Субгранулярная зона - Subgranular zone

Субгранулярная зона (в мозге крысы). (A) Области зубчатой ​​извилины: ворот, субгранулярная зона (sgz), слой гранулярных клеток (GCL) и молекулярный слой (ML). Клетки окрашивали на даблкортин (DCX), белок, экспрессируемый клетками-предшественниками нейронов и незрелыми нейронами. (B) Крупный план субзеренной зоны, расположенной между воротами и GCL. Из статьи Шарлотты А. Оомен и др., 2009 г.

Субгранулярная зона ( SGZ ) является мозг области в гиппокампе , где взрослый нейрогенез происходит. Другим важным участком нейрогенеза у взрослых является субвентрикулярная зона (SVZ) в головном мозге.

Структура

Субгранулярная зона представляет собой узкий слой клеток , расположенных между гранулярными клетками слоем и воротами из зубчатой извилины . Этот слой характеризуется несколькими типами клеток, наиболее заметным из которых являются нервные стволовые клетки (НСК) на разных стадиях развития. Однако, помимо NSC, есть также астроциты , эндотелиальные клетки , кровеносные сосуды и другие компоненты, которые образуют микросреду, которая поддерживает NSC и регулирует их пролиферацию, миграцию и дифференцировку. Открытие этой сложной микросреды и ее решающей роли в развитии НСК привело к тому, что некоторые назвали ее нейрогенной «нишей» . Ее также часто называют сосудистой или ангиогенной нишей из-за важности и проницаемости кровеносных сосудов в SGZ.

Нервные стволовые клетки и нейроны

Структура и особенности нейрогенной ниши. Адаптировано из статьи Илиаса Казаниса и др., 2008 г.

Мозг состоит из множества различных типов нейронов , но SGZ генерирует только один тип: гранулярные клетки - первичные возбуждающие нейроны в зубчатой ​​извилине (DG), которые, как считается, вносят вклад в когнитивные функции, такие как память и обучение . Прогрессирование от нервных стволовых клеток к гранулярным в SGZ можно описать, проследив следующие клоны типов клеток:

  1. Радиальные глиальные клетки . Радиальные глиальные клетки - это подмножество астроцитов , которые обычно считаются не нейрональными опорными клетками. Радиальные глиальные клетки в SGZ имеют клеточные тела, которые располагаются в SGZ, и вертикальные (или радиальные) отростки, которые простираются в молекулярный слой DG. Эти процессы действуют как каркас, на котором новообразованные нейроны могут мигрировать на небольшое расстояние от SGZ до слоя гранулярных клеток. Радиальная глия является астроцитарной по своей морфологии, экспрессии глиальных маркеров, таких как GFAP , и их функции в регуляции микроокружения NSC. Однако, в отличие от большинства астроцитов, они также действуют как нейрогенные предшественники; на самом деле, они широко считаются нервными стволовыми клетками, которые дают начало последующим нейрональным клеткам-предшественникам. Исследования показали, что радиальная глия в SGZ экспрессирует нестин и Sox2 , биомаркеры, связанные с нервными стволовыми клетками, и что изолированная радиальная глия может генерировать новые нейроны in vitro . Радиальные глиальные клетки часто делятся асимметрично , производя одну новую стволовую клетку и одну нейрональную клетку-предшественницу за одно деление. Таким образом, они обладают способностью к самообновлению, что позволяет им поддерживать популяцию стволовых клеток, одновременно производя последующие нейрональные предшественники, известные как временно усиливающиеся клетки.
  2. Кратковременно усиливающиеся клетки-предшественники . Клетки-предшественники с временным усилением (или переходом-амплификацией) представляют собой высокопролиферативные клетки, которые часто делятся и размножаются посредством митоза , таким образом «усиливая» пул доступных клеток-предшественников. Они представляют собой начало переходной стадии в развитии NSC, на которой NSC начинают терять свои глиальные характеристики и приобретают больше нейрональных характеристик. Например, клетки этой категории могут первоначально экспрессировать глиальные маркеры, такие как GFAP, и маркеры стволовых клеток, такие как нестин и Sox2, но в конечном итоге они теряют эти характеристики и начинают экспрессировать маркеры, специфичные для гранулярных клеток, такие как NeuroD и Prox1 . Считается, что образование этих клеток представляет собой выбор судьбы в развитии нервных стволовых клеток.
  3. Нейробласты . Нейробласты представляют собой последнюю стадию развития клеток-предшественников перед выходом клеток из клеточного цикла и приобретением идентичности нейронов. Пролиферация этих клеток более ограничена, хотя церебральная ишемия может вызвать пролиферацию на этой стадии.
  4. Постмитотические нейроны. На этом этапе после выхода из клеточного цикла клетки считаются незрелыми нейронами. Подавляющее большинство постмитотических нейронов претерпевают апоптоз или гибель клеток. Те немногие, кто выживает, начинают развивать морфологию гранулярных клеток гиппокампа, отмеченную расширением дендритов в молекулярный слой DG и ростом аксонов в область CA3, а затем образованием синаптических связей. Постмитотические нейроны также проходят фазу позднего созревания, характеризующуюся повышенной синаптической пластичностью и пониженным порогом для долгосрочной потенциации . В конце концов, нейроны интегрируются в схему гиппокампа в виде полностью созревших гранулярных клеток.

Астроциты

В SGZ обнаружены два основных типа астроцитов : радиальные астроциты и горизонтальные астроциты. Радиальные астроциты являются синонимами описанных ранее радиальных глиальных клеток и играют двойную роль как глиальных клеток, так и нервных стволовых клеток. Неясно, могут ли отдельные радиальные астроциты играть обе роли или только определенные радиальные астроциты могут давать начало НСК. Горизонтальные астроциты не имеют радиальных отростков; скорее, они распространяют свои отростки горизонтально, параллельно границе между воротами и SGZ. Более того, они, по-видимому, не генерируют нейрональных предшественников. Поскольку астроциты находятся в тесном контакте со многими другими клетками SGZ, они хорошо подходят для использования в качестве сенсорных и регуляторных каналов в нейрогенезе.

Эндотелиальные клетки и кровеносные сосуды

Эндотелиальные клетки , выстилающие кровеносные сосуды в SGZ, являются критическим компонентом в регуляции самообновления стволовых клеток и нейрогенеза. Эти клетки, которые находятся в непосредственной близости от кластеров пролиферирующих нейрогенных клеток, обеспечивают точки прикрепления нейрогенных клеток и выделяют диффузные сигналы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые помогают индуцировать как ангиогенез, так и нейрогенез. Фактически, исследования показали, что нейрогенез и ангиогенез имеют несколько общих сигнальных путей , подразумевая, что нейрогенные клетки и эндотелиальные клетки в SGZ оказывают взаимное влияние друг на друга. Кровеносные сосуды несут гормоны и другие молекулы, которые действуют на клетки в SGZ, регулируя нейрогенез и ангиогенез.

Гиппокампальный нейрогенез

Основная функция SGZ - осуществлять нейрогенез гиппокампа, процесс, посредством которого новые нейроны воспроизводятся и функционально интегрируются в слой гранулярных клеток зубчатой ​​извилины. Вопреки давним представлениям, нейрогенез в SGZ происходит не только во время пренатального развития, но и на протяжении всей взрослой жизни у большинства млекопитающих, включая человека.

Регуляция нейрогенеза

Самообновление, выбор судьбы, пролиферация, миграция и дифференцировка нервных стволовых клеток в SGZ регулируются многими сигнальными молекулами в SGZ, включая несколько нейротрансмиттеров . Например, Notch - это сигнальный белок, который регулирует выбор судьбы, обычно поддерживая стволовые клетки в состоянии самообновления. Нейротрофины, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NGF), также присутствуют в SGZ и, как предполагается, влияют на нейрогенез, хотя точные механизмы неясны. Wnt и передача сигналов костного морфогенного белка (BMP) также являются регуляторами нейрогенеза, а также классическими нейротрансмиттерами, такими как глутамат , ГАМК , дофамин и серотонин . На нейрогенез в SGZ также влияют различные факторы окружающей среды, такие как возраст и стресс . Связанное с возрастом снижение скорости нейрогенеза постоянно наблюдается как в лаборатории, так и в клинике, но самым мощным экологическим ингибитором нейрогенеза в SGZ является стресс. Стрессоры, такие как лишение сна и психосоциальный стресс, вызывают выброс глюкокортикоидов из коры надпочечников в кровоток, что препятствует пролиферации, выживанию и дифференцировке нервных клеток. Существуют экспериментальные доказательства того, что вызванному стрессом снижению нейрогенеза можно противодействовать с помощью антидепрессантов. Другие факторы окружающей среды, такие как физические упражнения и постоянное обучение, также могут оказывать положительное влияние на нейрогенез, стимулируя пролиферацию клеток, несмотря на повышенный уровень глюкокортикоидов в кровотоке.

Роль в памяти и обучении

Существует реципрокная связь между нейрогенезом в SGZ и обучением и памятью , особенно пространственной памятью. С одной стороны, высокие темпы нейрогенеза могут увеличивать память. Например, высокая скорость нейрогенеза и обновления нейронов у молодых животных может быть причиной их способности быстро приобретать новые воспоминания и осваивать новые задачи. Существует гипотеза, что постоянное образование новых нейронов является причиной того, что вновь приобретенные воспоминания имеют временной аспект. С другой стороны, обучение, особенно пространственное обучение, которое зависит от гиппокампа, положительно влияет на выживаемость клеток и вызывает пролиферацию клеток за счет увеличения синаптической активности и высвобождения нейротрансмиттеров. Хотя необходимо проделать большую работу, чтобы укрепить взаимосвязь между нейрогенезом гиппокампа и памятью, из случаев дегенерации гиппокампа становится ясно, что нейрогенез необходим для того, чтобы мозг мог справляться с изменениями внешней среды и воспроизводить новые воспоминания во времени. правильный образ.

Клиническое значение

Есть много неврологических заболеваний и расстройств, которые проявляют изменения нейрогенеза в SGZ. Однако механизмы и значение этих изменений до сих пор полностью не изучены. Например, пациенты с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера обычно демонстрируют снижение пролиферации клеток, что и ожидается. Однако у тех, кто страдает эпилепсией , инсультом или воспалением, наблюдается усиление нейрогенеза, что может свидетельствовать о попытках мозга восстановить себя. Дальнейшее определение механизмов и последствий этих изменений может привести к новым методам лечения этих неврологических расстройств. Понимание нейрогенеза в SGZ может также дать ключ к пониманию основных механизмов рака, поскольку раковые клетки проявляют многие из тех же характеристик недифференцированных, пролиферирующих клеток-предшественников в SGZ. Отделение клеток-предшественников от регуляторного микроокружения SGZ может быть фактором образования раковых опухолей.

Смотрите также

Ссылки

внешняя ссылка