Преобразование фактора роста в бета - Transforming growth factor beta

Компьютерная графика TGF-beta. TGF-бета - это цитокин с тремя различными изоформами , который регулирует многие клеточные функции, включая пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию.

Трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β ) представляет собой многофункциональный цитокин, принадлежащий к суперсемейству трансформирующих факторов роста, который включает три разные изоформы млекопитающих (TGF-β 1-3, символы HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) и многие другие сигнальные белки . Белки TGFB продуцируются всеми линиями лейкоцитов .

Активированные комплексы TGF-β с другими факторами с образованием комплекса серин / треонинкиназы, который связывается с рецепторами TGF-β . Рецепторы TGF-β состоят из субъединиц рецепторов как 1-го, так и 2-го типа. После связывания TGF-β киназа рецептора типа 2 фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа 1, которая активирует сигнальный каскад. Это приводит к активации различных нижестоящих субстратов и регуляторных белков, вызывая транскрипцию различных генов-мишеней, которые участвуют в дифференцировке, хемотаксисе, пролиферации и активации многих иммунных клеток.

TGF-β секретируется многими типами клеток, включая макрофаги, в латентной форме, в которой он образует комплекс с двумя другими полипептидами, латентным TGF-бета-связывающим белком (LTBP) и ассоциированным с латентностью пептидом (LAP). Сыворотка протеиназ , таких как плазмин катализировать высвобождение активного TGF-бета из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофагов, где латентный комплекс TGF-β связан с CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, активирующие макрофаги, усиливают высвобождение активного TGF-β, способствуя активации плазмина. Макрофаги также могут эндоцитозировать связанные с IgG латентные комплексы TGF-β, которые секретируются плазматическими клетками, а затем высвобождать активный TGF-β во внеклеточную жидкость. Среди его ключевых функций - регулирование воспалительных процессов , особенно в кишечнике. TGF-β также играет решающую роль в дифференцировке стволовых клеток, а также в регуляции и дифференцировке Т-клеток.

Благодаря своей роли в регуляции и дифференцировке иммунных и стволовых клеток, это хорошо изученный цитокин в области рака, аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний.

TGF-β надсемейства включает в себя эндогенный рост ингибирующего белки; увеличение экспрессии TGF-β часто коррелирует со злокачественными новообразованиями многих видов рака и дефектом реакции ингибирования роста клеток на TGF-β. Затем его иммуносупрессивные функции начинают доминировать, способствуя онкогенезу. Нарушение регуляции его иммуносупрессивных функций также вовлечено в патогенез аутоиммунных заболеваний, хотя их действие опосредуется окружением других присутствующих цитокинов.

Состав

Основные 3 типа млекопитающих:

Четвертый член, TGF бета 4, был идентифицирован у птиц - TGRB4 (синонимы: фактор бета-4, связанный с эндометриальным кровотечением (EBAF), левый препропротеин, LEFTA; лево-правый фактор детерминации 2; LEFTYA; лево-правый фактор детерминации A; Трансформирующий фактор роста бета-4; белок Lefty-2; белок Lefty-A).

Четвертый член подсемейства, TGFB4, был идентифицирован у птиц, а пятый, TGFB5, только у лягушек.

Пептидные структуры изоформ TGF-β очень похожи (гомология порядка 70–80%). Все они кодируются как большие предшественники белка ; TGF-β1 содержит 390 аминокислот, а TGF-β2 и TGF-β3 каждый содержат по 412 аминокислот. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20-30 аминокислот, который им необходим для секреции из клетки, про-область, называемую пептидом, связанным с латентностью (LAP - псевдоним: Pro-TGF beta 1, LAP / TGF beta 1). и C-концевую область из 112–114 аминокислот, которая становится зрелой молекулой TGF-β после ее высвобождения из про-области путем протеолитического расщепления. Зрелый белок TGF-β димеризуется с образованием активного белка 25 кДа со многими консервативными структурными мотивами. TGF-β имеет девять остатков цистеина, которые являются консервативными среди его семейства. Восемь образуют дисульфидные связи в белке, чтобы создать структуру цистеинового узла, характерную для суперсемейства TGF-β. Девятый цистеин образует дисульфидную связь с девятым цистеином другого белка TGF-β с образованием димера. Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-β образуют вторичную структуру за счет гидрофобных взаимодействий. Область между пятым и шестым консервативными цистеинами содержит наиболее дивергентную область белков TGF-β, которая экспонируется на поверхности белка и участвует в связывании рецептора и специфичности TGF-β.

Скрытый комплекс TGF-β

Все три TGF-β синтезируются как молекулы-предшественники, содержащие пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с Latency-Associated Peptide (LAP), белком, полученным из N-концевой области продукта гена TGF-β, образуя комплекс, называемый Small Latent Complex (SLC). Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока не будет связан другим белком, называемым латентным TGF-β-связывающим белком (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим скрытым комплексом (LLC). Именно этот LLC секретируется во внеклеточный матрикс (ECM).

В большинстве случаев до того, как секретируется LLC, предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде инактивированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо дополнительно обработать для высвобождения активного TGF-β. Присоединение TGF-β к LTBP осуществляется дисульфидной связью, которая позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание со своими рецепторами. Поскольку различные клеточные механизмы требуют различных уровней передачи сигналов TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность для надлежащего посредничества передачи сигналов TGF-β.

Известны четыре разные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, лишенные LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. Более того, определенные изоформы LTBP имеют склонность связываться со специфическими изоформами LAP • TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1, таким образом, мутация в LTBP-4 может приводить к осложнениям, связанным с TGF-β, которые специфичны для тканей, которые преимущественно включают TGF-β1. Более того, структурные различия внутри LAP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые являются селективными, но действуют на специфические стимулы, генерируемые специфическими активаторами.

Активация

Хотя TGF-β играет важную роль в регуляции важнейших клеточных активностей, в настоящее время известно лишь несколько путей активации TGF-β, и полный механизм предлагаемых путей активации еще не изучен. Некоторые из известных путей активации являются клеточными или тканевоспецифичными, а некоторые наблюдаются в различных типах клеток и тканях. Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода - это лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β, как обсуждается ниже. Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым уровням передачи сигналов TGF-β, что может вызвать несколько осложнений, включая воспаление, аутоиммунные нарушения, фиброз, рак и катаракту. В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β будет инициировать каскад передачи сигналов TGF-β, пока рецепторы TGF-β I и II доступны для связывания. Это связано с высоким сродством между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему передача сигналов TGF-β задействует латентную систему, чтобы опосредовать его передачу сигналов.

Интегрин-независимая активация

Активация протеазой и металлопротеазой

Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в содействии инвазии опухоли и ремоделированию ткани, индуцируя протеолиз нескольких компонентов ВКМ. Процесс активации TGF-β включает высвобождение LLC из матрикса с последующим протеолизом LAP для высвобождения TGF-β к его рецепторам. Известно, что MMP-9 и MMP-2 расщепляют латентный TGF-β. Комплекс LAP содержит чувствительную к протеазе шарнирную область, которая может быть потенциальной мишенью для этого высвобождения TGF-β. Несмотря на то, что было доказано, что ММР играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах MMP-9 и MMP-2 все еще могут активировать TGF-β и не проявляют каких-либо фенотипов дефицита TGF-β, это может отражают избыточность среди активирующих ферментов, предполагая, что могут быть задействованы другие неизвестные протеазы.

Активация по pH

Кислые условия могут денатурировать LAP. Обработка среды крайними значениями pH (1,5 или 12) приводила к значительной активации TGF-β, как показали радио-рецепторные анализы, тогда как обработка слабой кислотой (pH 4,5) дала только 20-30% активации, достигаемой при pH 1,5. .

Активация реактивными формами кислорода (АФК)

Структура LAP важна для поддержания ее функции. Модификация структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую ​​модификацию, могут включать гидроксильные радикалы из активных форм кислорода (ROS). TGF-β быстро активировался после облучения ROS in vivo .

Активация тромбоспондином-1

Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой матрицеклеточный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме здоровых пациентов с уровнями в диапазоне 50–250 нг / мл. Известно, что уровни TSP-1 повышаются в ответ на травму и во время развития. TSP-1 активирует латентный TGF-бета, образуя прямые взаимодействия с латентным комплексом TGF-β и индуцируя конформационную перестройку, препятствуя его связыванию со зрелым TGF-β.

Активация альфа (V), содержащим интегрины

Общая тема интегринов, участвующих в латентной активации TGF-β1, возникла в результате исследований, в которых изучали мутации / нокауты интегрина β6, интегрина αV, интегрина β8 и LAP. Эти мутации продуцировали фенотипы, которые были подобны фенотипам, наблюдаемым у мышей с нокаутом TGF-β1. В настоящее время предложены две модели того, как αV-содержащие интегрины могут активировать латентный TGF-β1; первая предложенная модель индуцирует конформационные изменения в латентном комплексе TGF-β1 и, следовательно, высвобождает активный TGF-β1, а вторая модель работает по протеазозависимому механизму.

Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)

Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов, содержащих αV, а интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1 путем связывания с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β 3. При связывании он индуцирует опосредованную адгезией клетку. силы, которые транслируются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению / активации TGFb из его латентного комплекса. Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не связывает ММП.

Механизм активации, зависящий от интегриновой протеазы

Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного комплекса TGF-бета, αV-содержащие интегрины активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным комплексом TGF-β и MMP. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от вовлечения ММП, этот механизм по-прежнему требует ассоциации интегринов, что делает его непротеолитическим путем.

Сигнальные пути

Путь SMAD
Путь DAXX

Каноническая передача сигналов: путь SMAD

Smads - это класс внутриклеточных сигнальных белков и факторов транскрипции для семейства сигнальных молекул TGF-β. Этот путь концептуально напоминает путь передачи сигнала Jak-STAT, характеризующийся активацией рецепторов цитокинов, участвующих, например, в пути переключения изотипа В-клеток. Как указывалось ранее, связывание лиганда TGF-β с рецептором TGF-β, киназа рецептора типа 2 фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа 1, которая активирует сигнальный каскад. В случае Smad, активируемые рецептором Smads фосфорилируются киназой рецептора TGF-β типа 1, и они переходят в комплекс с другими Smads, которые способны перемещаться в ядро ​​клетки, чтобы индуцировать транскрипцию различных эффекторов.

Более конкретно, активированные комплексы TGF-β связываются с доменом 2 типа рецептора TGF-β, который затем рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа 1. Затем рецептор типа 1 рекрутирует и фосфорилирует регулируемый рецептором SMAD (R-SMAD). Затем R-SMAD связывается с общим SMAD (coSMAD) SMAD4 и образует гетеродимерный комплекс. Затем этот комплекс попадает в ядро клетки, где он действует как фактор транскрипции для различных генов, включая те, которые активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы 8, который запускает апоптоз . Путь SMAD регулируется ингибированием обратной связи. SMAD6 и SMAD7 могут блокировать рецепторы типа I. Имеются также существенные доказательства того, что TGF-β-зависимая передача сигналов через путь SMAD-3 отвечает за многие из ингибирующих функций TGF-β, обсуждаемых в последующих разделах, и, таким образом, участвует в онкогенезе.

Smads - не единственные пути передачи сигналов, регулируемые TGF-β. Сигнальные белки, отличные от Smad, могут инициировать параллельную передачу сигналов, которая в конечном итоге взаимодействует с Smads или перекрестно взаимодействует с другими основными сигнальными путями. Среди них семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которое включает внеклеточные регулируемые киназы (ERK1 и 2), N-концевые киназы Jun (JNK) и p38 MAPK, играют важную роль в передаче сигналов TGF-β. ERK 1 и 2 активируются посредством пути Raf - Ras - MEK1 / 2, индуцированного митогенными стимулами, такими как эпидермальный фактор роста, тогда как JNK и p38 MAPK активируются киназой MAPK, которая активируется самими TGF-β-активированной киназой- 1 (TAK1) при стрессовых раздражителях.

Апоптоз по пути DAXX

TGF-β вызывает апоптоз или запрограммированную гибель клеток в лимфоцитах и ​​гепатоцитах человека. Важность этой функции очевидна для мышей с дефицитом TGF-β, у которых наблюдается гиперпролиферация и нерегулируемый аутоиммунитет. В отдельном пути апоптоза от ассоциации ассоциированного со смертью белка 6 (DAXX) с рецептором смерти Fas есть доказательства ассоциации и связывания между DAXX и киназой рецептора TGF-β типа 2, где DAXX связывается с C-концевой областью рецептора TGF-β типа 2. Точный молекулярный механизм неизвестен, но в целом DAXX затем фосфорилируется взаимодействующей с гомеодоменом протеинкиназой 2 (HIPK2), которая затем активирует индуцирующую сигнал апоптоза киназу 1 (ASK1), которая в дальнейшем активирует амино- путь терминальной киназы (JNK) и, следовательно, апоптоз, как видно на левой панели соседнего изображения.

Ингибиторы рецептора TGFβ

RepSox представляет собой селективный ингибитор TGFβRI / ALK5 , который ингибирует связывание АТФ с TGFβRI и последующее фосфорилирование TGFβRI, тем самым подавляя передачу сигналов TGF-β. Также SB-431542 и A83-01 ингибируют TGFβRI / ALK5 и рецептор типа I ALK4 / 7. Галунисертиб является селективным и мощным ингибитором киназы TGFβRI.

Миметик TGF-β

Паразитический круглый червь Heligmosomoides polygyrus секретирует молекулу, которая имитирует способность TGF-β млекопитающих связываться с комплексом TGFβR и запускать нижестоящие сигнальные пути. Эта молекула, названная Hp- TGM, не имеет гомологии последовательности с TGF-β и секретируется H. polygyrus в биологически активной форме. Hp -TGM состоит из 5 доменов, первые три из которых имеют решающее значение для взаимодействия с комплексом TGFβR, а функции для доменов 4 и 5 еще не известны. Важно отметить, что Hp- TGM является многообещающим новым терапевтическим средством, поскольку он вызывает меньший фиброз, чем TGF-β in vivo у мышей, и может использоваться для индукции популяций регуляторных T-клеток человека FOXP3 +, которые имели гораздо большую стабильность, чем индуцированные TGF-β. .

Воздействие на иммунные клетки

Т-лимфоциты

TGF-β1 играет роль в индукции от CD4 + Т - клеток обоих индуцированных Tregs (iTregs), которые имеют регуляторную функцию, а Т ч клетки 17 , которые секретируют провоспалительные цитокины.

Один только TGF-β1 ускоряет экспрессию Foxp3 и дифференцировку Treg из активированных Т-хелперных клеток, и механизм этой дифференцировки неизвестен как для индуцированных Т-регуляторных клеток, так и для естественных Т-регуляторных клеток. На моделях мышей эффект TGF-β1, по-видимому, зависит от возраста.

Исследования показывают, что нейтрализация TGF-β1 in vitro подавляет дифференцировку хелперных Т-клеток в клетки T h 17. Роль TGF-β1 в генерации клеток T h 17 противоречит его доминирующей концепции как противовоспалительного цитокина; однако общая потребность между воспалительными и противовоспалительными иммунными клетками предполагает, что дисбаланс между этими двумя типами клеток может быть важной связью с аутоиммунитетом. Совместная активация IL-6 из активированных дендритных клеток, которая служит для активации фактора транскрипции STAT3 , необходима в дополнение к TGF-β1 для дифференцировки клеток T h 17. Однако молекулярный механизм дифференцировки T h 17 до конца не изучен. Поскольку клетки T h 17 отличаются от клонов T h 1 и T h 2 тем, что, как было показано, они способны выполнять регуляторные функции, это является дополнительным свидетельством регуляторной функции TGF-β1 в иммунной системе.

В-лимфоциты

TGF-β в основном оказывает ингибирующее действие на В-лимфоциты. TGF-β подавляет пролиферацию В-клеток. Точный механизм неизвестен, но есть доказательства того, что TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток, индуцируя фактор транскрипции Id3, индуцируя экспрессию ингибитора 21 циклин-зависимой киназы (регулятор прохождения клеточного цикла через фазы G1 и S), и репрессия других ключевых регуляторных генов, таких как c-myc и ATM. CD40, ключевая молекула поверхности в активации врожденного иммунного ответа, может индуцировать экспрессию Smad7, чтобы обратить вспять ингибирование роста B-клеток, индуцированное TGF-β. TGF-β также блокирует активацию В-клеток и способствует переключению классов IgA как в человеческих, так и в мышиных В-клетках, а также имеет иную ингибирующую функцию для продукции антител.

TGF-β также вызывает апоптоз незрелых или находящихся в состоянии покоя В-клеток; механизм неизвестен, но может перекрываться с его антипролиферативным путем. Было показано, что TGF-β подавляет c-myc, как и при подавлении пролиферации В-клеток. Также известно, что он индуцирует ингибитор NF-κB IKBa, ингибируя активацию NF-κB. NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который регулирует выработку цитокинов, таких как IL-1, TNF-a и дефенсины, хотя его функция в апоптозе может быть отдельной от этой функции.

Макрофаги

В литературе существует общее мнение, что TGF-β стимулирует покоящиеся моноциты и ингибирует активированные макрофаги. Для моноцитов было показано, что TGF-β действует как хемоаттрактант, а также как усилитель воспалительной реакции. Однако также было показано, что TGF-β подавляет продукцию воспалительных цитокинов в моноцитах и ​​макрофагах, вероятно, за счет вышеупомянутого ингибирования NF-κB. Это противоречие может быть связано с тем, что эффект TGF-β, как было показано, сильно зависит от контекста.

Считается, что TGF-β играет роль в альтернативной активации макрофагов, наблюдаемой у худых мышей, и эти макрофаги поддерживают противовоспалительный фенотип. Этот фенотип утрачен у тучных мышей, у которых не только больше макрофагов, чем у худых мышей, но также и классически активированные макрофаги, которые выделяют TNF-α и другие провоспалительные цитокины, которые вносят свой вклад в хронически провоспалительную среду.

Клеточный цикл

TGF-β играет решающую роль в регуляции клеточного цикла , блокируя прохождение фазы G1 . TGF-β вызывает синтез белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин: CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом, TGF-β блокирует продвижение через фазу G1 цикла. При этом TGF-β подавляет экспрессию c-myc , гена, который участвует в развитии клеточного цикла G1.

Клиническое значение

Рак

В нормальных клетках TGF-β, действуя через свой сигнальный путь, останавливает клеточный цикл на стадии G1, чтобы остановить пролиферацию, индуцировать дифференцировку или способствовать апоптозу. Во многих раковых клетках части сигнального пути TGF-β мутированы, и TGF-β больше не контролирует клетку. Эти раковые клетки размножаются. Окружающие стромальные клетки (фибробласты) также размножаются. Обе клетки увеличивают выработку TGF-β. Этот TGF-β действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Он вызывает иммуносупрессию и ангиогенез , что делает рак более инвазивным. TGF-β1 участвует в процессе активации звездчатых клеток печени (HSC), причем величина фиброза печени пропорциональна увеличению уровней TGF β. Исследования показали, что ACTA2 связан с путем TGF β, который усиливает сократительные свойства HSC, что приводит к фиброзу печени. TGF-β также превращает эффекторные Т-клетки, которые обычно атакуют рак с помощью воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) Т-клетки, которые выключают воспалительную реакцию. Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, которые экспрессируют молекулы адгезии и секретируют цитокины. Нарушение этих механизмов обратной связи при раке повреждает ткань. Когда передача сигналов TGF-β не может контролировать активность NF-κB в раковых клетках, это имеет как минимум два потенциальных эффекта: во-первых, он позволяет злокачественной опухоли сохраняться в присутствии активированных иммунных клеток, а во-вторых, раковая клетка переживает иммунные клетки. потому что он выживает в присутствии апоптотических и противовоспалительных медиаторов.

Кроме того, белок 3 Forkhead box ( Foxp3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных T ( Treg ) -клеток . Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка, посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β .

Туберкулез

Было показано, что инфекция Mycobacterium tuberculosis (Mtb) или туберкулез приводит к повышению уровня активного TGF-β в легких. Из-за широкого диапазона подавляющих эффектов TGF-β на иммунные клетки компьютерное моделирование предсказало, что блокада TGF-β может улучшить иммунные ответы и исход инфекции. Исследования на животных моделях также показали, что TGF-β ослабляет иммунные ответы, а устранение передачи сигналов TGF-β приводит к усилению Т-клеточного ответа и снижению бактериальной нагрузки. Таким образом, методы лечения, которые блокируют TGF-β, могут иметь потенциал для улучшения терапии туберкулеза.

Сердечное заболевание

Одно исследование на животных предполагает, что холестерин подавляет чувствительность сердечно-сосудистых клеток к TGF-β и его защитные свойства, тем самым позволяя развиваться атеросклерозу и сердечным заболеваниям , в то время как статины , препараты, снижающие уровень холестерина, могут усиливать реакцию сердечно-сосудистых клеток на защитное действие. TGF-β.

TGF-β участвует в регенерации сердца рыбок данио.

Синдром Марфана

Передача сигналов TGF-β также, вероятно, играет важную роль в патогенезе синдрома Марфана , заболевания, характеризующегося непропорциональной высотой, арахнодактилией , эктопией лентиса и сердечными осложнениями, такими как пролапс митрального клапана и увеличение аорты, повышая вероятность расслоения аорты . Хотя основным дефектом синдрома Марфана является неправильный синтез гликопротеина фибриллина I, обычно важного компонента эластических волокон , было показано, что фенотип синдрома Марфана можно облегчить добавлением антагониста TGF-β к пораженным мышам. Это говорит о том, что, хотя симптомы синдрома Марфана могут казаться совместимыми с заболеванием соединительной ткани, механизм, скорее всего, связан со снижением секвестрации TGF-β фибриллином.

Синдром Лойса-Дитца

Передача сигналов TGF-β также нарушается при синдроме Лойса-Дитца, который вызывается мутациями рецептора TGF-β.

Ожирение и диабет

Сигнальный путь TGF-β / SMAD3 важен для регуляции гомеостаза глюкозы и энергии и может играть роль в диабетической нефропатии .

Как отмечалось выше в разделе о макрофагах, потеря передачи сигналов TGF-β при ожирении является одним из факторов воспалительной среды, возникающей в случае ожирения.

Рассеянный склероз

Индуцированные Т-регуляторные клетки (iTreg), стимулированные TGF-β в присутствии IL-2 , подавляли развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), животной модели рассеянного склероза (MS), через Foxp3 и IL-10- опосредованный ответ. . Это предполагает возможную роль TGF-β и iTreg в регуляции и лечении MS.

Сниженные уровни TGF-β наблюдались у пациентов с диагнозом рассеянный склероз. Его роль в развитии рассеянного склероза можно объяснить ролью TGF-β в регуляции апоптоза клеток T h 17 . Когда уровни TGF-β снижаются, они не могут индуцировать апоптоз клеток T h 17. Клетки T h 17 секретируют TNF-α, который вызывает демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1. Снижение уровней TGF-β приводит к увеличению T h 17 клеток и, следовательно, к увеличению уровней TNFα. В результате происходит демиелинизация нейронов. Также было обнаружено, что TGF-β индуцирует рост олигодендроцитов ( клеток, продуцирующих миелиновую оболочку ). Следовательно, пониженные уровни TGF-β во время рассеянного склероза также могут предотвращать ремиелинизацию нейронов.

Неврологический

Более высокие концентрации TGF-β обнаруживаются в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными субъектами, что предполагает возможную роль в нейродегенеративном каскаде, ведущем к симптомам и патологии болезни Альцгеймера. Роль TGF-β в дисфункции нейронов остается активной областью исследований.

Другой

О сверхактивном пути TGF-β с повышением TGF-β2 сообщалось в исследованиях пациентов, страдающих кератоконусом .

Имеются убедительные доказательства, полученные на животных и в некоторых исследованиях на людях, что TGF-β в грудном молоке может быть ключевым иммунорегуляторным фактором в развитии иммунного ответа у младенцев, снижая риск атопического заболевания или аутоиммунитета.

Старение кожи частично вызвано TGF-β , который уменьшает количество подкожного жира, что придает коже приятный внешний вид и текстуру. TGF-β делает это, блокируя превращение дермальных фибробластов в жировые клетки ; из-за меньшего количества жировых клеток, обеспечивающих поддержку, кожа становится обвисшей и морщинистой. Подкожно-жировая клетчатка также производит кателицидин - пептид , борющийся с бактериальными инфекциями.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки