Сульфаниламид (лекарство) - Sulfonamide (medicine)

Сульфонамидная функциональная группа
Гидрохлоротиазид представляет собой сульфонамид и тиазид .
Фуросемид - это сульфаниламид, но не тиазид.
Сульфаметоксазол - антибактериальный сульфонамид.

Сульфонамид - это функциональная группа (часть молекулы ), лежащая в основе нескольких групп лекарств , которые называются сульфонамидами , сульфамидными или сульфамидными препаратами . Исходные антибактериальные сульфаниламиды представляют собой синтетические (неантибиотические) противомикробные агенты, содержащие группу сульфонамидов . Некоторые сульфаниламиды также лишены антибактериальной активности, например противосудорожное средство . В сульфонилмочевинах и тиазидные диуретики являются новыми группами лекарственных средств , основанные на антибактериальных сульфаниламиды.

Часто встречается аллергия на сульфаниламиды. Общая частота нежелательных реакций на сульфамидные антибиотики составляет примерно 3%, что близко к пенициллину ; поэтому лекарства, содержащие сульфаниламиды, назначаются с осторожностью.

Сульфаниламидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами, которые стали применяться системно, и проложили путь антибиотической революции в медицине.

Функция

Основная статья: Ингибитор дигидроптероатсинтазы

У бактерий антибактериальные сульфонамиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтазы (DHPS) , фермента, участвующего в синтезе фолиевой кислоты . Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием и подавляют рост и размножение бактерий, но не убивают их. Люди, в отличие от бактерий, получают фолиевую кислоту (витамин B 9 ) с пищей.

Структурное сходство между сульфониламидом (слева) и ПАБК (в центре) является основой ингибирующего действия сульфамидных препаратов на биосинтез тетрагидрофолата (справа).

Сульфаниламиды используются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковыми и противомалярийными свойствами. Фрагмент также присутствует в других лекарственных препаратов, которые не являются противомикробные, в том числе тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид , Metolazone и индапамид , среди прочих), петлевых диуретиков (включая фуросемид , буметанид и Торасемид ), ацетазоламид , сульфонилмочевины ( в том числе глипизида , глибурида , среди прочего) и некоторые ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб ).

Сульфасалазин , помимо использования в качестве антибиотика, также используется при лечении воспалительных заболеваний кишечника .

История

Сульфаниламидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами, которые стали применяться системно, и проложили путь антибиотической революции в медицине. Первый сульфонамид, торговое название Prontosil , был пролекарством . Эксперименты с пронтосилом начались в 1932 году в лабораториях компании Bayer AG, которая в то время входила в состав огромного немецкого химического треста IG Farben . Команда Bayer полагала, что каменноугольные красители, которые способны связываться преимущественно с бактериями и паразитами, могут использоваться для нападения на вредные организмы в организме. После многих лет бесплодной работы над сотнями красителей методом проб и ошибок группа под руководством врача / исследователя Герхарда Домагка (работающего под общим руководством исполнительного директора IG Farben Генриха Хёрляйна ) наконец нашла тот, который работал: красный краситель, синтезированный химиком Bayer. Josef Klarer, который оказал замечательное влияние на остановку некоторых бактериальных инфекций у мышей. Первое официальное сообщение об открытии прорыва не было опубликовано до 1935 года, более чем через два года после того, как препарат был запатентован Кларером и его партнером по исследованиям Фрицем Мицшем.

Пронтозил, как Байер назвал новое лекарство, был первым из когда-либо обнаруженных лекарств, способных эффективно лечить ряд бактериальных инфекций внутри организма. Он обладал сильным защитным действием против инфекций, вызванных стрептококками , включая инфекции крови, лихорадку во время родов и рожистое воспаление , и меньшее влияние на инфекции, вызванные другими кокками. Однако в пробирке он не оказал никакого действия, оказывая антибактериальное действие только на живых животных. Позже Даниэль Бове , Федерико Нитти, Жак и Тереза ​​Трефуэль , французская исследовательская группа под руководством Эрнеста Фурно из Института Пастера , обнаружили , что лекарство метаболизировалось в организме на две части, высвобождая из неактивной части красителя меньшее по размеру бесцветное активное соединение, называемое сульфаниламидом . Это открытие помогло утвердить концепцию «биоактивации» и разбило мечты немецкой корпорации об огромной прибыли; активная молекула сульфаниламида (или сульфамида) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в красильной промышленности; его патент с тех пор истек, и лекарство было доступно всем.

Результатом стало помешательство на сульфамиде. В течение нескольких лет в конце 1930-х годов сотни производителей производили множество форм сульфамида. Это и несуществующие требования к испытаниям привели к катастрофе с сульфаниламидным эликсиром осенью 1937 года, во время которой по меньшей мере 100 человек были отравлены диэтиленгликолем . Это привело к принятию в США в 1938 году Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах . Будучи первым и единственным эффективным антибиотиком широкого спектра действия, доступным еще до пенициллина , сульфамидные препараты продолжали процветать в первые годы Второй мировой войны . Им приписывают спасение жизней десятков тысяч пациентов, в том числе Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Делано Рузвельта ) и Уинстона Черчилля . Сульфа играла центральную роль в предотвращении раневых инфекций во время войны. Американским солдатам выдали аптечку, содержащую сульфамидные таблетки и порошок, и приказали посыпать ею любую открытую рану.

Сульфаниламидное соединение более активно в протонированной форме. Препарат имеет очень низкую растворимость и иногда может кристаллизоваться в почках из-за его первого pK a около 10. Это очень болезненный опыт, поэтому пациентам рекомендуется принимать лекарство с большим количеством воды. Новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, потому что они имеют более низкую pK a , около 5–6, что делает их более вероятными оставаться в растворимой форме.

Многие тысячи молекул, содержащих структуру сульфаниламида, были созданы с момента его открытия (по одним данным, более 5400 перестановок к 1945 году), в результате чего были получены улучшенные составы с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфатные препараты по-прежнему широко используются при таких состояниях, как акне и инфекции мочевыводящих путей, и вновь вызывают интерес к лечению инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.

Подготовка

Сульфонамиды получают реакцией сульфонилхлорида с аммиаком или амином. Некоторые сульфаниламиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол ) иногда смешивают с препаратом триметоприм , который действует против дигидрофолатредуктазы . По состоянию на 2013 год Ирландия является крупнейшим экспортером сульфаниламидов в мире, на нее приходится примерно 32% от общего объема экспорта.

Разновидности

Основная статья: Список сульфаниламидов

Побочные эффекты

Человек с синдромом Стивенса-Джонсона
Аллергическая крапивница на коже, вызванная антибиотиком.

Сульфаниламиды могут вызывать множество нежелательных реакций, включая расстройства мочевыводящих путей, нарушения кроветворения, порфирию и реакции гиперчувствительности. При употреблении в больших дозах могут вызвать сильную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (например, SCAR) и включают синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), синдром DRESS и не столь серьезные SCAR-реакции, острый генерализованный экзантематозный пустулез . Любой из этих SCAR может быть вызван определенными сульфаниламидами.

Приблизительно 3% населения в целом имеют побочные реакции при лечении сульфонамидными противомикробными препаратами. Следует отметить наблюдение, что пациенты с ВИЧ имеют гораздо более высокую распространенность, около 60%.

Реакции гиперчувствительности реже встречаются у неантибиотических сульфаниламидов, и, хотя и спорны, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что люди с гиперчувствительностью к сульфонамидным антибиотикам не имеют повышенного риска реакции гиперчувствительности на неантибиотические агенты. Ключевым компонентом аллергической реакции на сульфонамидные антибиотики является группа ариламина в N4, содержащаяся в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине и антиретровирусных препаратах ампренавир и фосампренавир. Другие сульфаниламидные препараты не содержат эту группу ариламина; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты с аллергией на ариламинсульфонамиды не перекрестно реагируют на сульфаниламиды, в которых отсутствует ариламиновая группа, и поэтому могут безопасно принимать неариламиновые сульфонамиды. Поэтому утверждалось, что термины «аллергия на сульфаниламиды» или «аллергия на сульфамид» вводят в заблуждение и должны быть заменены ссылкой на конкретное лекарство (например, « аллергия на котримоксазол »).

Две области химической структуры сульфонамидного антибиотика вовлечены в реакции гиперчувствительности, связанные с этим классом.

  • Первое - это гетероциклическое кольцо N1, которое вызывает реакцию гиперчувствительности I типа .
  • Второй - аминоазот N4, который в стереоспецифическом процессе образует реактивные метаболиты, вызывающие либо прямую цитотоксичность, либо иммунологический ответ.

У неантибиотических сульфаниламидов отсутствуют обе эти структуры.

Наиболее частыми проявлениями реакции гиперчувствительности на сульфамидные препараты являются сыпь и крапивница . Однако существует несколько опасных для жизни проявлений гиперчувствительности к сульфамидным препаратам, включая синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , агранулоцитоз , гемолитическую анемию , тромбоцитопению , молниеносный некроз печени и острый панкреатит .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки