Спиронолактон - Spironolactone

Спиронолактон
Скелетная формула спиронолактона
Шариковая модель молекулы спиронолактона
Клинические данные
Произношение / ˌ с р г п л æ к т п / ШПИОНКИ -roh-noh- ЛАК -tone , / ˌ с р ɪər п л æ к т п / ШПЕЕР -OH-noh- ЛАК -тон
Торговые наименования Альдактон, Спиратин, Верошпирон и многие другие ; комбинации: альдактазид (+ HCTZ ), Aldactide (+ HFMZ ), Aldactazine (+ altizide ), другие
Другие имена SC-9420; NSC-150339; 7α-ацетилтиоспиролактон; Γ-лактон 7α-ацетилтио-17α-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682627
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , актуально
Класс препарата Антиминералокортикоид ; Стероидные антиандрогены
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 60–90%
Связывание с белками Спиронолактон: 88% (к альбумину и AGP )
Канренон: 99,2% (к альбумину)
Метаболизм Печень , другие:
дезацетилирования через CES
S - оксигенации через FOM
S - метилирования через TMT
Dethioacetylation
гидроксилирования через CYP3A4
лактон гидролиза через PON3 )
Метаболиты 7α-TS , 7α-TMS , 6β-OH-7α-TMS , канренон , другие
(все три активные)
Ликвидация Период полураспада Спиронолактон: 1,4 часа
7α-ТМС : 13,8 часа
6β-OH-7α-ТМС : 15,0 часов
Канренон : 16,5 часов
Экскреция Моча , желчь
Идентификаторы
  • S - [(7 R , 8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -10,13-Диметил-3,5'-диоксоспиро [2,6,7,8,9,11 , 12,14,15,16-декагидро- 1H -циклопента [ a ] фенантрен-17,2'-оксолан] -7-ил] этантиоат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.122 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 24 H 32 O 4 S
Молярная масса 416,58  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 134 до 135 ° C (от 273 до 275 ° F)
  • O = C5O [C @@] 4 ([C @@] 3 ([C @ H] ([C @@ H] 2 ​​[C @ H] (SC (= O) C) C / C1 = C / C (= O) CC [C @] 1 (C) [C @ H] 2CC3) CC4) C) CC5
  • InChI = 1S / C24H32O4S / c1-14 (25) 29-19-13-15-12-16 (26) 4-8-22 (15,2) 17-5-9-23 (3) 18 (21 ( 17) 19) 6-10-24 (23) 11-7-20 (27) 28-24 / ч 12,17-19,21H, 4-11,13H2,1-3H3 / t17-, 18-, 19 + , 21 +, 22-, 23-, 24 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N проверитьY
  (проверять)

Спиронолактон , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Aldactone , представляет собой лекарство , которое в основном используется для лечения скопления жидкости из-за сердечной недостаточности , рубцевания печени или заболеваний почек . Он также используется при лечении высокого кровяного давления , низкого уровня калия в крови , который не улучшается при приеме добавок , раннего полового созревания у мальчиков, прыщей и чрезмерного роста волос у женщин, а также как часть трансгендерной гормональной терапии у трансгендерных женщин . Спиронолактон принимают внутрь .

Общие побочные эффекты включают электролитные нарушения , особенно высокий уровень калия в крови , тошноту, рвоту, головную боль, сыпь и снижение желания секса. Следует проявлять особую осторожность при проблемах с печенью или почками. Спиронолактон недостаточно изучен при беременности, и его не следует использовать для лечения высокого кровяного давления во время беременности . Это стероид, который блокирует действие гормонов альдостерона и тестостерона и обладает некоторыми эффектами, подобными эстрогену . Спиронолактон принадлежит к классу препаратов, известных как калийсберегающие диуретики .

Спиронолактон был открыт в 1957 году и представлен в 1959 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат . В 2019 году это было 63-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, на него было выписано более 11  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Спиронолактон используется в первую очередь для лечения сердечной недостаточности , отечных состояний, таких как нефротический синдром или асцит, у людей с заболеваниями печени , гипертонической болезнью , низким уровнем калия в крови , вторичным гиперальдостеронизмом (например, при циррозе печени ) и синдрома Конна (первичный гиперальдостеронизм). . Чаще всего спиронолактон используется при лечении сердечной недостаточности. Сам по себе спиронолактон является слабым диуретиком, поскольку он в первую очередь воздействует на дистальный нефрон ( собирательный каналец ), где реабсорбируется только небольшое количество натрия , но его можно комбинировать с другими диуретиками для повышения эффективности. Классификация спиронолактона как «калийсберегающего диуретика» считается устаревшей. Спиронолактон также используется для лечения синдрома Барттера из-за его способности повышать уровень калия.

Спиронолактон обладает антиандрогенной активностью. По этой причине его часто используют для лечения различных дерматологических состояний, в которых играют роль андрогены. Некоторые из этих применений включают прыщи , себорею , гирсутизм и облысение у женщин. Спиронолактон является наиболее часто используемым лекарством для лечения гирсутизма в Соединенных Штатах . Высокие дозы спиронолактона, которые необходимы для значительного антиандрогенного действия, не рекомендуются мужчинам из-за высокого риска феминизации и других побочных эффектов. Спиронолактон также широко используется для лечения симптомов из гиперандрогении , такие как в связи с синдромом поликистоза яичников , у женщин.

Сердечная недостаточность

В то время как петлевые диуретики остаются препаратами первой линии для большинства людей с сердечной недостаточностью , спиронолактон снижает как заболеваемость, так и смертность в многочисленных исследованиях и остается важным средством для лечения задержки жидкости, отеков и симптомов сердечной недостаточности. В настоящее время Американская кардиологическая ассоциация рекомендует использовать спиронолактон у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV классов по NYHA, у которых фракция выброса левого желудочка составляет менее 35%.

В рандомизированной оценке, в которой изучались люди с тяжелой застойной сердечной недостаточностью , было обнаружено, что у людей, получавших спиронолактон, относительный риск смерти составлял 0,70 или общее снижение относительного риска на 30% по сравнению с группой плацебо , что указывает на значительную пользу в отношении смертности и заболеваемости в результате лекарство. У людей, участвовавших в исследовании, также было меньше симптомов сердечной недостаточности и они реже госпитализировались. Аналогичным образом, он показал пользу и рекомендуется пациентам, которые недавно перенесли сердечный приступ и имеют фракцию выброса менее 40%, у которых развиваются симптомы, соответствующие сердечной недостаточности, или у которых в анамнезе есть сахарный диабет . Спиронолактон следует рассматривать как хорошее дополнительное средство, особенно для тех пациентов, которые еще не оптимизированы для приема ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов . Следует отметить, что недавнее рандомизированное двойное слепое исследование спиронолактона у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с «сохраненной» фракцией выброса (т. Е.> 45%) не выявило снижения смертности от сердечно-сосудистых событий, прерывания остановки сердца или госпитализаций при сравнении спиронолактона. к плацебо .

Рекомендуется рассматривать альтернативы спиронолактону, если уровень креатинина в сыворотке выше 2,5 мг / дл (221 мкмоль / л) у мужчин или более 2 мг / дл (176,8 мкмоль / л) у женщин, если скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл / мин или с концентрацией калия в сыворотке более 5,0 мэкв / л, учитывая возможность возникновения нежелательных явлений, подробно описанных в других разделах этой статьи. Дозы также следует корректировать в соответствии со степенью функции почек.

Согласно систематическому обзору , при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса лечение спиронолактоном не улучшило исходы пациентов. Это основано на исследовании TOPCAT, посвященном этой проблеме, которое показало, что среди тех, кто получал плацебо, частота отрицательных результатов составила 20,4% по сравнению с 18,6% случаев отрицательных результатов при применении спиронолактона. Однако, поскольку p-значение исследования составляло 0,14, а нескорректированное отношение рисков составляло 0,89 с 95% доверительным интервалом от 0,77 до 1,04, установлено, что этот результат не имел статистической значимости . Отсюда вывод о том, что результаты лечения пациентов не улучшаются при использовании спиронолактона. Совсем недавно, когда образцы крови 366 пациентов в исследовании TOPCAT были проанализированы на наличие канренона (активного метаболита спиронолактона), в 30% образцов крови из России не было обнаруживаемых остатков канренона. Это привело к выводу, что результаты исследования TOPCAT в России не отражают реальный клинический опыт применения спиронолактона у пациентов с сохраненной фракцией выброса. Результаты исследования TOPCAT теперь считаются недействительными. Главный исследователь исследования и другие известные кардиологи-исследователи теперь советуют врачам, лечащим сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, рассмотреть возможность назначения спиронолактона в ожидании результатов двух многоцентровых исследований новых лекарств.

Благодаря своим антиандрогенным свойствам спиронолактон может вызывать эффекты, связанные с низким уровнем андрогенов и гипогонадизмом у мужчин. По этой причине мужчинам обычно не назначают спиронолактон дольше короткого периода времени, например, при обострении сердечной недостаточности. Новое лекарство, эплеренон , было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения сердечной недостаточности и не обладает антиандрогенными эффектами спиронолактона. Таким образом, он больше подходит для мужчин, которым выбирают долгосрочные лекарства. Однако эплеренон может быть не таким эффективным, как спиронолактон или родственное ему лекарство канренон, в снижении смертности от сердечной недостаточности.

Клинические преимущества спиронолактона как диуретика обычно проявляются только через 2–3 дня после начала приема препарата. Точно так же максимальный антигипертензивный эффект может не наблюдаться в течение 2–3 недель.

В отличие от некоторых других диуретиков, добавки калия не следует вводить во время приема спиронолактона, поскольку это может вызвать опасное повышение уровня калия в сыворотке крови, что приведет к гиперкалиемии и потенциально смертельным нарушениям сердечного ритма.

Высокое кровяное давление

Примерно у 1 из 100 человек с гипертонией повышен уровень альдостерона; У этих людей антигипертензивный эффект спиронолактона может превосходить комплексный комбинированный режим других антигипертензивных средств, поскольку он нацелен на первичную причину повышенного артериального давления. Однако Кокрановский обзор обнаружил побочные эффекты при высоких дозах и незначительное влияние на артериальное давление при низких дозах у большинства людей с высоким артериальным давлением. Нет доказательств ориентированного на человека результата при любой дозе в этой группе.

Состояние кожи и волос

Андрогены, такие как тестостерон и ДГТ, играют решающую роль в патогенезе ряда дерматологических состояний, включая жирную кожу , угри , себорею , гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице / теле у женщин) и облысение по мужскому типу (андрогенная алопеция). Это демонстрирует тот факт, что женщины с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (CAIS) не производят кожного сала, не имеют прыщей и практически не имеют волос на теле , лобке или подмышечных впадинах . Более того, мужчины с врожденным дефицитом 5α-редуктазы типа II , 5α-редуктаза является ферментом, который значительно усиливает андрогенные эффекты тестостерона на коже, почти не имеют прыщей, скудные волосы на лице , уменьшенное количество волос на теле и, как сообщается, не имеют случаев мужского -паттерн выпадения волос. И наоборот, гиперандрогения у женщин, например, из-за синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) или врожденной гиперплазии надпочечников (ВАН), обычно ассоциируется с акне и гирсутизмом, а также вирилизацией (маскулинизацией) в целом. В соответствии с вышеизложенным, антиандрогены очень эффективны при лечении вышеупомянутых андрогензависимых состояний кожи и волос.

Из-за антиандрогенной активности спиронолактона он может быть довольно эффективным при лечении прыщей у женщин. Кроме того, спиронолактон уменьшает жир, который естественным образом вырабатывается в коже, и может использоваться для лечения жирной кожи. Хотя это и не является основной целью лекарства, способность спиронолактона помогать при проблемной коже и акне является одним из полезных побочных эффектов и оказалась весьма успешной. Часто женщинам, которые лечат акне, назначают спиронолактон в сочетании с противозачаточными таблетками . Наблюдались положительные результаты при сочетании этих двух препаратов, хотя эти результаты могут не наблюдаться в течение трех месяцев. Сообщалось, что спиронолактон при достаточно высоких дозах приводит к уменьшению угревой сыпи на 50–100%. Ответ на лечение обычно требует от 1 до 3 месяцев в случае акне и до 6 месяцев в случае гирсутизма. Во избежание рецидива симптомов обычно требуется постоянная терапия. Спиронолактон обычно используется при лечении гирсутизма у женщин и считается антиандрогеном первой линии при этом показании. Спиронолактон можно использовать при лечении облысения по женскому типу (облысения на коже головы у женщин). Имеются предварительные доказательства низкого качества, подтверждающие его использование по этому показанию. Несмотря на очевидную эффективность, не все случаи облысения по женскому типу зависят от андрогенов.

Антиандрогены, такие как спиронолактон, являются специфическими для мужчин тератогенами, которые могут феминизировать плод мужского пола из-за своего антиандрогенного действия. По этой причине рекомендуется использовать антиандрогены только для лечения женщин репродуктивного возраста в сочетании с адекватной контрацепцией. Для этой цели обычно используются оральные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестин . Более того, оральные контрацептивы сами по себе являются функциональными антиандрогенами и независимо друг от друга эффективны при лечении андроген-зависимых состояний кожи и волос и, следовательно, могут значительно повысить эффективность антиандрогенов при лечении таких состояний.

Спиронолактон обычно не используется у мужчин для лечения андроген-зависимых дерматологических состояний из-за его феминизирующих побочных эффектов, но он также эффективен при таких показаниях у мужчин. Например, сообщалось, что спиронолактон уменьшает симптомы акне у мужчин. Дополнительным примером является полезность спиронолактона в качестве антиандрогена для трансгендерных женщин.

Было обнаружено, что местный спиронолактон также эффективен при лечении прыщей. В результате в начале 1990-х годов в Италии для лечения акне и гирсутизма стали доступны фармацевтические препараты для местного применения, содержащие 2% или 5% спиронолактона . Производство продуктов было прекращено в 2006 году, когда кремы были добавлены в список допинговых веществ приказом Министерства здравоохранения в том же году.

Сравнение

Спиронолактон, ингибитор 5α-редуктазы финастерид и нестероидный антиандроген флутамид, по- видимому, имеют одинаковую эффективность при лечении гирсутизма. Однако некоторые клинические исследования показали, что эффективность спиронолактона при гирсутизме выше, чем у финастерида, но меньше, чем у флутамида. Комбинация спиронолактона с финастеридом более эффективна, чем одна из них при гирсутизме, а комбинация спиронолактона с противозачаточными таблетками более эффективна, чем одна противозачаточная таблетка. Одно исследование показало, что спиронолактон или стероидный антиандроген ципротерона ацетат в сочетании с противозачаточными таблетками имели эквивалентную эффективность при гирсутизме. Спиронолактон считается препаратом первой линии для лечения гирсутизма, финастерид и стероидный антиандроген ципротерона ацетат считаются препаратами второй линии, а флутамид больше не рекомендуется для лечения гирсутизма из-за проблем, связанных с токсичностью печени . Нестероидный антиандрогенный бикалутамид является альтернативой флутамиду с повышенной безопасностью .

Комбинация спиронолактона с противозачаточными таблетками при лечении акне, по-видимому, имеет аналогичную эффективность, как только противозачаточные таблетки, и комбинация противозачаточных таблеток с ципротерона ацетатом, флутамидом или финастеридом. Однако это было основано на доказательствах низкого или очень низкого качества. Спиронолактон может быть более эффективным при лечении прыщей, чем противозачаточные таблетки, а комбинация спиронолактона с противозачаточными таблетками может иметь большую эффективность от прыщей, чем любая из них по отдельности. Кроме того, некоторые клинические исследования показали, что флутамид более эффективен, чем спиронолактон, при лечении акне. В одном исследовании флутамид уменьшил количество прыщей на 80% в течение 3 месяцев, тогда как спиронолактон уменьшил симптомы только на 40% за тот же период времени. Однако использование флутамида при акне ограничено его токсичностью для печени. Бикалутамид также является потенциальной альтернативой флутамиду от прыщей. Спиронолактон можно рассматривать как средство первой линии от прыщей у тех, кто не прошел другие стандартные методы лечения, такие как местная терапия, и при некоторых других обстоятельствах, хотя это спорно из-за побочных эффектов спиронолактона и его тератогенности .

Недостаточно клинических данных для сравнения эффективности спиронолактона с другими антиандрогенами при выпадении волос по женскому типу. Эффективность спиронолактона при лечении акне и гирсутизма, по-видимому, зависит от дозы, причем более высокие дозы более эффективны, чем более низкие. Однако более высокие дозы также имеют более серьезные побочные эффекты, такие как нарушение менструального цикла .

Трансгендерная гормональная терапия

Спиронолактон часто используется в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии у трансгендерных женщин , особенно в Соединенных Штатах (где ацетат ципротерона недоступен), обычно в дополнение к эстрогену . Другие клинические эффекты включают уменьшение оволосения на теле по мужскому типу , стимуляцию развития груди , феминизацию в целом и отсутствие спонтанной эрекции . Лекарство не одобрено для использования в качестве антиандрогена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ; вместо этого он используется для таких целей не по прямому назначению.

Дозы и формы

Спиронолактон обычно используется в низких дозах от 25 до 50 мг / день при лечении сердечной недостаточности, в то время как он используется в низких и высоких дозах от 25 до 200 мг / день при лечении эссенциальной гипертензии и в высоких дозах: От 100 до 400 мг / день при гиперальдостеронизме и асците, вызванном циррозом печени . Лекарство обычно используется в высоких дозах от 100 до 200 мг / день при лечении состояний кожи и волос у женщин и в высоких дозах от 100 до 400 мг / день при феминизирующей гормональной терапии трансгендерных женщин.

Спиронолактон доступен в форме таблеток (25 мг, 50 мг, 100 мг; торговая марка Aldactone, другие) и суспензий (25 мг / 5 мл; торговая марка CaroSpir) для приема внутрь . Он также продается в виде 2% и 5% кремов для местного применения в Италии для лечения акне и гирсутизма под торговой маркой Spiroderm, но этот продукт больше не доступен. Лекарство также доступно в сочетании с другими лекарствами, такими как гидрохлоротиазид (торговая марка Aldactazide, другие). Спиронолактон плохо растворим в воде , и по этой причине были разработаны только пероральные и местные препараты; другие способы введения, такие как внутривенная инъекция , не используются. Единственный антиминералокортикоид, который доступен в виде раствора для парентерального применения, - это родственный препарат канреноат калия .

Противопоказания.

Противопоказания к применению спиронолактона включают гиперкалиемию (высокий уровень калия), тяжелую и конечную стадию заболевания почек (из-за высокого риска гиперкалиемии, за исключением, возможно, находящихся на диализе ), болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность и низкий уровень альдостерона) и одновременный прием эплеренона . Его также следует с осторожностью применять людям с некоторыми неврологическими расстройствами , отсутствием продукции мочи , острым повреждением почек или значительным нарушением выделительной функции почек с риском гиперкалиемии.

Побочные эффекты

Одним из наиболее частых побочных эффектов спиронолактона является частое мочеиспускание . Другие общие побочные эффекты включают обезвоживание , гипонатриемию (низкий уровень натрия ), легкую гипотензию (низкое кровяное давление ), атаксию (нарушение координации движений мышц), сонливость , головокружение , сухость кожи и сыпь . Из-за своей антиандрогенной активности спиронолактон у мужчин может вызывать болезненность груди , гинекомастию (развитие груди), феминизацию в целом и демаскулинизацию , а также сексуальную дисфункцию, включая потерю либидо и эректильную дисфункцию , хотя эти побочные эффекты обычно ограничиваются высокие дозы спиронолактона. В очень высоких дозах (400 мг / день) спиронолактон также был связан с атрофией яичек и обратимым снижением фертильности , включая аномалии спермы, такие как снижение количества и подвижности сперматозоидов у мужчин. Однако такие дозы спиронолактона редко используются в клинических условиях. У женщин, спиронолактон может привести к нарушению менструального цикла , болезненность груди и увеличение груди . Помимо этих побочных эффектов, у женщин, принимающих высокие дозы, побочные эффекты спиронолактона минимальны, и он хорошо переносится.

Наиболее важным потенциальным побочным эффектом спиронолактона является гиперкалиемия (высокий уровень калия ), которая в тяжелых случаях может быть опасной для жизни. Гиперкалиемия у этих людей может проявляться как метаболический ацидоз без анионной щели . Сообщалось, что добавление спиронолактона к петлевым диуретикам у пациентов с сердечной недостаточностью было связано с более высоким риском гиперкалиемии и острого повреждения почек (ОПП). Спиронолактон может подвергать людей повышенному риску желудочно-кишечных заболеваний, таких как тошнота, рвота, диарея, спазмы и гастрит . Кроме того, были некоторые свидетельства того, что существует связь между использованием лекарства и кровотечением из желудка и двенадцатиперстной кишки , хотя причинно-следственная связь между ними не установлена. Кроме того, спиронолактон является иммунодепрессивным средством при лечении саркоидоза .

Большинство побочных эффектов спиронолактона зависят от дозы. Спиронолактон в низких дозах обычно очень хорошо переносится. Даже более высокие дозы спиронолактона, такие как 100 мг / день, хорошо переносятся большинством людей. Дозозависимые побочные эффекты спиронолактона включают нарушения менструального цикла, болезненность и увеличение груди, ортостатическую гипотензию и гиперкалиемию. Побочные эффекты спиронолактона обычно незначительны и редко приводят к отмене.

Побочные эффекты спиронолактона в клинических исследованиях акне у женщин
Побочный эффект РКИ (n ( ITT ) = 326) Серия случаев (n ( ITT ) = 663)
Число % Число %
Нарушения менструального цикла 38 13,4 (из 283) 216 33,4 (из 646)
Болезненность молочных желез 8 2,5 30 4.5
Увеличение груди 7 2.1 13 2.0
Головокружение / головокружение / дурноту 11 3,4 ≥19 ≥2,9
Головная боль 5 1.5 ≥10 а ≥1,5
Тошнота и / или рвота 6 1,8 24 3,6
Увеличение веса b 5 1.5 1 0,2
Боль в животе 0 0 ≥11 ≥1,7
Полиурия 2 0,6 8 1.2
Утомляемость / вялость 1 0,3 ≥12 а ≥1,8
Сноски: a = точные значения недоступны из-за неадекватной отчетности. b = Не отслеживается в большинстве исследований. Описание: Побочные эффекты спиронолактона (25-400 мг / сут) с ≥1% случаев в 2017 году гибридную систематический обзор по клиническим исследованиям спиронолактона для акне у женщин. Побочные эффекты с частотой менее 1% включали постуральную гипотензию , депрессию , диарею , мышечные боли , повышенный аппетит , сонливость , сыпь / лекарственные высыпания , пигментацию кожи, похожую на хлоазму , полидипсию , слабость , отек ног , изменения либидо и сердцебиение . [...] Некоторые побочные эффекты, такие как увеличение груди , уменьшение предменструальных симптомов и уменьшение жирности кожи / жирных волос , могут быть полезными. Побочные эффекты часто нельзя было однозначно отнести к спиронолактону из-за одновременного приема других лекарств, особенно противозачаточных таблеток . Гиперкалиемия была редкой (14/469; 3,0%) и была «неизменно легкой и клинически незначимой». Риск систематической ошибки был высоким, а качество доказательств было низким или очень низким. Источники: см. Шаблон.

Высокий уровень калия

Спиронолактон может вызвать гиперкалиемию или высокий уровень калия в крови. В редких случаях это может быть смертельным. Из людей с сердечными заболеваниями, которым назначают типичные дозы спиронолактона, у 10-15% развивается некоторая степень гиперкалиемии, а у 6% - тяжелая гиперкалиемия. При более высокой дозировке наблюдается уровень гиперкалиемии 24%. Резкое и значительное увеличение частоты госпитализаций из-за гиперкалиемии с 0,2% до 11% и смертности от гиперкалиемии с 0,3 на 1000 до 2,0 на 1000 в период с начала 1994 г. по конец 2001 г. было связано с параллельным повышением заболеваемости. количество выписанных рецептов на спиронолактон после публикации рандомизированного оценочного исследования альдактона (RALES) в июле 1999 года. Однако другое популяционное исследование в Шотландии не смогло воспроизвести эти результаты. Риск гиперкалиемии при приеме спиронолактона наиболее высок у пожилых людей, у людей с почечной недостаточностью (например, из-за хронического заболевания почек или диабетической нефропатии ), у людей, принимающих некоторые другие лекарства (включая ингибиторы АПФ , блокаторы рецепторов ангиотензина II , нестероидные противовоспалительные препараты). препараты и добавки калия ), а также при более высоких дозировках спиронолактона.

Хотя спиронолактон представляет серьезный риск гиперкалиемии у пожилых людей, у людей с почечными или сердечно-сосудистыми заболеваниями и / или у тех, кто принимает лекарства или добавки, повышающие уровень циркулирующего калия, большое ретроспективное исследование показало, что уровень гиперкалиемии у молодых женщин без таких заболеваний. Характеристики пациентов, получавших высокие дозы спиронолактона при дерматологических заболеваниях, не отличались от контрольных. К такому выводу пришел гибридный систематический обзор исследований спиронолактона при акне у женщин, проведенный в 2017 году, который показал, что гиперкалиемия встречается редко и неизменно является легкой и клинически незначимой. Эти данные свидетельствуют о том, что гиперкалиемия может не представлять значительного риска для таких людей, и что регулярный мониторинг уровней циркулирующего калия может быть ненужным в этой популяции. Однако другие источники утверждают, что гиперкалиемия, тем не менее, также может возникать у людей с более нормальной функцией почек и, предположительно, без таких факторов риска. Периодическое тестирование в индивидуальном порядке у пациентов с известными факторами риска может быть оправдано. Побочные эффекты спиронолактона, которые могут указывать на гиперкалиемию и, если они сохраняются, могут оправдать анализ сывороточного калия, включают тошноту, утомляемость и особенно мышечную слабость. Примечательно, что отказ от рутинного контроля содержания калия спиронолактоном у молодых женщин снизит затраты, связанные с его использованием.

Изменения груди

Спиронолактон часто вызывает боль в груди и увеличение груди у женщин. Это «вероятно из-за эстрогенного воздействия на ткань-мишень». При низких дозах болезненность груди наблюдалась только у 5% женщин, а при высоких дозах - у 40% женщин. Увеличение груди может произойти у 26% женщин при приеме высоких доз и описывается как легкое. Некоторые женщины считают увеличение груди, вызванное спиронолактоном, положительным эффектом.

Спиронолактон также часто и дозозависимо вызывает гинекомастию (развитие груди) как побочный эффект у мужчин. При низких дозах частота составляет всего от 5 до 10%, но при высоких дозах у 50% или более мужчин может развиться гинекомастия. В RALES у 9,1% мужчин, принимавших спиронолактон в дозе 25 мг / день, развилась гинекомастия, по сравнению с 1,3% в контрольной группе. Напротив, в исследованиях здоровых мужчин, получавших высокие дозы спиронолактона, гинекомастия возникла у 3 из 10 (30%) при дозе 100 мг / день, у 5 из 8 (62,5%) при дозе 200 мг / день и у 6 из 9 (66,7%). %) при 400 мг / день, по сравнению ни с одним из 12 контролей. Степень тяжести гинекомастии при приеме спиронолактона значительно различается, но обычно бывает легкой. Как и в случае увеличения груди, вызванного спиронолактоном у женщин, гинекомастия, вызванная спиронолактоном у мужчин, часто, хотя и непостоянно, сопровождается болезненностью груди. В RALES только 1,7% мужчин испытывали боль в груди по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Время до начала гинекомастии, вызванной спиронолактоном, составляет 27 ± 20 месяцев при низких дозах и 9 ± 12 месяцев при высоких дозах. Гинекомастия, вызванная спиронолактоном, обычно регрессирует через несколько недель после прекращения приема лекарства. Однако после достаточной продолжительности гинекомастии (например, одного года) происходит гиалинизация и фиброз ткани, и лекарственная гинекомастия может стать необратимой.

Нарушения менструального цикла

Спиронолактон в более высоких дозах может вызывать нарушения менструального цикла в качестве побочного эффекта у женщин. Эти нарушения включают метроррагию (межменструальное кровотечение), аменорею (отсутствие менструации) и прорывное кровотечение . Они распространены во время терапии спиронолактоном, от 10 до 50% женщин испытывают их при умеренных дозах и почти все испытывают их при высоких дозах. Например, около 20% женщин испытывали нарушения менструального цикла при приеме спиронолактона от 50 до 100 мг / день, тогда как около 70% испытывали нарушения менструального цикла при приеме 200 мг / день. У большинства женщин, принимающих умеренные дозы спиронолактона, развивается аменорея, и нормальная менструация обычно возвращается в течение двух месяцев после прекращения приема. Спиронолактон производит нерегулярный и ановуляторную картину менструальных циклов . Это также связано с метроррагией и меноррагией (обильным менструальным кровотечением) у большого процента женщин, а также с полименореей (короткими менструальными циклами). Сообщается, что лекарство не оказывает противозачаточного действия.

Было высказано предположение, что за эти эффекты ответственна слабая прогестагенная активность спиронолактона, хотя это не было установлено, и было показано, что спиронолактон обладает незначительной прогестагенной и антипрогестагенной активностью даже при высоких дозах у женщин. Альтернативная предполагаемая причина - ингибирование 17α-гидроксилазы и, следовательно, метаболизма половых стероидов спиронолактоном и, как следствие, изменения уровней половых гормонов. Действительно, генотип CYP17A1 связан с полименореей. Независимо от их механизма нарушения менструального цикла, связанные со спиронолактоном, обычно хорошо контролируются сопутствующим лечением противозачаточными таблетками из-за прогестинового компонента.

Изменения настроения

Исследования неоднозначны относительно того, оказывают ли антиминералокортикоиды, такие как спиронолактон, положительное или отрицательное влияние на настроение . В любом случае возможно, что спиронолактон может увеличивать риск депрессивных симптомов. Однако гибридный систематический обзор 2017 года показал, что частота депрессии у женщин, получавших спиронолактон от прыщей, составляла менее 1%. Аналогичным образом, 10-летнее обсервационное исследование показало, что частота депрессии у 196 трансгендерных женщин, принимающих высокие дозы спиронолактона в сочетании с эстрогенами, составляла менее 1%.

Редкие реакции

Помимо гиперкалиемия, спиронолактон редко может вызвать побочные реакции , такие как анафилаксии , почечная недостаточность , гепатит (двух зарегистрированных случаев, ни серьезных), агранулоцитоз , синдром ПЛАТЬЕ , синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз . Сообщалось о пяти случаях рака груди у пациентов, которые принимали спиронолактон в течение длительного периода времени.

Тела спиронолактона

Микрофотография ( окраска H&E ) надпочечника, на которой видны спиронолактоновые тельца.

Длительное введение спиронолактона дает гистологические характеристики «спиронолактоновых тел» в коре надпочечников . Тельца спиронолактона представляют собой эозинофильные круглые концентрически слоистые цитоплазматические включения, окруженные прозрачными ореолами в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином .

Беременность и кормление грудью

В Соединенных Штатах спиронолактон считается категорией беременности C, что означает, что неясно, безопасен ли он для использования во время беременности. Он способен проникать через плаценту . Точно так же было обнаружено, что он присутствует в грудном молоке кормящих матерей, и, хотя эффекты спиронолактона или его метаболитов не были широко изучены у грудных детей, обычно рекомендуется, чтобы женщины также не принимали это лекарство во время кормления грудью . Однако только очень небольшие количества спиронолактона и его метаболита канренона попадают в грудное молоко , и количество, полученное младенцем во время грудного вскармливания (<0,5% от дозы матери), считается незначительным.

Исследование показало, что спиронолактон не был связан с тератогенным действием у потомства крыс. Однако, поскольку спиронолактон является антиандрогеном, теоретически он может вызывать феминизацию плодов мужского пола в достаточных дозах. Соответственно, последующее исследование показало, что частичная феминизация гениталий произошла у потомства самцов крыс, которые получали дозы спиронолактона, которые были в пять раз выше, чем обычно применяемые у людей (200 мг / кг в день). Другое исследование обнаружило постоянные дозозависимые аномалии репродуктивного тракта у потомства крыс обоего пола при более низких дозах (от 50 до 100 мг / кг в день).

Однако на практике, хотя опыт ограничен, никогда не сообщалось, что спиронолактон вызывает наблюдаемую феминизацию или какие-либо другие врожденные дефекты у людей. Среди 31 новорожденного, подвергшегося воздействию спиронолактона в первом триместре, не было никаких признаков каких-либо специфических врожденных дефектов . В описании случая описывается женщина, которой прописали спиронолактон во время беременности тройней, и все трое (один мальчик и две девочки) родили здоровыми; в мальчике не было феминизации. Кроме того, спиронолактон использовался в высоких дозах для лечения беременных женщин с синдромом Барттера , и ни один из младенцев (три мальчика, две девочки) не проявил токсичности, включая феминизацию у младенцев мужского пола. Аналогичные результаты, хотя и ограниченные, получены для другого антиандрогена, ципротерона ацетата (выраженные генитальные дефекты у самцов крыс, но без человеческих аномалий (включая феминизацию плодов мужского пола) как при низкой дозе 2 мг / день, так и при высоких дозах от 50 до 100 мг / сут). В любом случае, спиронолактон не рекомендуется во время беременности из-за теоретических опасений, связанных с феминизацией мужчин, а также из-за возможного изменения уровня калия у плода.

Систематический обзор 2019 года обнаружил недостаточные доказательства того, что спиронолактон вызывает врожденные дефекты у людей. Однако также не было достаточных доказательств, чтобы быть уверенным в том, что это не так.

Передозировка

Спиронолактон относительно безопасен при острой передозировке . Симптомы после острой передозировки спиронолактоном могут включать сонливость , спутанность сознания , пятнисто-папулезную или эритематозную сыпь , тошноту , рвоту , головокружение и диарею . В редких случаях у людей с тяжелым заболеванием печени могут возникать гипонатриемия , гиперкалиемия или печеночная кома . Однако эти побочные реакции маловероятны в случае острой передозировки. Гиперкалиемия может возникнуть после передозировки спиронолактона, особенно у людей со сниженной функцией почек . Спиронолактон был изучен в клинических испытаниях в чрезвычайно высоких пероральных дозах до 2400 мг в день . Его пероральная средняя летальная доза (LD 50 ) составляет более 1000 мг / кг для мышей, крыс и кроликов.

Специфического антидота при передозировке спиронолактоном нет. Лечение может состоять из индукции рвоты или опорожнения желудка путем промывания желудка . Лечение передозировки спиронолактона является поддерживающим с целью поддержания гидратации , электролитного баланса и жизненно важных функций . Следует отменить спиронолактон людям с нарушением функции почек или гиперкалиемией.

Взаимодействия

Спиронолактон часто повышает уровень калия в сыворотке крови и может вызвать гиперкалиемию , очень серьезное состояние. Поэтому людям, принимающим это лекарство, рекомендуется избегать добавок калия и заменителей соли, содержащих калий. Врачи должны внимательно следить за уровнем калия как у мужчин, так и у женщин, которые принимают спиронолактон в качестве мочегонного средства, особенно в течение первых двенадцати месяцев использования и всякий раз, когда дозировка увеличивается. Врачи также могут порекомендовать некоторым пациентам ограничить потребление продуктов, богатых калием. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что у здоровых молодых женщин, принимающих спиронолактон от прыщей, нет необходимости как в контроле калия, так и в ограничении его потребления с пищей. Спиронолактон вместе с триметопримом / сульфаметоксазолом увеличивает вероятность гиперкалиемии, особенно у пожилых людей. Часть триметоприма предотвращает экскрецию калия в дистальных канальцах нефрона.

Сообщалось, что спиронолактон индуцирует ферменты CYP3A4 и определенные UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), что может привести к взаимодействию с различными лекарствами. Однако также сообщалось, что метаболиты спиронолактона необратимо ингибируют CYP3A4. В любом случае было обнаружено, что спиронолактон снижает биодоступность перорального эстрадиола , что может быть связано с индукцией метаболизма эстрадиола через CYP3A4. Также было обнаружено, что спиронолактон ингибирует UGT2B7 . Спиронолактон может также иметь множество других взаимодействий, чаще всего с другими лекарствами от сердца и артериального давления, например с дигоксином .

Было обнаружено, что солодка , обладающая непрямой минералокортикоидной активностью за счет ингибирования метаболизма минералокортикоидов, подавляет антиминералокортикоидные эффекты спиронолактона. Более того, было обнаружено, что добавление солодки к спиронолактону снижает антиминералокортикоидные побочные эффекты спиронолактона у женщин, леченных им по поводу гиперандрогении, и, следовательно, солодка может использоваться для уменьшения этих побочных эффектов у женщин, получавших спиронолактон в качестве антиандрогена, которых беспокоит их. На противоположном конце спектра спиронолактон полезен для обращения вспять гипокалиемии, вызванной солодкой . Было обнаружено, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) ослабляют диурез и натрийурез, вызванные спиронолактоном, но не влияют на его антигипертензивный эффект.

Некоторые исследования показали, что спиронолактон может влиять на эффективность лечения антидепрессантами . Поскольку лекарство действует как антиминералокортикоид, считается, что оно может снизить эффективность некоторых антидепрессантов, вмешиваясь в нормализацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и увеличивая уровни глюкокортикоидов, таких как кортизол . Однако другие исследования опровергают эту гипотезу и предполагают, что спиронолактон действительно может вызывать антидепрессивный эффект, например, исследования, показывающие антидепрессантоподобные эффекты спиронолактона на животных.

Фармакология

Фармакодинамика

7α-Тиометилспиронолактон , основная активная форма спиронолактона. На его долю приходится около 80% калийсберегающего действия спиронолактона.
Канренон , вторая по значимости активная форма спиронолактона. На его долю приходится от 10 до 25% калийсберегающего действия спиронолактона.

В фармакодинамика спиронолактона характеризуются высокой антиминералокортикоидной активностью, умеренной антиандрогенной активностью, и слабое торможение стероидогенеза , среди других более мелких видов деятельности. Спиронолактон является пролекарством , поэтому большинство его действий фактически опосредовано различными активными метаболитами . Основными активными формами спиронолактона являются 7α-тиометилспиронолактон (7α-TMS) и канренон (7α-дестиоацетил-δ 6 -спиронолактон).

Спиронолактон - мощный антиминералокортикоид. То есть, это антагонист из минералокортикоидов рецептора (MR), в биологической мишени из минералокортикоидов , таких как альдостерон и 11-дезоксикортикостерона . Блокируя MR, спиронолактон подавляет действие минералокортикоидов в организме. Антиминералокортикоидная активность спиронолактона определяет его терапевтическую эффективность при лечении отеков , высокого кровяного давления , сердечной недостаточности , гиперальдостеронизма и асцита, вызванного циррозом печени . Он также отвечает за многие побочные эффекты спиронолактона, такие как частое мочеиспускание , обезвоживание , гипонатриемия , низкое кровяное давление , усталость , головокружение , метаболический ацидоз , снижение функции почек и риск гиперкалиемии . Из-за антиминералокортикоидной активности спиронолактона уровни альдостерона значительно повышаются при приеме лекарства, что, вероятно, отражает попытку организма поддерживать гомеостаз .

Спиронолактон - умеренный антиандроген. То есть, это антагонист из рецептора андрогена (AR), биологической мишени андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Блокируя AR, спиронолактон подавляет действие андрогенов в организме. Антиандрогенная активность спиронолактона в основном отвечает за его терапевтическую эффективность при лечении андроген-зависимых состояний кожи и волос, таких как акне , себорея , гирсутизм , а также характерное выпадение волос и гиперандрогенизм у женщин, преждевременное половое созревание у мальчиков с тестотоксикозом и как компонент из феминизации гормональной терапии для транссексуалов женщин . Он также в первую очередь ответственен за некоторые из его побочных эффектов, таких как болезненность груди , гинекомастия , феминизация и демаскулинизация у мужчин. Блокада передачи сигналов андрогенов в груди подавляет действие эстрогенов в этой ткани. Хотя спиронолактон полезен в качестве антиандрогена для женщин, у которых уровень тестостерона низкий по сравнению с мужчинами, он описывается как обладающий относительно слабой антиандрогенной активностью.

Спиронолактон - слабый ингибитор стероидогенеза. То есть он подавляет стероидогенные ферменты или ферменты, участвующие в производстве стероидных гормонов . In vitro было обнаружено, что спиронолактон и / или его метаболиты слабо ингибируют широкий спектр стероидогенных ферментов, включая фермент расщепления боковой цепи холестерина , 17α-гидроксилазу , 17,20-лиазу , 5α-редуктазу , 3β-гидроксистероиддегидрогеназу , 11β-гидроксилазу. , 21-гидроксилаза и альдостерон-синтаза (18-гидроксилаза). Однако, хотя очень высокие дозы спиронолактона могут значительно снизить уровень стероидных гормонов у животных, спиронолактон показал смешанные и противоречивые эффекты на уровни стероидных гормонов в клинических исследованиях, даже в высоких клинических дозах. В любом случае уровни большинства стероидных гормонов, включая тестостерон и кортизол , обычно не изменяются спиронолактоном у людей, что частично может быть связано с компенсаторной регуляцией их синтеза. Слабое подавление стероидогенеза спиронолактоном может в некоторой степени способствовать его антиандрогенной эффективности и может объяснять его побочный эффект в виде нарушений менструального цикла у женщин. Однако его ингибирование синтеза андрогенов, вероятно, клинически несущественно.

В некоторых исследованиях было обнаружено, что спиронолактон повышает уровень эстрадиола , эстрогена , хотя многие другие исследования не обнаружили изменений в уровнях эстрадиола. Механизм того, как спиронолактон увеличивает уровень эстрадиола, неясен, но он может включать ингибирование инактивации эстрадиола в эстрон и усиление периферического превращения тестостерона в эстрадиол. Примечательно, что in vitro было обнаружено, что спиронолактон действует как слабый ингибитор 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 , фермента, который участвует в превращении эстрадиола в эстрон. Повышенные уровни эстрадиола вместе со спиронолактоном могут быть связаны с сохранением плотности костей и побочными эффектами, такими как болезненность груди, увеличение груди и гинекомастия у женщин и мужчин.

В ответ на антиминералокортикоидную активность спиронолактона и в попытке поддерживать гомеостаз организм увеличивает выработку альдостерона в коре надпочечников . Некоторые исследования показали, что уровень кортизола , глюкокортикоидного гормона, который также вырабатывается в коре надпочечников, также повышается. Однако другие клинические исследования не обнаружили изменений уровня кортизола при приеме спиронолактона, а те, в которых обнаружено повышение, часто наблюдали только небольшие изменения. Соответственно, спиронолактон не был связан с эффектами обычных глюкокортикоидных препаратов или побочными эффектами.

Другие виды деятельность спиронолактона могут включать в себя очень слабые взаимодействия с эстрогеном и прогестероном и агонизмом в прегнановом рецепторе X . Эти действия могут способствовать нарушению менструального цикла и побочным эффектам спиронолактона на грудь, а также его лекарственным взаимодействиям , соответственно.

Фармакокинетика.

В фармакокинетики спиронолактона не были изучены хорошо, что отчасти потому , что это старый препарат , который был разработан в 1950 - х годах. Тем не менее, за последние десятилетия о фармакокинетике спиронолактона многое было выяснено.

Абсорбция

Уровни спиронолактона и его основных активных метаболитов после однократного перорального приема спиронолактона в дозе 100 мг у человека.

Биодоступность спиронолактона при приеме внутрь составляет от 60 до 90%. Биодоступность спиронолактона и его метаболитов значительно возрастает (+ 22–95% повышения уровней), когда спиронолактон принимается с пищей, хотя неясно, усиливает ли это терапевтические эффекты лекарства. Считается, что увеличение биодоступности связано с ускорением растворения и абсорбции спиронолактона в желудке , а также с уменьшением метаболизма первого прохождения . Было обнаружено, что взаимосвязь между однократной дозой спиронолактона и уровнями в плазме канренона , основного активного метаболита спиронолактона, является линейной в диапазоне доз от 25 до 200 мг спиронолактона. Стабильные концентрации спиронолактона достигаются в течение 8-10 дней после начала лечения.

Системная абсорбция спиронолактона для местного применения была незначительной или отсутствовала вовсе .

Распределение

Спиронолактон и его метаболит канренон сильно связываются с белками плазмы , составляя 88,0% и 99,2% соответственно. Спиронолактон эквивалентно связывается с альбумином и α 1 -кислотным гликопротеином , в то время как канренон связывается только с альбумином. Спиронолактон и его метаболит 7α-тиоспиронолактон проявляют очень низкое или незначительное сродство к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). Соответственно, исследование лечения высокими дозами спиронолактона не обнаружило изменений в стероидсвязывающей способности, связанной с SHBG или кортикостероидсвязывающим глобулином (CBG), предполагая, что спиронолактон не вытесняет стероидные гормоны из их белков-носителей . Это противоречит широко распространенным утверждениям о том, что спиронолактон увеличивает уровень свободного эстрадиола, вытесняя эстрадиол из SHBG.

Спиронолактон, по-видимому, проникает через гематоэнцефалический барьер .

Метаболизм

Метаболизм спиронолактона у человека. Канренон может быть дополнительно восстановлен (до ди-, тетра- и гексагидрогенизированных метаболитов), гидроксилирован и конъюгирован (например, глюкуронидирован ).

Спиронолактон быстро и интенсивно метаболизируется в печени при пероральном приеме и имеет очень короткий конечный период полувыведения, составляющий 1,4 часа. Основными метаболитами спиронолактона являются 7α-тиометилспиронолактон (7α-TMS), 6β-гидрокси-7α- тиометилспиронолактон (6β-OH-7α-TMS) и канренон (7α-дестиоацетил-δ 6- спиронолактон). Эти метаболиты имеют гораздо более длительный период полувыведения, чем спиронолактон, - 13,8 часов, 15,0 часов и 16,5 часов, соответственно, и отвечают за терапевтические эффекты препарата. Таким образом, спиронолактон является пролекарством . 7α-тиометилированные метаболиты спиронолактона не были известны в течение многих лет, и первоначально считалось, что канренон является основным активным метаболитом лекарства, но последующие исследования идентифицировали 7α-TMS в качестве основного метаболита. Другие известные, но более второстепенные метаболиты спиронолактона включают 7α-тиоспиронолактон (7α-TS), который является важным промежуточным звеном для основных метаболитов спиронолактона, а также 7α-метилэтиловый эфир спиронолактона и 6β-гидрокси-7α-метил. этиловый эфир спиронолактона.

Спиронолактон гидролизует или деацетилируется на тиоэфире позиции C7α в TS-7 & alpha ; с помощью carboxylesterases . После формирования TS-7 & alpha ; , это S - окисленное с помощью флавин-содержащих монооксигеназ с образованием электрофильного кислоты сульфеновой метаболита . Этот метаболит участвует в ингибировании спиронолактона CYP450, а также ковалентно связывается с другими белками . 7α-TS также S - метилирован в 7α-TMS, превращение, катализируемое тиол S- метилтрансферазой . В отличие от родственного препарата эплеренон , спиронолактон не метаболизируется CYP3A4 . Однако печеночный CYP3A4, вероятно, ответственен за 6β- гидроксилирование 7α-TMS в 6β-OH-7α-TMS. 7α-TMS также может быть гидроксилирован по положениям C3α и C3β. Спиронолактон де-тиоацетилируется в канренон. И, наконец, С17 Г- лактон кольцо спиронолактона гидролизуют параоксоназы PON3 . Первоначально считалось, что он гидролизуется PON1, но это произошло из-за загрязнения PON3.

Фармакокинетика спиронолактона 100 мг / сут и его метаболитов.
Сложный C max (день 1) C max (день 15) AUC (день 15) т 1/2
Спиронолактон 72 нг / мл (173 нмоль / л) 80 нг / мл (192 нмоль / л) 231 нг • час / мл (555 нмоль • час / л) 1,4 часов
Канреноне 155 нг / мл (455 нмоль / л) 181 нг / мл (532 нмоль / л) 2 173 нг • час / мл (6 382 нмоль • час / л) 16,5 часов
7α-ТМС 359 нг / мл (924 нмоль / л) 391 нг / мл (1006 нмоль / л) 2,804 нг • час / мл (7216 нмоль • час / л) 13,8 часов
6β-ОН-7α-ТМС 101 нг / мл (250 нмоль / л) 125 нг / мл (309 нмоль / л) 1,727 нг • час / мл (4269 нмоль • час / л) 15.0 часов
Источники: см. Шаблон.

Устранение

Большая часть спиронолактона выводится почками , в то время как минимальные количества выводятся с желчью .

Химия

Спиронолактон, также известный как 7α-ацетилтиоспиролактон , представляет собой стероидный 17α-спиролактон или, проще говоря, спиролактон. Это может наиболее целесообразно быть задумано как производные от прогестерона , сам по себе также является мощным антиминералокортикоидный, в котором гидроксильная группа была замещена в положении C17α (как в 17 & alpha ; -гидроксипрогестероне ), то ацетильная группа в положении C17β была циклизует с C17α гидроксильной группы с образованием спиро 21- карбоновой кислотой Г- лактона кольца , и ацетил тио группа была замещена в положении на C7α. Эти структурные модификации прогестерона придают повышенную пероральную биодоступность и эффективность , сильную антиандрогенную активность и сильно снижают прогестагенную активность. Замена C7α, вероятно, отвечает за антиандрогенную активность спиронолактона или участвует в ней, поскольку 7α-тиопрогестерон (SC-8365), в отличие от прогестерона, является антиандрогеном с таким же сродством к AR, что и спиронолактон. Кроме того, замена C7α, по-видимому, ответственна за потерю прогестагенной активности и хорошей пероральной биодоступности спиронолактона, поскольку SC-5233 , аналог спиронолактона без замены C7α, обладает высокой прогестагенной активностью, но очень плохой пероральной биодоступностью, как и прогестерон.

Имена

Спиронолактон также известен под следующими эквивалентными химическими названиями:

  • Γ-лактон 7α-ацетилтио-17α-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты
  • 7α-ацетилтио-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17β-карболактон
  • Лактон 3- (3-оксо-7α-ацетилтио-17β-гидроксиандрост-4-ен-17α-ил) пропионовой кислоты
  • 7α-ацетилтио-17α- (2-карбоксиэтил) андрост-4-ен-17β-ол-3-он γ-лактон
  • 7α-ацетилтио-17α- (2-карбоксиэтил) тестостерон γ-лактон

Аналоги

Спиронолактон структурно тесно связан с другими клинически используемыми спиролактонами, такими как канренон , канреноат калия , дроспиренон и эплеренон , а также с никогда не продаваемыми спиролактонами SC-5233 (6,7-дигидроканренон; 7α-дестиоацетилспиронолактон) ( SC-8109) ( SC-8109). 19-нор-6,7-дигидроканренон), спироксазон , проренон (SC-23133), мексренон (SC-25152, ZK-32055), дициренон (SC-26304), спироренон (ZK-35973) и меспиренон (ZK- 94679).

Синтез

Описаны и рассмотрены химические синтезы спиронолактона, его аналогов и производных .

История

В натрийуретический эффекты прогестерона были продемонстрированы в 1955 г., а также развитие спиронолактона в качестве синтетического антиминералокортикоидной аналога прогестерона вскоре вслед за этим. Спиронолактон был впервые синтезирован в 1957 году, был запатентован между 1958 и 1961 годами и впервые поступил на рынок как антиминералокортикоид в 1959 году. Впервые о гинекомастии спиронолактон сообщили в 1962 году, а антиандрогенная активность препарата была впервые описана в 1969 году. последовало открытие в 1967 году, что гинекомастия является важным и основным побочным эффектом антагонистов AR. Спиронолактон был впервые изучен для лечения гирсутизма у женщин в 1978 году. С тех пор он стал наиболее широко используемым антиандрогеном по дерматологическим показаниям у женщин в Соединенных Штатах. Спиронолактон был впервые изучен как антиандроген у трансгендерных женщин в 1986 году и с тех пор получил широкое распространение для этой цели, особенно в Соединенных Штатах, где ципротерона ацетат недоступен.

Ранние пероральные таблетки спиронолактона показали плохую абсорбцию. В конечном итоге состав был изменен на микронизированный состав с размером частиц менее 50 мкг, что привело к примерно 4-кратному увеличению эффективности.

Общество и культура

Generic names

Общее название лекарства - спиронолактон на английском , французском и французском языках , это его INN , USAN , USP , BAN , DCF и JAN . Его название - спиронолактон на латыни , спиронолактон на немецком , эспиронолактон на испанском и португальском языках и спиронолаттон на итальянском языке (который также является его DCIT ).

Спиронолактон также известен под кодовыми названиями SC-9420 и NSC-150339 .

Торговые марки

Спиронолактон продается под большим количеством торговых марок по всему миру. Основная торговая марка спиронолактона - Aldactone. Другие важные торговые марки включают Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone ( ветеринарный ), Spiractin, Spiridon, Spirix, Spiroctan, Spiroderm (прекращено), Spirogamma, Spirolhexal Спиронолактон Актавис, Спиронолактон Орион, Спиронолактон Тева, Спиротон, Темпора (ветеринарный), Урактон, Урактон, Верошпирон и Вивитар.

Спиронолактон также сформулированы в комбинации с различными другими препаратами, в том числе с гидрохлортиазидом в качестве Aldactazide, с гидрофлуметиазид как Aldactide, Lasilacton, Lasilactone и Spiromide с altizide как Aldactacine и Aldactazine с фуросемидом как Fruselac, с беназеприла , как Cardalis (ветеринарный) , с метолазоном в качестве метолактона, с бендрофлуметиазидом в виде Sali-Aldopur и с торасемидом в виде Dytor Plus, Torlactone и Zator Plus.

Доступность

Спиронолактон широко продается во всем мире и доступен почти во всех странах, включая США , Канаду , Великобританию , другие европейские страны, Австралию , Новую Зеландию , Южную Африку , Центральную и Южную Америку , а также Восточную и Юго-Восточную Азию .

использование

С начала 2003 г. по конец 2005 г. в Соединенных Штатах было выписано 17,2 миллиона рецептов спиронолактона. Только в 2016 году в Соединенных Штатах было выписано 12,0 миллиона рецептов спиронолактона. В 2016 году это было 66-е место в списке самых назначаемых лекарств в Соединенных Штатах.

Исследовать

Состояние простаты

Спиронолактон изучался в высоких дозах при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ; увеличенная простата). Было обнаружено, что он лучше, чем плацебо, с точки зрения облегчения симптомов после трех месяцев лечения. Однако этого не произошло после шести месяцев лечения, и к этому моменту улучшения в значительной степени исчезли. Более того, не наблюдалось различий между спиронолактоном и плацебо в отношении объема остаточной мочи или размера простаты. Гинекомастия наблюдалась примерно у 5% людей. На основании этих результатов было сказано, что спиронолактону нет места в лечении аденомы простаты.

Спиронолактон был изучен и использовался ограниченно при лечении рака простаты .

Вирус Эпштейна-Барра

Было обнаружено, что спиронолактон блокирует продукцию вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и других герпесвирусов человека , подавляя функцию белка ВЭБ SM, который необходим для производства инфекционных вирусов. Было установлено, что этот эффект спиронолактона не зависит от его антиминералокортикоидного действия. Таким образом, спиронолактон или соединения на его основе могут дать новые противовирусные препараты с особым механизмом действия и ограниченной токсичностью.

Другие условия

Спиронолактон изучался при лечении розацеа как у мужчин, так и у женщин.

Спиронолактон изучался при фибромиалгии у женщин. Он также изучался при нервной булимии у женщин, но не оказался эффективным.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Спиронолактон» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.