Стероидогенный фактор 1 - Steroidogenic factor 1
Стероидогенный фактор 1 ( SF-1 ) белок представляет собой фактор транскрипции , участвует в определении пола путем контроля активности генов , связанных с половыми железами или гонад и надпочечниками . Этот белок кодируется геном NR5A1 , членом подсемейства ядерных рецепторов, расположенным на длинном плече хромосомы 9 в положении 33.3. Первоначально он был идентифицирован как регулятор генов, кодирующих стероид-гидроксилазы цитохрома P450 , однако с тех пор была обнаружена и его роль в эндокринной функции.
Состав
Ген NR5A1 кодирует белок из 461 аминокислоты, который имеет несколько консервативных доменов, совместимых с членами подсемейства ядерных рецепторов. N-концевой домен включает два цинковых пальца и отвечает за связывание ДНК посредством специфического распознавания целевых последовательностей. Вариации мотивов ДНК AGGTCA позволяют SF-1 взаимодействовать с большой бороздкой спирали ДНК и мономерно связываться. После связывания трансактивация генов-мишеней зависит от набора коактиваторов, таких как SRC-1 , GRIP1 , PNRC или GCN5 . Другие критические домены SF-1 включают богатую пролином шарнирную область, лиганд-связывающий домен и C-концевой домен активации для транскрипционных взаимодействий. Удлинение ДНК-связывающего домена на 30 аминокислот, известное как А-бокс, стабилизирует мономерное связывание, действуя как якорь ДНК. Шарнирная область может подвергаться посттранскрипционным и трансляционным модификациям, таким как фосфорилирование цАМФ-зависимой киназой , что дополнительно увеличивает стабильность и транскрипционную активность.
SF-1 считается орфанным рецептором, поскольку естественные лиганды с высоким сродством еще предстоит идентифицировать.
Гомология
Анализ кДНК SF-1 мыши выявил сходство последовательностей с фактором I Drosophila fushi tarazu (FTZ-F1), который регулирует ген гомеобокса fushi tarazu . Было идентифицировано несколько других гомологов FTZ-F1, которые указывают на высокий уровень сохранения последовательности у позвоночных и беспозвоночных. Например, кДНК SF-1 имеет идентичную последовательность из 1017 пар оснований с кДНК эмбрионального белка, связывающего длинные концевые повторы (ELP), выделенной из клеток эмбриональной карциномы , отличающейся только своими концевыми концами.
Выражение
Взрослая стероидогенная ткань
Экспрессия SF-1 локализована в стероидогенных тканях взрослых, что коррелирует с известными профилями экспрессии стероидных гидроксилаз. С помощью гибридизации in situ с зондом, специфичным для кРНК SF-1, были обнаружены генные транскрипты в клетках коры надпочечников, клетках Лейдига и клетках теки и гранулезы яичников . Исследования специфических антител к SF-1 подтвердили профиль экспрессии SF-1 у крыс и людей, соответствующий сайтам обнаружения транскриптов.
Эмбриональная стероидогенная ткань
Генетический пол у млекопитающих определяется наличием или отсутствием Y-хромосомы при оплодотворении. Половое диморфное развитие эмбриональных гонад в семенники или яичники активируется продуктом гена SRY . Затем половая дифференциация регулируется гормонами, вырабатываемыми семенниками эмбриона, наличием яичников или полным отсутствием гонад. Транскрипты SF-1 первоначально локализуются в урогенитальном гребне до того, как клетки, экспрессирующие SF-1, распадаются на отдельные адренокортикальные и гонадные предшественники, которые в конечном итоге приводят к образованию коры надпочечников и гонад.
Транскрипты SF-1 предшествуют началу экспрессии SRY в семенниках плода, что указывает на роль гонад в развитии. SRY влияет на дифференциацию яичек плода на отдельные части: семенные канатики и интерстициальную область, содержащую клетки Лейдига. Увеличение белка SF-1 и обнаружение в стероидогенных клетках Лейдига и яичках совпадает с развитием.
Однако в яичниках половой дифференцировке гонад способствует снижение транскрипта SF-1 и белка. Уровни SF-1 сильно выражены в начале развития фолликулов в клетках теки и гранулезы, что предшествует экспрессии фермента ароматазы, ответственного за биосинтез эстрогена .
Другие сайты
Было обнаружено, что эмбриональные мышиные транскрипты SF-1 локализуются в областях развивающегося промежуточного мозга и впоследствии в вентромедиальном ядре гипоталамуса (VMH), что указывает на их роль, выходящую за рамки стероидогенного поддержания.
Подходы ОТ-ПЦР обнаружили транскрипты гена FTZ-F1 мышей в плаценте и селезенке; и транскрипты SF-1 в плаценте человека.
Посттрансляционное регулирование
На транскрипционную способность SF-1 может влиять посттрансляционная модификация. В частности, фосфорилирование серина 203 опосредуется циклин-зависимой киназой 7 . Мутации в CDK7 предотвращают взаимодействие с базальным фактором транскрипции, TFIIH , и образование комплекса киназ, активирующих CDK. Эта неактивность подавляет фосфорилирование SF-1 и SF-1-зависимую транскрипцию.
Функция
SF-1 является важным регулятором репродукции, регулирующим транскрипцию ключевых генов, участвующих в половом развитии и размножении, в первую очередь StAR и P450 SCC . Он может образовывать транскрипционный комплекс с TDF для активации транскрипции гена Sox9 . Его мишени включают гены на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси , а также многие гены, участвующие в стероидогенезе гонад и надпочечников .
SF-1 был идентифицирован как регулятор транскрипции для множества различных генов, связанных с определением пола и дифференцировкой, размножением и метаболизмом через связывание с их промоторами. Например, SF-1 контролирует экспрессию гена Amh в клетках Сертоли , при этом присутствие или отсутствие продукта гена влияет на развитие мюллеровских структур . Повышенный уровень белка AMH приводит к регрессу таких структур. Клетки Лейдига экспрессируют SF-1 для регулирования транскрипции генов стероидогенеза и биосинтеза тестостерона, вызывающих вирилизацию у мужчин.
Целевые гены
Стероидогенные клетки
Впервые идентифицированный как регулятор стероидных гидроксилаз в надпочечниковых клетках, исследования, направленные на определение локализации и экспрессии SF-1, с тех пор выявили ферментативную активность в других стероидогенных клетках.
разновидность | Ген | Клетка / ткань |
---|---|---|
крыса | P450scc | клетки гранулезы |
мышь | P450scc | Клетки коры надпочечников Y1 |
бычий | Окситоцин | яичник |
мышь | ЗВЕЗДА | MA-10 клетки Лейдига |
Клетки Сертоли
Ген ингибирующего Мюллера вещества ( MIS или AMH ) в клетках Сертоли содержит консервативный мотив, идентичный оптимальной последовательности связывания для SF-1. Эксперименты по изменению подвижности геля и использование поликлональных антител, специфичных к SF-1, установили комплексы связывания SF-1 с MIS, однако другие исследования предполагают, что промотор MIS репрессируется и не активируется связыванием SF-1.
Гонадотропы
Гонадотроп-специфический элемент, или GSE, в промоторе гена, кодирующего α-субъединицу гликопротеинов (α-GSU), напоминает бычки, связывающие SF-1. Исследования показали, что SF-1 является вышестоящим регулятором набора генов, необходимых для гонадотропной функции через GSE.
VMH
Мыши с нокаутом SF-1 обнаруживали глубокие дефекты в VMH, что указывает на потенциальные гены-мишени в этом месте. Гены-мишени еще предстоит идентифицировать из-за трудностей в изучении экспрессии генов в нейронах.
Нокаут гена SF-1
В нескольких подходах использовалось целевое разрушение генов в эмбриональных стволовых клетках мыши с целью идентификации потенциальных генов-мишеней SF-1. Различные стратегии нацеливания включают нарушение экзонов, кодирующих мотив «зинг-палец», нарушение 3'-экзона и целенаправленную мутацию инициатора метионина. Соответствующие наблюдаемые фенотипические эффекты на развитие и функцию эндокринной системы оказались весьма схожими.
Мыши с нокаутом Sf-1 демонстрировали пониженные уровни кортикостерона при сохранении повышенных уровней АКТГ . Наблюдаемые морфологические изменения и фрагментация ДНК соответствовали апоптозу и структурной регрессии, что привело к гибели всех мышей в течение 8 дней после рождения.
Было установлено, что функция Sf-1 необходима для развития первичной стероидогенной ткани, о чем свидетельствует полное отсутствие надпочечников и гонад в нокауте. Также наблюдалась смена пола гениталий от мужчины к женщине.
Клиническое значение
Мутации в NR5A1 могут вызывать интерсексуальные гениталии, отсутствие полового созревания и бесплодие. Это одна из причин остановки функции яичников у женщин младше 40 лет, которая встречается у 1% всех женщин.
Надпочечниковая и гонадальная недостаточность
Сообщалось, что два варианта SF-1, связанные с первичной недостаточностью надпочечников и полным дисгенезом гонад , вызваны мутациями NR5A1 . В одном зарегистрированном случае было обнаружено de novo гетерозиготное изменение p.G35E на домен P-box. Пораженная область обеспечивает специфичность связывания ДНК за счет взаимодействия с элементами регуляторного ответа генов-мишеней. Это изменение p.G35E может оказывать умеренное конкурентное или доминирующее негативное влияние на трансактивацию, приводя к тяжелым дефектам гонад и дисфункции надпочечников. Точно так же изменение гомозиготного p.R92Q внутри A-бокса мешало стабильности связывания мономера и снижению функциональной активности. Это изменение требует мутации обоих аллелей для проявления фенотипических эффектов, поскольку гетерозиготные носители показали нормальную функцию надпочечников.
Миссенс - мутации, мутации в рамке считывания и мутации со сдвигом рамки считывания NR5A1 были обнаружены в семьях с 46, XY нарушениями полового развития , 46, XX дисгенезией гонад и 46, XX первичной недостаточностью яичников . 46, у людей XY могут быть неоднозначные или женские гениталии. Люди любого кариотипа могут не вступать в половую зрелость, хотя выражение фенотипа , пенетрантность , фертильность и способы наследования могут варьироваться. Некоторые мутации являются доминантными , некоторые - рецессивными .
46, XY нарушения полового развития
Гетерозиготные изменения NR5A1 часто вносят вклад в 46, XY полную дисгенезию гонад. У пораженных людей половое развитие не соответствует их хромосомному составу. У мужчин, несмотря на кариотип 46, XY , развиваются женские наружные гениталии, а также матка и маточные трубы, а также дефекты гонад, которые делают их нефункциональными. Мутации NR5A1 также были связаны с частичной дисгенезией гонад, при которой у пораженных людей неоднозначные гениталии, урогенитальный синус, отсутствующие или рудиментарные структуры Мюллера и другие аномалии.
Обычно эти генетические изменения представляют собой мутации сдвига рамки считывания , бессмысленные или миссенс- мутации, которые изменяют связывание ДНК и транскрипцию генов. Хотя многие из них являются de novo , одна треть случаев наследуется по материнской линии аналогично X-сцепленному наследованию . Кроме того, одно сообщение о гомозиготной миссенс-мутации p.D293N в лиганд-связывающем домене SF-1 показало, что также возможно аутосомно-рецессивное наследование.
Бесплодие
Анализ NR5A1 у мужчин с необструктивным бесплодием мужского фактора показал, что у мужчин с изменениями генов были более тяжелые формы бесплодия и более низкий уровень тестостерона. Эти изменения коснулись шарнирной области SF-1. Важно отметить, что необходимы дальнейшие исследования для установления связи между изменениями SF-1 и бесплодием.
Дополнительные взаимодействия
Также было показано, что SF-1 взаимодействует с:
использованная литература
дальнейшее чтение
- Морохаши К.И., Омура Т. (декабрь 1996 г.). «Ad4BP / SF-1, фактор транскрипции, необходимый для транскрипции стероидогенных генов цитохрома P450 и для установления репродуктивной функции». Журнал FASEB . 10 (14): 1569–77. DOI : 10.1096 / fasebj.10.14.9002548 . PMID 9002548 . S2CID 13891159 .
- Achermann JC, Meeks JJ, Jameson JL (декабрь 2001 г.). «Фенотипический спектр мутаций DAX-1 и SF-1». Молекулярная и клеточная эндокринология . 185 (1-2): 17-25. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (01) 00619-0 . PMID 11738790 . S2CID 20651430 .
- Озисик Дж., Акерманн Дж. К., Джеймсон Дж. Л. (июнь 2002 г.). «Роль SF1 в надпочечниках и репродуктивной функции: понимание естественных мутаций у людей». Молекулярная генетика и метаболизм . 76 (2): 85–91. DOI : 10.1016 / S1096-7192 (02) 00032-X . PMID 12083805 .
- де-Соуза Б.Ф., Лин Л., Акерманн Дж. К. (июнь 2006 г.). «Стероидогенный фактор-1 (SF-1) и его значение в детской эндокринологии» . Обзоры детской эндокринологии . 3 (4): 359–64. DOI : 10.1159 / 000094108 . PMID 16816804 .
- Садовский Ю., Кроуфорд П.А., Вудсон К.Г., Польский Ю.А., Клементс М.А., Туртеллотт Л.М., Симбургер К., Милбрандт Дж. (Ноябрь 1995 г.). «Мыши с дефицитом стероидогенного фактора 1 рецептора сирот не имеют надпочечников и гонад, но экспрессируют фермент расщепления боковой цепи Р450 в плаценте и имеют нормальные уровни кортикостероидов в эмбриональной сыворотке» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (24): 10939–43. Bibcode : 1995PNAS ... 9210939S . DOI : 10.1073 / pnas.92.24.10939 . PMC 40546 . PMID 7479914 .
- Сасано Х., Шизава С., Судзуки Т., Такаяма К., Фукая Т., Морохаши К., Нагура Х. (август 1995 г.). «Ad4BP в коре надпочечников человека и его нарушения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (8): 2378–80. DOI : 10,1210 / jc.80.8.2378 . PMID 7629233 .
- Оба К., Янасэ Т., Номура М., Морохаши К., Такаянаги Р., Навата Х. (сентябрь 1996 г.). «Структурная характеристика человеческого гена Ad4bp (SF-1)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 226 (1): 261–7. DOI : 10.1006 / bbrc.1996.1343 . PMID 8806624 .
- Аса С.Л., Бамбергер А.М., Цао Б., Вонг М., Паркер К.Л., Эззат С. (июнь 1996 г.). «Стероидогенный фактор-1 активатора транскрипции предпочтительно экспрессируется в гонадотрофе гипофиза человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (6): 2165–70. DOI : 10,1210 / jc.81.6.2165 . PMID 8964846 .
- Бамбергер А.М., Эззат С., Цао Б., Вонг М., Паркер К.Л., Шульте Н.М., Аса С.Л. (июнь 1996 г.). «Экспрессия мРНК стероидогенного фактора-1 (SF-1) и белка в плаценте человека» . Молекулярная репродукция человека . 2 (6): 457–61. DOI : 10.1093 / molehr / 2.6.457 . PMID 9238716 .
- Crawford PA, Polish JA, Ganpule G, Sadovsky Y (октябрь 1997 г.). «Гексамер функции активации-2 стероидогенного фактора-1 необходим, но недостаточен для потенцирования с помощью SRC-1» . Молекулярная эндокринология . 11 (11): 1626–35. DOI : 10,1210 / me.11.11.1626 . PMID 9328345 .
- Nachtigal MW, Hirokawa Y, Enyeart-VanHouten DL, Flanagan JN, Hammer GD, Ingraham HA (май 1998 г.). «Опухоль Вильмса 1 и Dax-1 модулируют орфанный ядерный рецептор SF-1 в экспрессии генов, специфичных для пола» . Cell . 93 (3): 445–54. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81172-1 . PMID 9590178 . S2CID 19015882 .
- Хаммер Г.Д., Крылова И., Чжан Ю., Даримонт Б.Д., Симпсон К., Вейгель Н.Л., Ингрэхэм Х.А. (апрель 1999 г.). «Фосфорилирование ядерного рецептора SF-1 модулирует рекрутирование кофактора: интеграция передачи сигналов гормона при репродукции и стрессе» . Молекулярная клетка . 3 (4): 521–6. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80480-3 . PMID 10230405 .
- Achermann JC, Ito M, Ito M, Hindmarsh PC, Jameson JL (июнь 1999 г.). «Мутация в гене, кодирующем стероидогенный фактор-1, вызывает изменение пола XY и надпочечниковую недостаточность у людей». Генетика природы . 22 (2): 125–6. DOI : 10,1038 / 9629 . PMID 10369247 . S2CID 27674149 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись 46, XY-расстройство полового развития и 46, XY-полная гонадная дисгенезия
- Записи OMIM о 46, XY-расстройстве полового развития и 46, XY-полной гонадной дисгенезии
- стероидогенный + фактор + 1 в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)