Янтарная кислота - Succinic acid

Янтарная кислота
Bernsteinsäure2.svg
Шарик из молекул янтарной кислоты из xtal.png
Образец янтарной кислоты.jpg
Имена
Предпочтительное название IUPAC
Бутандиовая кислота
Другие имена
Янтарная кислота
1,4-Бутандиовая кислота
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.003.402 Отредактируйте это в Викиданных
Номер E E363 (антиоксиданты, ...)
UNII
  • InChI = 1S / C4H6O4 / c5-3 (6) 1-2-4 (7) 8 / h1-2H2, (H, 5,6) (H, 7,8) проверитьY
    Ключ: KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C4H6O4 / c5-3 (6) 1-2-4 (7) 8 / h1-2H2, (H, 5,6) (H, 7,8)
    Ключ: KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYAC
  • С (СС (= О) О) С (= О) О
Характеристики
С 4 Н 6 О 4
Молярная масса 118,088  г · моль -1
Плотность 1,56 г / см 3
Температура плавления 184–190 ° С (363–374 ° F, 457–463 К)
Точка кипения 235 ° С (455 ° F, 508 К)
58 г / л (20 ° C) или 100 мг / мл
Растворимость в метаноле 158 мг / мл
Растворимость в этаноле 54 мг / мл
Растворимость в ацетоне 27 мг / мл
Растворимость в глицерине 50 мг / мл
Растворимость в эфире 8,8 мг / мл
Кислотность (p K a ) p K a1 = 4,2
p K a2 = 5,6
-57,9 · 10 −6 см 3 / моль
Опасности
точка возгорания 206 ° С (403 ° F, 479 К)
Родственные соединения
Другие анионы
сукцинат натрия
Родственные карбоновые кислоты
пропионовая кислота
малоновая кислота
масляная кислота
яблочная кислота
винная кислота
фумаровая кислота
валериановая кислота
глутаровая кислота
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?) проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Янтарная кислота ( / ы ə к ы ɪ п ɪ к / ) представляет собой дикарбоновую кислоту с химической формулой (СН 2 ) 2 (СО 2 Н) 2 . Название происходит от латинского succinum , что означает янтарь . В живых организмах янтарная кислота принимает форму аниона , сукцината, который выполняет множество биологических ролей в качестве промежуточного продукта метаболизма, который превращается в фумарат ферментом сукцинатдегидрогеназой в комплексе 2 цепи переноса электронов, который участвует в производстве АТФ, и как сигнальная молекула, отражающая метаболическое состояние клетки. Он продается как пищевая добавка E363 . Сукцинат образуется в митохондриях через цикл трикарбоновых кислот (TCA) . Сукцинат может выходить из митохондриального матрикса и функционировать в цитоплазме, а также во внеклеточном пространстве, изменяя паттерны экспрессии генов, модулируя эпигенетический ландшафт или демонстрируя гормоноподобную передачу сигналов. Таким образом, сукцинат связывает клеточный метаболизм , особенно образование АТФ, с регуляцией клеточной функции. Дисрегуляция сукцината синтеза, и , следовательно , синтез АТФ, происходит в некоторых генетических митохондриальных заболеваниях, такие как синдром Ли , и синдром Melas , и деградация может привести к патологическим состояниям, такие как злокачественная трансформация, воспаление и повреждение ткани.

Физические свойства

Янтарная кислота - белое твердое вещество без запаха с очень кислым вкусом. В водном растворе , янтарная кислота легко ионизирует с образованием сопряженного с ней основания, сукцинат ( / с ʌ к с ɪ п т / ). Как дипротонная кислота , янтарная кислота претерпевает две последовательные реакции депротонирования:

(CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 → (CH 2 ) 2 (CO 2 H) (CO 2 ) - + H +
(CH 2 ) 2 (CO 2 H) (CO 2 ) - → (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 2- + H +

Значения pK a этих процессов равны 4,3 и 5,6 соответственно. Оба аниона бесцветны и могут быть выделены в виде солей, например Na (CH 2 ) 2 (CO 2 H) (CO 2 ) и Na 2 (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 . В живых организмах содержится в первую очередь сукцинат, а не янтарная кислота.

В качестве радикальной группы она называется сукцинила ( / с ʌ к с ɪ п əl / ) группы.

Как и большинство простых моно- и дикарбоновых кислот, он не вреден, но может вызывать раздражение кожи и глаз.

Производство и общие реакции

Коммерческое производство

Исторически янтарная кислота была получена из янтаря путем дистилляции и поэтому была известна как спирт янтаря. Обычные промышленные способы включают гидрирование из малеиновой кислоты , окисление 1,4-бутандиол и карбонилирование из этиленгликоля . Сукцинат также получают из бутана через малеиновый ангидрид . Мировое производство оценивается от 16 000 до 30 000 тонн в год с годовым темпом роста 10%.

Генетически модифицированные Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae предлагаются для промышленного производства путем ферментации глюкозы .

Химические реакции

Янтарную кислоту можно дегидрировать до фумаровой кислоты или превратить в диэфиры, такие как диэтилсукцинат (CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 ) 2 . Этот диэтиловый эфир является субстратом при конденсации Стоббе . Обезвоживание янтарной кислоты дает янтарный ангидрид . Сукцинат можно использовать для получения 1,4-бутандиола, малеинового ангидрида, сукцинимида, 2-пирролидинона и тетрагидрофурана .

Приложения

В 2004 году сукцинат был помещен в список 12 основных химических веществ, получаемых из биомассы Министерства энергетики США.

Прекурсор полимеров, смол и растворителей

Янтарная кислота является предшественником некоторых полиэфиров и компонентом некоторых алкидных смол . 1,4-Бутандиол (BDO) может быть синтезирован с использованием янтарной кислоты в качестве предшественника. Автомобильная и электронная промышленность в значительной степени полагаются на BDO в производстве разъемов, изоляторов, колпаков для колес, ручек переключения передач и усиливающих балок. Янтарная кислота также служит основой некоторых биоразлагаемых полимеров, которые представляют интерес для применения в тканевой инженерии.

Ацилирование янтарной кислотой называется сукцинированием . Чрезмерная сукцинация происходит, когда к субстрату добавляется более одного сукцината.

Пищевая и диетическая добавка

В качестве пищевой и диетической добавки янтарная кислота обычно признана безопасной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Янтарная кислота используется в основном в качестве регулятора кислотности в пищевой промышленности и производстве напитков. Он также доступен в качестве ароматизатора, вносящего несколько кислый и вяжущий компонент во вкус умами. В качестве наполнителя в фармацевтических продуктах он также используется для регулирования кислотности или как противоион. Препараты с участием сукцината включают метопролол сукцинат , суматриптан сукцинат , Доксиламин сукцинат или сукцинат солифенацин .

Биосинтез

Цикл трикарбоновой кислоты (ТСА)

Сукцинат является ключевым промежуточным звеном в цикле трикарбоновых кислот , первичном метаболическом пути, используемом для производства химической энергии в присутствии O 2 . Сукцинат образуется из сукцинил-КоА ферментом сукцинил-КоА-синтетазой на стадии производства GTP / ATP :

Сукцинил-КоА + NDP + Pi → Сукцинат + CoA + NTP

Катализируемый ферментом сукцинатдегидрогеназой (SDH), сукцинат впоследствии окисляется до фумарата :

Сукцинат + ФАД → Фумарат + ФАДН 2

SDH также участвует в митохондриальной цепи транспорта электронов , где он известен как респираторный комплекс II . Этот ферментный комплекс представляет собой 4 субъединичный мембраносвязанный липопротеин, который связывает окисление сукцината с восстановлением убихинона через промежуточные переносчики электронов FAD и три кластера 2Fe-2S. Таким образом, сукцинат служит прямым донором электронов в цепи переноса электронов и сам превращается в фумарат.

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.

[[Файл:
TCACycle_WP78Go to article Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to WikiPathways Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
TCACycle_WP78Go to article Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to WikiPathways Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article
| alt = TCACycle_WP78 править ]]
TCACycle_WP78 править

Редуктивная ветвь цикла TCA

Альтернативно сукцинат может образовываться за счет обратной активности SDH. В анаэробных условиях некоторые бактерии, такие как A. succinogenes , A. succiniciproducens и M. succiniciproducens , запускают цикл TCA в обратном порядке и превращают глюкозу в сукцинат через промежуточные соединения оксалоацетата , малата и фумарата . Этот путь используется в метаболической инженерии для получения сукцината для использования человеком. Кроме того, янтарная кислота, образующаяся во время ферментации сахара, придает ферментированным спиртам сочетание солености, горечи и кислотности.

Накопление фумарата может стимулировать обратную активность SDH, тем самым увеличивая образование сукцината. В патологических и физиологических условиях челнок малат-аспартат или челнок пуриновых нуклеотидов могут увеличивать митохондриальный фумарат, который затем легко превращается в сукцинат.

Глиоксилатный цикл

Сукцинат также является продуктом глиоксилатного цикла , который превращает два двухуглеродных ацетильных звена в четырехуглеродный сукцинат. Глиоксилатный цикл используется многими бактериями, растениями и грибами и позволяет этим организмам существовать за счет соединений, дающих ацетат или ацетил-КоА. Этот путь позволяет избежать этапов декарбоксилирования цикла TCA с помощью фермента изоцитратлиазы, который расщепляет изоцитрат на сукцинат и глиоксилат . Произведенный сукцинат затем доступен либо для производства энергии, либо для биосинтеза.

ГАМК шунт

Сукцинат является точкой повторного входа шунта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в цикл ТСА, замкнутый цикл, который синтезирует и перерабатывает ГАМК. Шунт ГАМК служит альтернативным путем преобразования альфа-кетоглутарата в сукцинат, минуя промежуточный сукцинил-КоА цикла ТСА и вместо этого продуцируя промежуточный ГАМК. Трансаминирование и последующее декарбоксилирование альфа-кетоглутарата приводит к образованию ГАМК. Затем ГАМК метаболизируется ГАМК трансаминазой до янтарного полуальдегида . Наконец, янтарный полуальдегид окисляется янтарным полуальдегиддегидрогеназой (SSADH) с образованием сукцината, повторно входящего в цикл TCA и замыкающего цикл. Ферменты, необходимые для шунта ГАМК, экспрессируются в нейронах, глиальных клетках, макрофагах и клетках поджелудочной железы.

Биологические роли сукцината. Внутри митохондрий сукцинат служит промежуточным звеном во многих метаболических путях и способствует образованию АФК. Вне митохондрий сукцинат функционирует как внутриклеточная, так и как внеклеточная сигнальная молекула. OOA = оксалоацетат; a-KG = альфа-кетоглутарат; GLUT = глутамат; ГАМК = гамма-аминомасляная кислота; SSA = янтарный полуальдегид; PHD = пролилгидроксилаза; HIF-1a = фактор, индуцируемый гипоксией 1a; TET = Ten-Eleven Translocation Enzymes; JMJD3 = гистоновая деметилаза Jumonji D3

Клеточный метаболизм

Метаболический промежуточный продукт

Сукцинат производится и концентрируется в митохондриях, и его основная биологическая функция - это промежуточное звено метаболизма . Все метаболические пути, которые связаны с циклом TCA, включая метаболизм углеводов, аминокислот, жирных кислот, холестерина и гема, зависят от временного образования сукцината. Промежуточный продукт становится доступным для процессов биосинтеза через несколько путей, включая восстановительную ветвь цикла TCA или цикл глиоксилата, которые способны управлять чистым производством сукцината. У грызунов концентрация митохондрий составляет примерно ~ 0,5 мМ, тогда как концентрация в плазме всего 2–20 мкМ.

Производство ROS

Активность сукцинатдегидрогеназы (SDH), которая взаимно превращает сукцинат в фумарат, участвует в производстве митохондриальных активных форм кислорода (ROS), направляя поток электронов в цепи переноса электронов. В условиях накопления сукцината быстрое окисление сукцината SDH может управлять обратным переносом электронов (RET). Если митохондриальный респираторный комплекс III неспособен принять избыточные электроны, поставляемые окислением сукцината, он заставляет электроны течь назад по цепи переноса электронов. RET в митохондриальном респираторном комплексе 1 , обычно предшествующем SDH в цепи переноса электронов, приводит к продукции ROS и создает прооксидантное микроокружение.

Дополнительные биологические функции

В дополнение к своей метаболической роли сукцинат служит внутриклеточной и внеклеточной сигнальной молекулой. Экстра-митохондриальный сукцинат изменяет эпигенетический ландшафт, ингибируя семейство 2-оксоглютерат-зависимых диоксигеназ . Альтернативно сукцинат может высвобождаться во внеклеточную среду и кровоток, где он распознается рецепторами-мишенями. В общем, утечка из митохондрий требует перепроизводства или недостаточного потребления сукцината и происходит из-за сниженной, обратной или полностью отсутствующей активности SDH или альтернативных изменений в метаболическом состоянии. Мутации в SDH, гипоксия или энергетический дисбаланс связаны с изменением потока через цикл TCA и накоплением сукцината. После выхода из митохондрий сукцинат служит сигналом метаболического состояния, сообщая соседним клеткам, насколько метаболически активна популяция исходных клеток. Таким образом, сукцинат связывает дисфункцию цикла TCA или метаболические изменения с межклеточной коммуникацией и реакциями, связанными с окислительным стрессом.

Транспортеры сукцината

Сукцинат требует определенных переносчиков для перемещения как через митохондриальную, так и через плазматическую мембрану. Сукцинат выходит из митохондриального матрикса и проходит через внутреннюю митохондриальную мембрану через транспортеры дикарбоксилата , в первую очередь SLC25A10, транспортер сукцинат-фумарат / малат. На втором этапе митохондриального экспорта сукцинат легко пересекает внешнюю митохондриальную мембрану через порины , неспецифические белковые каналы, которые способствуют диффузии молекул менее 1,5 кДа. Транспорт через плазматическую мембрану, вероятно, тканеспецифичен. Ключевым потенциальным переносчиком является INDY (я еще не умер), натрий-независимый анионообменник, который перемещает дикарбоксилат и цитрат в кровоток.

Аминокислотная последовательность GPR91. Сукцинат связывается с GPR91, 7-трансмембранным рецептором, связанным с G-белком, расположенным на различных типах клеток. Красные аминокислоты представляют собой те, которые участвуют в связывании сукцината. Все остальные аминокислоты окрашены в соответствии с их химическими свойствами (серый = неполярный, голубой = отрицательный заряд, темно-синий = положительный заряд, зеленый = ароматический, темно-фиолетовый = полярный и незаряженный, оранжевый / светло-фиолетовый = особые случаи).

Внеклеточная передача сигналов

Внеклеточный сукцинат может действовать как сигнальная молекула с гормоноподобной функцией, воздействуя на различные ткани, такие как клетки крови, жировую ткань, иммунные клетки, печень, сердце, сетчатку и, прежде всего, почки. G-белок рецептора , GPR91 также известный как SUCNR1 , служит в качестве детектора внеклеточного сукцината. Arg 99 , His 103 , Arg 252 и Arg 281 рядом с центром рецептора создают положительно заряженный сайт связывания сукцината. Лиганд-специфичность GPR91 была тщательно протестирована с использованием 800 фармакологически активных соединений и 200 карбоновых кислот и сукцинатоподобных соединений, все из которых продемонстрировали значительно более низкую аффинность связывания. В целом ЕС 50 для сукцината-GPR91 находится в диапазоне 20–50 мкМ. В зависимости от типа клетки GPR91 может взаимодействовать с несколькими G-белками, включая G s , G i и G q , и обеспечивать множество исходов передачи сигналов.

Влияние на адипоциты

В адипоцитах сигнальный каскад GPR91, активируемый сукцинатом, ингибирует липолиз .

Влияние на печень и сетчатку

Передача сигналов сукцината часто происходит в ответ на состояние гипоксии. В печени сукцинат служит паракринным сигналом, выделяемым бескислородными гепатоцитами , и воздействует на звездчатые клетки через GPR91. Это приводит к активации звездчатых клеток и фиброгенезу. Таким образом, считается, что сукцинат играет роль в гомеостазе печени . В сетчатке сукцинат накапливается в ганглиозных клетках сетчатки в ответ на ишемические условия. Передача сигналов аутокринного сукцината способствует неоваскуляризации сетчатки , вызывая активацию ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия (VEGF).

Влияние на сердце

Внеклеточный сукцинат регулирует жизнеспособность кардиомиоцитов посредством активации GPR91; длительное воздействие сукцината приводит к патологической гипертрофии кардиомиоцитов . Стимуляция GPR91 запускает как минимум два сигнальных пути в сердце: путь MEK1 / 2 и ERK1 / 2, который активирует экспрессию гипертрофических генов, и путь фосфолипазы C, который изменяет характер поглощения и распределения Ca 2+ и запускает CaM- зависимый гипертрофический ген. активация.

Влияние на иммунные клетки

SUCNR1 высоко экспрессируется на незрелых дендритных клетках , где связывание сукцината стимулирует хемотаксис . Кроме того, SUCNR1 взаимодействует с толл-подобными рецепторами, увеличивая продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и интерлейкин-1-бета . Сукцинат может усиливать адаптивный иммунитет , вызывая активность антигенпрезентирующих клеток, которые, в свою очередь, активируют Т-клетки .

Влияние на тромбоциты

SUCNR1 является одним из наиболее экспрессируемых рецепторов, связанных с G-белком, на тромбоцитах человека, присутствует на уровнях, аналогичных P2Y 12 , хотя роль передачи сигналов сукцината в агрегации тромбоцитов обсуждается. Многочисленные исследования продемонстрировали агрегацию, вызванную сукцинатом, но этот эффект имеет высокую индивидуальную вариабельность.

Влияние на почки

Сукцинат служит в качестве модулятора артериального давления пути стимуляции ренина выпуска в макуле Densa и юкстагломерулярные аппарат клеток через GPR91. В настоящее время изучаются методы лечения сукцинатом для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и гипертонии.

Внутриклеточная передача сигналов

Накопленный сукцинат ингибирует диоксигеназы, такие как гистоновые и ДНК-деметилазы или пролилгидроксилазы, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, сукцинат изменяет эпигенный ландшафт и регулирует экспрессию генов.

Накопление фумарата или сукцината снижает активность 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ , включая гистоновые и ДНК- деметилазы , пролил-гидроксилазы и коллаген-пролил-4-гидроксилазы, посредством конкурентного ингибирования . 2-оксоглутарат-зависимым диоксигеназам требуется кофактор железа для катализирования гидроксилирования, десатурации и замыкания кольца. Одновременно с окислением субстрата они превращают 2-оксоглутарат , также известный как альфа-кетоглутарат, в сукцинат и CO 2 . 2-оксоглутарат-зависимые диоксигеназы связывают субстраты последовательным, упорядоченным образом . Во-первых, 2-оксоглутарат координируется с ионом Fe (II), связанным с консервативной 2-гистидинил – 1-аспартил / глутамил триадой остатков, присутствующих в ферментативном центре. Затем первичный субстрат попадает в связывающий карман, и, наконец, дикислород связывается с комплексом фермент-субстрат. Затем в результате окислительного декарбоксилирования образуется промежуточный феррил, координированный с сукцинатом, который служит для окисления связанного первичного субстрата. Сукцинат может мешать ферментативному процессу, сначала присоединяясь к центру Fe (II), запрещая связывание 2-оксоглутарата. Таким образом, посредством ферментативного ингибирования повышенная нагрузка сукцината может приводить к изменениям активности фактора транскрипции и изменениям в метилировании гистонов и ДНК по всему геному.

Эпигенетические эффекты

Сукцинат и фумарат ингибируют семейство TET (ten-eleven translocation) ферментов, модифицирующих ДНК 5-метилцитозина, и гистонолизиндеметилазу, содержащую домен JmjC (KDM). Патологически повышенные уровни сукцината приводят к гиперметилированию, эпигенетическому подавлению и изменениям нейроэндокринной дифференцировки, потенциально способствуя образованию рака.

Генная регуляция

Сукцинат ингибирование пролилгидроксилазы гидроксилазы (PhDs) стабилизирует транскрипционный фактор индуцируемый гипоксией фактор (HIF) 1 & alpha . PHD гидроксилируют пролин параллельно с окислительным декарбоксилированием 2-оксиглутарата до сукцината и CO 2 . У человека три пролил 4-гидроксилазы HIF регулируют стабильность HIF. Гидроксилирование двух пролильных остатков в HIF1α облегчает лигирование убиквитина, тем самым маркируя его для протеолитического разрушения посредством пути убиквитин / протеасома . Поскольку PHD абсолютно необходимы для молекулярного кислорода, этот процесс подавляется при гипоксии, позволяя HIF1α избежать разрушения. Высокие концентрации сукцината будут имитировать состояние гипоксии, подавляя PHD, таким образом стабилизируя HIF1α и индуцируя транскрипцию HIF1-зависимых генов даже в нормальных кислородных условиях. Известно, что HIF1 индуцирует транскрипцию более 60 генов, включая гены, участвующие в васкуляризации и ангиогенезе , энергетическом метаболизме , выживании клеток и инвазии опухолей.

Роль в здоровье человека

Воспаление

Метаболическая передача сигналов с участием сукцината может быть вовлечена в воспаление посредством стабилизации передачи сигналов HIF1-альфа или GPR91 в клетках врожденного иммунитета. Было показано, что посредством этих механизмов накопление сукцината регулирует выработку воспалительных цитокинов . Для дендритных клеток сукцинат действует как хемоаттрактант и увеличивает их антигенпредставляющую функцию за счет продукции цитокинов, стимулированной рецептором. В воспалительных макрофагах сукцинат-индуцированная стабильность HIF1 приводит к усилению транскрипции HIF1-зависимых генов, включая провоспалительный цитокин интерлейкин-1β . Другие воспалительные цитокины, продуцируемые активированными макрофагами, такие как фактор некроза опухоли или интерлейкин 6 , напрямую не зависят от сукцината и HIF1. Механизм накопления сукцината в иммунных клетках до конца не изучен. Активация воспалительных макрофагов через толл-подобные рецепторы вызывает метаболический сдвиг в сторону гликолиза. Несмотря на общее подавление цикла TCA в этих условиях, концентрация сукцината увеличивается. Однако липополисахариды, участвующие в активации макрофагов, увеличивают переносчики глутамина и ГАМК . Таким образом, сукцинат может производиться в результате усиленного метаболизма глутамина через альфа-кетоглутарат или шунт ГАМК.

Опухолеобразование

Сукцинат является одним из трех онкометаболитов, промежуточных продуктов метаболизма, накопление которых вызывает метаболическую и неметаболическую дисрегуляцию, связанную с онкогенезом . Мутации потери функции в генах, кодирующих сукцинатдегидрогеназу , часто обнаруживаемые при наследственной параганглиоме и феохромоцитоме , вызывают патологическое повышение уровня сукцината. Мутации SDH также были идентифицированы в желудочно - кишечных стромальных опухолях , опухолях почек , опухоли щитовидной железы , семенники семином и нейробластоме . Считается, что онкогенный механизм, вызванный мутировавшими SHD, связан со способностью сукцината ингибировать 2-оксоглютерат-зависимые диоксигеназы . Ингибирование KDM и TET-гидроксилаз приводит к эпигенетической дисрегуляции и гиперметилированию, затрагивающим гены, участвующие в дифференцировке клеток . Кроме того, активация HIF-1α, стимулированная сукцинатом, вызывает псевдогипоксическое состояние, которое может способствовать развитию опухолей путем активации транскрипции генов, участвующих в пролиферации, метаболизме и ангиогенезе. Два других онкометаболита, фумарат и 2-гидроксиглутарат, имеют структуру, аналогичную сукцинату, и действуют через параллельные онкогенные механизмы, индуцирующие HIF.

Ишемическое реперфузионное повреждение

Накопление сукцината в условиях гипоксии было вовлечено в реперфузионное повреждение из- за увеличения продукции ROS. Во время ишемии накапливается сукцинат. При реперфузии сукцинат быстро окисляется, что приводит к резкому и обширному образованию АФК. Затем АФК запускают аппарат клеточного апоптоза или вызывают окислительное повреждение белков, мембран, органелл и т. Д. В моделях на животных фармакологическое ингибирование ишемического накопления сукцината улучшает ишемическое реперфузионное повреждение. По состоянию на 2016 год ингибирование сукцинат-опосредованной продукции АФК исследовалось в качестве терапевтической мишени .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки