Стромальная клетка - Stromal cell

Стромальные клетки или мезенхимальные стромальные клетки - это дифференцирующиеся клетки, которые в изобилии обнаруживаются в костном мозге, но их также можно увидеть по всему телу. Стромальные клетки могут стать клетками соединительной ткани любого органа , например слизистой оболочки матки ( эндометрия ), предстательной железы , костного мозга , лимфатического узла и яичника . Это клетки, которые поддерживают функцию паренхиматозных клеток этого органа. Наиболее распространенные стромальные клетки включают фибробласты и перициты . Термин стромы происходит из Латинской stromat- , «кровать покрытия», и древнегреческий στρῶμα , стромы , «кровать».

Стромальные клетки являются важной частью иммунного ответа организма и регулируют воспаление несколькими путями. Они также способствуют дифференцировке кроветворных клеток и формированию необходимых элементов крови. Известно, что взаимодействие между стромальными и опухолевыми клетками играет важную роль в росте и прогрессировании рака . Кроме того, было описано , что, регулируя локальные сети цитокинов (например, M-CSF , LIF ), стромальные клетки костного мозга участвуют в гематопоэзе и воспалительных процессах человека.

Стромальные клетки (в слое дермы), прилегающие к эпидермису (верхний слой кожи), выделяют факторы роста, которые способствуют делению клеток . Это поддерживает регенерацию эпидермиса снизу, в то время как верхний слой клеток эпидермиса постоянно «отрывается» от тела. Кроме того, стромальные клетки играют роль в воспалительных реакциях и контролируют количество клеток, накапливающихся в воспаленной области ткани.

Определение стромальной клетки

Определение стромальной клетки важно, потому что в прошлом это было источником трудностей. Без четкого определения исследования не могли бы пересекаться или получать знания друг от друга, потому что стромальная клетка не была четко определена и имела множество названий. Стромальные клетки в настоящее время более конкретно называют мезенхимальными стволовыми клетками (МСК). Он негематопоэтический, мультипотентный и самовоспроизводящийся. Эти факторы делают его эффективным инструментом в потенциальной клеточной терапии и восстановлении тканей . Мезенхимальная клетка указывает на способность развиваться в различные другие типы клеток и тканей, такие как соединительная ткань , кровеносные сосуды и лимфатическая ткань . Некоторые стромальные клетки могут считаться стволовыми клетками, но не все, поэтому их нельзя в широком смысле называть стволовыми клетками. Все MSC могут прилипать к пластику и воспроизводиться сами по себе. МСК имеют маркеры клеточной поверхности , но не существует универсального списка маркеров, которыми они должны обладать. Обычно происходит дифференцировка CD73, CD90, CD105, CD44, а также других, которые покрывают поверхность клеток. У них также отсутствует экспрессия маркеров CD14, CD34, CD45, которые могут иметь важное значение для способности стромальных клеток оставаться в значительной степени необнаруженными иммунной системой. Низкий уровень лейкоцитарного антигена человека (HLA-DR) делает МСК гипоиммуногенными. МСК имеют трехлинейную дифференцировку, когда они способны адаптироваться в остеобласты , хондроциты и адипоциты . Они также могут проявлять противовоспалительные, а также провоспалительные реакции, что позволяет им помочь при широком спектре иммунных расстройств и воспалительных заболеваний .

Источники стромальных клеток

Хорошо известно, что стромальные клетки возникают и хранятся в костном мозге до созревания и дифференцировки . Они расположены в строме и помогают кроветворным клеткам формировать элементы крови. Хотя большинство из них находится в костном мозге, ученые теперь знают, что стромальные клетки также можно найти во множестве различных тканей. Они могут включать жировую ткань , эндометрий , синовиальную жидкость , зубную ткань, амниотическую оболочку и жидкость, а также плаценту . Некоторые из самых надежных стромальных клеток расположены в плаценте, потому что стромальные клетки стареют с возрастом. Чем старше мы становимся, тем слабее наши МСК и тем менее пригодны они для лечения.

Иммуномодулирующие эффекты

При раке

Во время нормального процесса заживления ран местные стромальные клетки превращаются в реактивную строму после изменения своего фенотипа. Однако при определенных условиях опухолевые клетки могут дополнительно преобразовывать эти реактивные стромальные клетки и превращать их в ассоциированные с опухолью стромальные клетки (TASC). По сравнению с нереактивными стромальными клетками, ТАС секретируют повышенные уровни белков и матриксных металлопротеиназ (ММП). Эти белки включают белок, активирующий фибробласты, и альфа-актин гладких мышц. Кроме того, ТАС секретируют множество про-онкогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стромальный фактор-1 альфа, ИЛ-6, ИЛ-8, тенасцин-С и другие. Эти факторы, как известно, привлекают дополнительные опухолевые и опухолегенные клетки. Перекрестная связь между стромой хозяина и опухолевыми клетками важна для роста и прогрессирования опухоли. Образование стромы опухоли проявляет те же качества, что и при нормальном заживлении ран, такие как образование новых кровеносных сосудов, инфильтрация иммунных клеток и фибробластов, а также значительное ремоделирование внеклеточного матрикса. Кроме того, привлечение местных нормальных стромальных клеток-хозяев, таких как мезенхимальные стромальные клетки костного мозга, эндотелиальные клетки и адипоциты, помогает создать заметно неоднородную композицию. Кроме того, эти клетки секретируют множество факторов, которые помогают регулировать развитие опухоли. Потенциальные мишени для привлечения стромальных клеток, связанных с опухолью, были идентифицированы в следующих тканях хозяина: костном мозге, соединительной ткани, жировой ткани и кровеносных сосудах. Более того, данные свидетельствуют о том, что строма, связанная с опухолью, является предпосылкой для метастазирования и инвазии опухолевых клеток. Известно, что они происходят по крайней мере из шести различных источников: иммунные клетки, макрофаги, адипоциты, фибробласты, перициты и мезенхимальные стромальные клетки костного мозга.

Противовоспалительное

Важной способностью МСК является их способность подавлять чрезмерный иммунный ответ. Т-клетки , В-клетки , дендритные клетки , макрофаги и естественные клетки-киллеры могут быть чрезмерно стимулированы ответом иммунной системы, но стромальные клетки помогают поддерживать баланс и обеспечивать правильное заживление организма без чрезмерного воспаления.

МСК высвобождают иммуносупрессивные медиаторы при стимуляции воспалительной реакции. Механизмы могут включать оксид азота (NO), индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), простагландин E2 (PGE2), запрограммированную смерть лиганда 1 (PD-L1) и многие другие. Без МСК эти факторы чрезвычайно ограничены и вызывают быстрый и беспрепятственный иммунный ответ. Однако без регуляции может возникнуть чрезмерная стимуляция иммунного ответа, и именно тогда необходимы МСК и их высвобождаемые факторы. IFN-гамма стимулирует присутствие IDO, экспрессирующих МСК. IDO катализирует превращение триптофана в кинуренин, препятствуя дальнейшему образованию Т-клеток. Механизм, использующий NO, также снижает пролиферацию Т-клеток, не позволяя моноцитам созревать. Незрелые моноциты остаются дендритными клетками, что приводит к активации меньшего количества Т-клеток, а петля положительной обратной связи увеличивает уровни IL-10, поэтому дендритные клетки приобретают более противовоспалительный фенотип.

МСК специфически нацелены на эффекторное плечо Т-клеток и, следовательно, могут до некоторой степени подавлять ответ иммунной системы. Дендритные клетки в присутствии МСК являются незрелыми и недифференцированными, что приводит к нарушенной функции, вызывающей Т-клетки и преодолению разрыва между врожденным и адаптивным иммунными ответами. Эти дендритные клетки вместо этого выделяют цитокины , чтобы регулировать рост и активность других клеток иммунной системы, а также клеток крови.

Когда во время иммунного ответа наблюдается высокий уровень МСК, образование большего количества В-клеток задерживается. На B-клетки, которые все еще могут продуцироваться, влияет снижение количества антител и хемотаксическое поведение. Это снижение пролиферации B-клеток вызвано присутствием IFN-гамма, стимулирующего IDO на поверхности MSC и подавляющего эффекторные клетки через триптофановый путь.

Провоспаление

Стромальные клетки чаще всего исследуют на предмет их гипоиммуногенного ответа, но на самом деле они неспецифические иммуномодулирующие. МСК могут переключаться между противовоспалительным и провоспалительным действием в зависимости от их уровней IFN-гамма, TNF-альфа и либо + IL-6, либо - IL-6 . Патогены первоначально распознаются толл-подобными рецепторами (TLR). Это запускает медиаторы воспаления и активирует про или противовоспалительные МСК. Если IFN-гамма и TNF-альфа присутствуют на высоких уровнях, МСК будет стимулировать противовоспалительный ответ путем активации CD4 , CD25 , FoxP3 и Treg-клеток вместо Т-клеток. Однако, если уровни IFN-гамма и TNF-альфа низкие, МСК производят низкие уровни IDO и, следовательно, могут нормально активировать Т-клетки, и имеет место процесс воспаления. МСК с + IL-6 в присутствии моноцитов образуют M2 и CCL-18, которые ингибируют активацию Т-клеток. Однако МСК с -IL-6 в присутствии моноцитов образуют M1 и могут активировать Т-клетки и продуцировать высокие уровни IFN-гамма и TNF-альфа, которые регулируют воспаление посредством ранее упомянутого механизма.

Роль в кроветворении

Перед дифференцировкой большинство МСК размещается в костном мозге, где также образуются лимфоциты и другие элементы крови. Стромальные клетки играют большую роль в различении кроветворных клеток (клеток, которые могут дифференцироваться в другие клетки крови). МСК действуют как физическая опора для дифференциации кроветворных клеток вместе с внеклеточным матриксом . Стромальные клетки также предоставляют питательные вещества и факторы роста для продолжения развития кроветворных клеток. Наконец, МСК экспрессируют молекулы адгезии, которые влияют на дифференцировку кроветворных клеток. Организм сообщает МСК, какие элементы крови необходимы, и передает эти адгезионные молекулы дифференцирующейся клетке.  


Кроме того, строма опухоли в основном состоит из базальной мембраны, фибробластов, внеклеточного матрикса, иммунных клеток и кровеносных сосудов. Как правило, большинство клеток-хозяев в строме обладают способностью подавлять опухоль. Однако во время злокачественного новообразования строма претерпевает изменения, вызывающие рост, инвазию и метастазирование. Эти изменения включают образование фибробластов, связанных с карциномой (CAF), которые составляют основную часть стромы реактивной ткани и играют решающую роль в регулировании прогрессирования опухоли.

Определенные типы рака кожи ( базальноклеточные карциномы ) не могут распространяться по телу, потому что раковые клетки нуждаются в близлежащих стромальных клетках для продолжения своего деления. Потеря этих факторов роста стромы, когда рак перемещается по телу, предотвращает проникновение рака в другие органы.

Строма состоит из незлокачественных клеток, но может обеспечивать внеклеточный матрикс, на котором могут расти опухолевые клетки. Стромальные клетки также могут ограничивать пролиферацию Т-клеток за счет выработки оксида азота, препятствуя иммунным возможностям.

Использование в терапии будущего

МСК могут быть использованы при лечении множества заболеваний. Одной из важных особенностей МСК является то, что они могут оставаться практически незамеченными иммунной системой. Стромальные клетки обладают сериновыми протеазами, которые являются ингибитором иммунного ответа. Они также не несут рецепторы, относящиеся к иммунной системе, или их концентрация недостаточно высока, чтобы вызвать ответ. Это полезно для будущего лечения клеток МСК, потому что возможный иммунный ответ практически не повлечет за собой отрицательных эффектов. Есть многообещающие исследования в области аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, а также в области заживления ран , ХОБЛ и даже острого респираторного дистресс-синдрома (эффект COVID-19 ). Стромальные клетки обладают уникальной способностью создавать иммуно-модулированную среду, чтобы наилучшим образом реагировать на чужеродные и известные частицы. Причиной прекращения использования МСК является незнание клеток in vivo . Большинство исследований этих клеток проводилось в контролируемых лабораторных условиях, которые иногда могут изменить наблюдаемые эффекты. Однако возможности клеточной терапии в восстановлении тканей, иммуномодуляции и распределении противоопухолевых агентов являются многообещающими.

Смотрите также

использованная литература