Исследование повреждений спинного мозга - Spinal cord injury research

Исследования травм спинного мозга ищут новые способы лечения или лечения травм спинного мозга , чтобы уменьшить ослабляющие последствия травмы в краткосрочной или долгосрочной перспективе. Лекарства от травмы спинного мозга не существует, и современные методы лечения в основном сосредоточены на реабилитации после травм спинного мозга и устранении побочных эффектов этого состояния. Две основные области исследований включают нейропротекцию , способы предотвращения повреждения клеток, вызванного биологическими процессами, происходящими в организме после повреждения , и нейрорегенерацию , восстановление или замену поврежденных нервных цепей.

Патофизиология

Вторичное повреждение происходит от нескольких минут до нескольких недель после первоначального повреждения и включает в себя ряд каскадных процессов, которые еще больше повреждают ткани, уже поврежденные первичным повреждением. Это приводит к образованию глиального рубца, который препятствует росту аксонов.

Модели животных

Животные, используемые в качестве модельных организмов SCI в исследованиях, включают мышей, крыс, кошек, собак, свиней и нечеловеческих приматов; последние близки к людям, но вызывают этические опасения по поводу экспериментов на приматах . Существуют специальные устройства для нанесения ударов определенной контролируемой силы по спинному мозгу экспериментального животного.

Седла для эпидурального охлаждения, хирургически устанавливаемые на остро травмированную ткань спинного мозга, использовались для оценки потенциально положительных эффектов локальной гипотермии с сопутствующими глюкокортикоидами и без них .

Операция

В настоящее время хирургическое вмешательство используется для стабилизации травмированного позвоночника или для снятия давления со спинного мозга. Как скоро после травмы проводить декомпрессионную операцию - спорная тема, и трудно доказать, что более ранняя операция дает лучшие результаты в исследованиях на людях. Некоторые утверждают, что ранняя операция может еще больше лишить уже травмированный спинной мозг кислорода, но большинство исследований не показывают разницы в результатах между ранней (в течение трех дней) и поздней операцией (через пять дней), а некоторые показывают преимущества более ранней операции.

В 2014 году Дарек Фидика перенес новаторскую операцию на позвоночнике, в которой использовались нервные трансплантаты от лодыжки, чтобы «преодолеть разрыв» в перерезанном спинном мозге, и обонятельные клетки (OEC) для стимуляции клеток спинного мозга. Операция была проведена в Польше в сотрудничестве с профессором Джеффом Райсманом, заведующим кафедрой нейронной регенерации Института неврологии Университетского колледжа Лондона, и его исследовательской группой. OEC были взяты из обонятельных луковиц в головном мозге пациента, а затем выращены в лаборатории, затем эти клетки были введены выше и ниже поврежденной ткани позвоночника.

Нейропротекция

Нейрозащита направлена ​​на предотвращение вреда от вторичной травмы. Одним из примеров является нацеливание на белок кальпаин, который, по-видимому, участвует в апоптозе ; ингибирование белка привело к улучшению результатов в испытаниях на животных. Железо из крови повреждает спинной мозг из-за окислительного стресса , поэтому одним из вариантов является использование хелатирующего агента для связывания железа; животные, которых лечили таким образом, показали улучшенные результаты. Повреждение свободными радикалами реактивными формами кислорода (АФК) является еще одной терапевтической мишенью, которая показала улучшение при нацеливании на животных. Один антибиотик, миноциклин , проходит испытания на людях на предмет его способности уменьшать повреждение свободными радикалами, эксайтотоксичность , нарушение функции митохондрий и апоптоз. Рилузол, противосудорожное средство, также изучается в клинических испытаниях на его способность блокировать натриевые каналы в нейронах, что может предотвратить повреждение из-за эксайтотоксичности. Другие потенциально нейрозащитные агенты, исследуемые в клинических испытаниях, включают цетрин , эритропоэтин и далфампридин .

Переохлаждение

В лечении используется одно экспериментальное лечение - терапевтическая гипотермия , но нет никаких доказательств того, что это улучшает результаты. Некоторые экспериментальные методы лечения, включая системную гипотермию, проводились в отдельных случаях, чтобы привлечь внимание к необходимости дальнейших доклинических и клинических исследований, чтобы помочь прояснить роль гипотермии в остром повреждении спинного мозга. Несмотря на ограниченное финансирование, ряд экспериментальных методов лечения, таких как местное охлаждение позвоночника и стимуляция колеблющегося поля, прошел контролируемые испытания на людях.

Метилпреднизолон

Воспаление и глиальный рубец считаются важными тормозящими факторами нейрорегенерации после травмы спинного мозга. Однако, за исключением метилпреднизолона , ни одна из этих разработок не достигла даже ограниченного применения в клинической помощи при травмах спинного мозга человека в США. Метилпреднизолон можно назначать вскоре после травмы, но доказательства вредных побочных эффектов перевешивают пользу. В настоящее время ведутся исследования более эффективных механизмов доставки метилпреднизолона, которые уменьшили бы его вредное воздействие.

Нейрорегенерация

Нейрорегенерация направлена ​​на восстановление соединения разорванных цепей в спинном мозге, чтобы вернуть функцию. Один из способов - возобновить рост аксонов, что происходит спонтанно в периферической нервной системе . Однако миелин в центральной нервной системе содержит молекулы, которые препятствуют росту аксонов; таким образом, эти факторы являются целью терапии по созданию среды, способствующей росту. Одной из таких молекул является Nogo-A , белок, связанный с миелином. Когда на этот белок нацелены ингибирующие антитела на животных моделях, аксоны растут лучше и функциональное восстановление улучшается.

Стволовые клетки

Стволовые клетки - это клетки, которые могут дифференцироваться, чтобы стать разными типами клеток. Есть надежда, что стволовые клетки, трансплантированные в поврежденную область спинного мозга, позволят нейрорегенерацию . Типы клеток, которые исследуются для использования при ТСМ, включают эмбриональные стволовые клетки , нервные стволовые клетки , мезенхимальные стволовые клетки , клетки обонятельной оболочки , шванновские клетки , активированные макрофаги и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки . Когда стволовые клетки вводятся в область повреждения спинного мозга, они секретируют нейротрофические факторы , и эти факторы помогают нейронам и кровеносным сосудам расти, тем самым помогая восстановить повреждение. Также необходимо воссоздать среду, в которой будут расти стволовые клетки.

В ходе продолжающегося в 2016 году исследования фазы 2 были представлены данные, показывающие, что после 90 дней лечения клетками-предшественниками олигодендроцитов, полученными из эмбриональных стволовых клеток, у 4 из 4 субъектов с полными повреждениями шейки матки улучшился моторный уровень, причем у 2 из 4 улучшились два моторных уровня (на по крайней мере, с одной стороны, причем один пациент улучшает два уровня моторики с обеих сторон). Исходной конечной точкой исследования было улучшение у 2/5 пациентов на два уровня с одной стороны в течение 6–12 месяцев. Все 8 цервикальных субъектов в этом исследовании фазы 1-2 показали улучшенные показатели моторики верхних конечностей (UEMS) по сравнению с исходным уровнем без серьезных побочных эффектов, а исследование фазы 1 2010 года с участием 5 пациентов грудного отдела не выявило проблем с безопасностью после 5-6 баллов. лет наблюдения.

Данные по эффективности за шесть месяцев ожидаются в январе 2017 г .; тем временем исследуется более высокая доза, и в настоящее время в исследование также включаются пациенты с неполными травмами.

Эмбриональные стволовые клетки

Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) плюрипотентны ; они могут развиться в любой тип клеток в организме.

Нервные стволовые клетки

Нервные стволовые клетки (НСК) мультипотентны ; они могут дифференцироваться в нервные клетки различных типов, нейроны или глии , а именно в олигодендроциты и астроциты . Есть надежда, что эти клетки при введении в поврежденный спинной мозг заменят убитые нейроны и олигодендроциты и секретируют факторы, поддерживающие рост. Однако при трансплантации они могут не дифференцироваться в нейроны, оставаясь недифференцированными или становясь глией. Фаза I / II клинических испытаний имплантации NSCs в организме человека с ТСМОМ началось в 2011 году и закончились в июне 2015 года.

Мезенхимальные стволовые клетки

Необязательно, чтобы мезенхимальные стволовые клетки происходили от плода, поэтому избегайте трудностей, связанных с этикой; они происходят из тканей, включая костный мозг, жировую ткань , пуповину . В отличие от других типов стволовых клеток, мезенхимальные клетки не представляют угрозы образования опухоли или запуска ответа иммунной системы . Исследования на животных с инъекцией стволовых клеток костного мозга показали улучшение двигательной функции; однако не так в испытаниях на людях через год после травмы. Продолжаются новые испытания. Стволовые клетки жировой и пупочной ткани нуждаются в дальнейшем изучении, прежде чем можно будет проводить испытания на людях, но были начаты два корейских исследования по изучению жировых клеток у пациентов с ТСМ.

Обонятельные обволакивающие клетки

Было показано, что трансплантация тканей, таких как обонятельные обволакивающие клетки из обонятельных луковиц, оказывает благотворное влияние на крыс с травмой спинного мозга. Испытания также начали показывать успех, когда клетки обонятельной оболочки трансплантируются людям с перерезанным спинным мозгом. У людей восстановились чувствительность, использование ранее парализованных мышц, функция мочевого пузыря и кишечника после операций, например, у Дарека Фидика .

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

Японские исследователи в 2006 году обнаружили, что добавление определенных факторов транскрипции к клеткам приводит к тому, что они становятся плюрипотентными и способны дифференцироваться на несколько типов клеток. Таким образом, теоретически можно было использовать собственные ткани пациента из-за снижения вероятности отторжения трансплантата .

Инженерные подходы

В недавних подходах использовались различные инженерные методы для улучшения восстановления после травм спинного мозга. Использование биоматериалов - это инженерный подход к лечению травмы спинного мозга, который можно комбинировать с трансплантацией стволовых клеток. Они могут помочь доставить клетки к поврежденной области и создать среду, которая способствует их росту. Общая гипотеза, лежащая в основе инженерных биоматериалов, заключается в том, что перекрытие участка поражения с помощью разрешающей рост каркаса может помочь аксонам расти и, таким образом, улучшить функцию. Используемые биоматериалы должны быть достаточно прочными, чтобы обеспечивать адекватную поддержку, но достаточно мягкими, чтобы не сдавливать спинной мозг. Они должны со временем разрушаться, чтобы тело могло отрастить заново ткани. Разработанные методы лечения не вызывают иммунного ответа, как биологические методы лечения, и их легко настраивать и воспроизводить. Было показано, что введение in vivo гидрогелей или самособирающихся нановолокон способствует прорастанию аксонов и частичному функциональному восстановлению. Кроме того, было показано , что введение углеродных нанотрубок увеличивает удлинение моторных аксонов и уменьшает объем поражения, не вызывая невропатической боли . Кроме того, введение микроволокон из полимолочной кислоты показало, что топографические ориентиры сами по себе могут способствовать регенерации аксонов в месте повреждения. Однако все эти подходы вызвали умеренное поведенческое или функциональное восстановление, что предполагает необходимость дальнейшего исследования.

Гидрогели

Гидрогели - это структуры из полимеров , которые созданы, чтобы быть похожими на естественный внеклеточный матрикс вокруг клеток. Их можно использовать для более эффективной доставки лекарств в спинной мозг и для поддержки клеток, а также их можно вводить в поврежденную область для заполнения очага поражения. Они могут быть имплантированы в место поражения с лекарствами или факторами роста в них, чтобы дать химическим веществам лучший доступ к поврежденной области и обеспечить длительное высвобождение.

Экзоскелеты

Технология создания экзоскелетов с электроприводом , носимых устройств, помогающих при ходьбе, в настоящее время значительно прогрессирует. Доступны такие продукты, как Ekso, которые позволяют людям с полным (или любым уровнем неполного) повреждением позвоночника стоять вертикально и делать шаги с технологической поддержкой. Первоначальная цель этой технологии - функциональная реабилитация, но по мере развития технологии будут расти и ее применения.

Функциональная электрическая стимуляция (FES) использует скоординированные электрические разряды в мышцах, чтобы заставить их сокращаться при ходьбе. Хотя он может укрепить мышцы, существенным недостатком для пользователей FES является то, что их мышцы устают после короткого времени и расстояния. Одно направление исследований сочетает в себе FES с экзоскелетами, чтобы минимизировать недостатки обеих технологий, поддерживая суставы человека и используя мышцы для уменьшения мощности, необходимой от машины, и, следовательно, ее веса.

Интерфейс мозг – компьютер

Недавние исследования показывают, что сочетание интерфейса мозг-компьютер и функциональной электростимуляции может восстановить произвольный контроль над парализованными мышцами. Исследование на обезьянах показало, что можно напрямую использовать команды из головного мозга, минуя спинной мозг, и обеспечивать ограниченное ручное управление и функции.

Имплантаты спинного мозга

Имплантаты спинного мозга , такие как имплантаты e-dura, предназначенные для имплантации на поверхность спинного мозга, изучаются на предмет паралича после травмы спинного мозга.

Имплантаты E-dura созданы с использованием методов мягкой нейротехнологии , в которых электроды и микрофлюидная система доставки распределены вдоль спинномозгового имплантата. Химическая стимуляция спинного мозга осуществляется через микрофлюидный канал твердой мозговой оболочки. Имплантаты e-dura, в отличие от предыдущих поверхностных имплантатов, точно имитируют физические свойства живой ткани и могут одновременно доставлять электрические импульсы и фармакологические вещества. Искусственная твердая мозговая оболочка была сконструирована с использованием ПДМС и желатинового гидрогеля. Гидрогель имитирует ткань позвоночника, а силиконовая мембрана имитирует твердую мозговую оболочку. Эти свойства позволяют имплантатам e-dura выдерживать длительное воздействие на спинной и головной мозг, не вызывая воспаления, образования рубцовой ткани и отторжения, обычно вызываемого трением поверхностных имплантатов о нервную ткань.

В 2018 году двум различным исследовательским группам из клиники Майо в Миннесоте и Луисвиллского университета в Кентукки удалось восстановить некоторую подвижность пациентов, страдающих параплегией, с помощью электронного стимулятора спинного мозга. Теория, лежащая в основе нового стимулятора спинного мозга, заключается в том, что в некоторых случаях повреждения спинного мозга спинномозговые нервы между мозгом и ногами все еще живы, но просто бездействуют. 1 ноября 2018 года третья отдельная исследовательская группа из Университета Лозанны опубликовала аналогичные результаты с аналогичной техникой стимуляции в журнале Nature .

использованная литература

Библиография

• Бигелоу, С .; Медзон, Р. (16 июня 2011 г.). «Травмы позвоночника: нерв» . В Legome, E .; Шокли, LW (ред.). Травма: комплексный подход к неотложной медицине . Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-1-139-50072-2.