификаторы
  • 4- [4 - [[4-хлор-3- (трифторметил) фенил] карбамоиламино]
    фенокси] - N -метилпиридин-2-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.110.083 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 21 H 16 Cl F 3 N 4 O 3
Молярная масса 464,83  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • ЧПУ (= O) c1cc (ccn1) Oc2ccc (cc2) NC (= O) Nc3ccc (c (c3) C (F) (F) F) Cl
  • InChI = 1S / C21H16ClF3N4O3 / c1-26-19 (30) 18-11-15 (8-9-27-18) 32-14-5-2-12 (3-6-14) 28-20 (31) 29-13-4-7-17 (22) 16 (10-13) 21 (23,24) 25 / ч2-11H, 1H3, (H, 26,30) (H2,28,29,31) проверитьY
  • Ключ: MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Сорафениб (совместно разработанный и продаваемый компаниями Bayer и Onyx Pharmaceuticals как Nexavar ) - это лекарственный ингибитор киназы , одобренный для лечения первичного рака почки (запущенная почечно-клеточная карцинома ), распространенного первичного рака печени ( гепатоцеллюлярная карцинома ), FLT3-ITD. положительный ОМЛ и радиоактивный йод-устойчивый прогрессирующая карцинома щитовидной железы.

Механизм действия

Сорафениб является ингибитором протеинкиназы с активностью против многих протеинкиназ , включая киназы VEGFR , PDGFR и RAF . Из киназ RAF сорафениб более селективен в отношении c-Raf, чем B-RAF . (См. BRAF (ген) # Сорафениб для получения подробной информации о взаимодействии препарата с B-Raf.)

Лечение сорафенибом вызывает аутофагию , которая может подавлять рост опухоли. Основываясь на структуре 1,3-дизамещенной мочевины, сорафениб также является мощным растворимым ингибитором эпоксидгидролазы , и эта активность, вероятно, снижает тяжесть его побочных эффектов.

Медицинское использование

Сорафениб показан для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы (ПКР), неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и рака щитовидной железы .

Рак почки

Результаты клинических испытаний, опубликованные в январе 2007 г., показали, что по сравнению с плацебо лечение сорафенибом продлевает выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с поздней стадией светлоклеточного почечно-клеточного рака, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо ( отношение рисков для прогрессирования заболевания в группе сорафениба 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,35–0,55; P <0,01).

В Австралии это одно из двух показаний для сорафениба, помеченных TGA , хотя для этого показания он не указан в Схеме фармацевтических льгот .

Рак печени

На ASCO 2007 были представлены результаты исследования SHARP, которые показали эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме . Первичной конечной точкой была медиана общей выживаемости , которая показала улучшение у пациентов, получавших сорафениб, на 44% по сравнению с плацебо ( отношение рисков 0,69; 95% ДИ от 0,55 до 0,87; p = 0,0001). И средняя выживаемость, и время до прогрессирования показали 3-месячное улучшение; однако достоверной разницы в среднем времени до прогрессирования симптомов не наблюдалось ( p = 0,77). Не было различий в показателях качества жизни, возможно, из-за токсичности сорафениба или симптомов, связанных с основным прогрессированием заболевания печени. Следует отметить, что в это испытание были включены только пациенты с циррозом печени класса А по классификации Чайлд-Пью (т. Е. В легкой форме) . Благодаря этому испытанию сорафениб получил одобрение FDA для лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года.

В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы II, в котором сорафениб сочетается с доксорубицином , среднее время до прогрессирования не было значительно задержано по сравнению с применением только доксорубицина у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой. Средняя продолжительность общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания была значительно больше у пациентов, получавших сорафениб плюс доксорубицин, чем у пациентов, получавших только доксорубицин.

Перспективное исследование Одноцентровое фазы II , которые включали пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) заключение о том , что комбинация сорафениба и DEB - ТАХЭ у пациентов с неоперабельной НСС хорошо переносится и безопасно, с большинством токсичностью , связанных с сорафениба.

В Австралии это единственное показание, для которого сорафениб включен в PBS, и, следовательно, это единственное субсидируемое государством показание для сорафениба. Наряду с почечно-клеточной карциномой, гепатоцеллюлярная карцинома является одним из показаний для применения сорафениба, помеченных ТГА .

Рак щитовидной железы

22 ноября 2013 года сорафениб был одобрен FDA для лечения локально рецидивирующей или метастатической прогрессирующей дифференцированной карциномы щитовидной железы (DTC), резистентной к лечению радиоактивным йодом.

Исследование фазы 3 DECISION показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, но не общей выживаемости. Однако, как известно, побочные эффекты были очень частыми, особенно кожные реакции рук и ног.

Десмоидные опухоли

В настоящее время проводится фаза 3 клинических испытаний, в ходе которой проверяется эффективность сорафениба для лечения десмоидных опухолей (также известных как агрессивный фиброматоз ) после положительных результатов на первых двух этапах испытаний. Дозировка обычно вдвое меньше дозировки, применяемой при злокачественных опухолях (400 мг против 800 мг). NCI спонсирует это испытание.

Побочные эффекты

Побочные эффекты по частоте
Примечание. Потенциально серьезные побочные эффекты выделены жирным шрифтом .
Очень часто (частота> 10%)

Часто (частота 1-10%)

  • Преходящее повышение трансаминазы

Нечасто (частота 0,1-1%)

Редко (частота 0,01-0,1%)

История

Рак почки

Сорафениб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2005 года, а в июле 2006 года получил разрешение Европейской комиссии на маркетинг для использования при лечении распространенного рака почек.

Рак печени

Европейская комиссия выдала разрешение на продажу препарата для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), наиболее распространенной формой рака печени, в октябре 2007 года, а в ноябре 2007 года последовало одобрение FDA для этого показания.

В ноябре 2009 года Национальный институт клинического мастерства Великобритании отказался одобрить препарат для использования в NHS Англии, Уэльса и Северной Ирландии, заявив, что его эффективность (увеличение выживаемости при первичном раке печени на 6 месяцев) не оправдывает его высокую цену. , до 3000 фунтов стерлингов на пациента в месяц. В Шотландии Шотландский Консорциум лекарственных средств уже отказал лекарству в разрешении на использование в NHS Шотландии по той же причине.

В марте 2012 года Патентное ведомство Индии предоставило отечественной компании Natco Pharma лицензию на производство дженерика сорафениба, снизив его цену на 97%. Bayer продает поставку месяца, 120 таблеток, из Нексавара для 280000 (US $ 3,900). Natco Pharma продаст 120 таблеток по цене 8800 фунтов стерлингов (120 долларов США), при этом все еще выплачивая 6% роялти компании Bayer. Позже компания Bayer повысила гонорар до 7%. В соответствии с Законом о патентах 1970 года и Соглашением ТРИПС Всемирной торговой организации правительство может выдать принудительную лицензию, когда лекарство недоступно по доступной цене.

Исследовать

Легкое

При некоторых видах рака легких (с плоскоклеточной гистологией) сорафениб, вводимый в дополнение к паклитакселу и карбоплатину, может быть вредным для пациентов.

Рак яичников

Сорафениб изучался в качестве поддерживающей терапии после лечения рака яичников и в комбинации с химиотерапией при рецидивирующем раке яичников, но не показал результатов, которые привели к одобрению препарата для этих показаний.

Головной мозг (рецидивирующая глиобластома)

В клинике Майо проводится фаза I / II исследования сорафениба и CCI-779 ( темсиролимуса ) для лечения рецидивирующей глиобластомы .

Десмоидная опухоль (агрессивный фиброматоз)

Исследование, проведенное в 2011 году, показало, что сорафениб активен против агрессивного фиброматоза . Это исследование используется в качестве обоснования использования сорафениба в качестве начального курса лечения у некоторых пациентов с агрессивным фиброматозом .

Нексаварский спор

В январе 2014 года генеральный директор Bayer Марийн Деккерс якобы заявила, что Нексавар был разработан для «западных пациентов, которые могут себе это позволить, а не для индийцев». Однако на самом деле Деккерс никогда этого не говорил. Фактически, его слова были процитированы неправильно, а контекст был опущен. Пациент с раком почки заплатит 96000 долларов (58000 фунтов стерлингов) за годовой курс препарата, произведенного компанией Bayer, в то время как стоимость индийской версии дженерика составит около 2800 долларов (1700 фунтов стерлингов).

Примечания

использованная литература

внешние ссылки

  • «Сорафениб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Сорафениб» . Национальный институт рака .
  • Номер клинического испытания NCT00217399 «Сорафениб и анастрозол в лечении метастатического рака груди у женщин в постменопаузе» на сайте ClinicalTrials.gov.