TRPM8 - TRPM8

TRPM8
Идентификаторы
Псевдонимы TRPM8 , LTRPC6, TRPP8, переходный рецепторный потенциал, катионный канал, подсемейство M, член 8, trp-p8, LTrpC-6
Внешние идентификаторы OMIM : 606678 MGI : 2181435 HomoloGene : 23433 GeneCards : TRPM8
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_024080

NM_134252

RefSeq (белок)

NP_076985

NP_599013

Расположение (UCSC) Chr 2: 233.92 - 234.02 Мб Chr 1: 88.28 - 88.39 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Transient потенциал рецепторов катионитового канала подсемейства М (melastatin) элемент 8 (TRPM8), также известный как холода и ментола рецептора 1 (CMR1), представляет собой белок , который у человека кодируется TRPM8 гена . Канал TRPM8 является основным молекулярным преобразователем холодовой соматосенсии у человека. Кроме того, мяты могут десенсибилизировать область за счет активации рецепторов TRPM8 (рецептор «холода» / ментола).

Состав

Канал TRPM8 представляет собой гомотетрамер , состоящий из четырех идентичных субъединиц с трансмембранным доменом с шестью спиралями (S1-6). Первые четыре, S1-4, действуют как датчик напряжения и позволяют связывать ментол , ицилин и подобные агонисты каналов . S5 и S6 и соединительная петля, также являющиеся частью структуры, составляют пору, неселективный катионный канал, который состоит из высококонсервативной гидрофобной области. Для обеспечения высокой специфичности реакции на холод и ментоловые стимулы, которые в конечном итоге приводят к потоку ионов через белковый канал, требуется ряд разнообразных компонентов.

Функция

TRPM8 представляет собой ионный канал : при активации он позволяет ионам Na + и Ca 2+ проникать в клетку, что приводит к деполяризации и генерации потенциала действия. Сигнал передается от первичных афферентов (типа C- и A-дельта), что в конечном итоге приводит к ощущению холода и холодной боли.

Белок TRPM8 экспрессируется в сенсорных нейронах и активируется низкими температурами и охлаждающими агентами, такими как ментол и ицилин, тогда как WS-12 и CPS-369 являются наиболее селективными агонистами TRPM8.

TRPM8 также экспрессируется в простате , легких и мочевом пузыре, где его функция недостаточно изучена.

Роль в нервной системе

Потенциал канала переходных рецепторов (ГТО) надсемейство, который включает в себя ментол (TRPM8) и капсаицина рецепторов ( TRPV1 ), служат различные функции в периферической и центральной нервной систем . В периферической нервной системе TRP реагируют на стимулы от температуры , давления , воспалительных агентов и активации рецепторов . Роли рецепторов в центральной нервной системе включают рост нейритов, передачу сигналов рецепторов и гибель эксайтотоксических клеток в результате вредных стимулов.

McKemy et al. , 2002 предоставили некоторые из первых доказательств существования рецептора, активируемого холодом, во всей соматосенсорной системе млекопитающих. Используя методы визуализации кальция и патч-кламп , они показали реакцию нейронов ганглия задних корешков (DRG), что воздействие холода, 20 ° C или ниже, приводит к ответу в виде притока кальция. Было показано, что этот рецептор реагирует как на низкие температуры, так и на ментол и аналогичные известные теперь агонисты рецептора TRPM8. Он работает вместе с рецептором TRPV1, чтобы поддерживать допустимый диапазон пороговых температур, в котором наши клетки чувствуют себя комфортно, и наше восприятие этих стимулов происходит в спинном и головном мозге, которые объединяют сигналы от различных волокон с различной чувствительностью к температуре. Нанесение ментола на кожу или слизистые оболочки приводит непосредственно к деполяризации мембраны , за которой следует приток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы , что свидетельствует о роли TRPM8 и других рецепторов TRP в опосредовании нашего сенсорного взаимодействия с окружающей средой в ответ на холод в окружающей среде. так же, как и в ответ на ментол.

Характеристики

pH-чувствительность

В отличие от рецептора TRPV1 ( капсаицина ), который усиливается низким pH, кислотные условия, как было показано, ингибируют ответ TRPM8 Ca 2+ на ментол и ицилин ( агонист рецептора ментола). Предполагается, что рецепторы TRPV1 и TRPM8 действуют вместе в ответ на воспалительные состояния: TRPV1 за счет действия протонов усиливает жжение при боли, в то время как кислотность подавляет TRPM8, чтобы блокировать более приятное ощущение прохлады в более тяжелых случаях боли.

Сенсибилизация

Были опубликованы многочисленные исследования, изучающие эффект применения L-ментола в качестве модели для сенсибилизации TRPM8. Согласно первичному консенсусу , сенсибилизация TRPM8 увеличивает ощущение холодной боли, также известной как холодовая гипералгезия . Эксперимент проводился в рамках двойного слепого двустороннего перекрестного исследования с нанесением 40% L-ментола на предплечье с использованием этанола в качестве контроля. Активация канала рецептора TRPM8 (первичный канал рецептора ментола) приводила к повышенной сенсибилизации к ментоловому стимулу. Чтобы исследовать механизмы этой сенсибилизации, Wasner et al. , 2004, выполнила блокаду проводимости поверхностного лучевого нерва волокном у другой группы испытуемых. Это привело к снижению вызванного ментолом ощущения холода и гипералгезии, потому что блокирование проводимости волокна А привело к ингибированию класса ноцицепторов нервных волокон группы С, необходимых для передачи ощущения боли. Они пришли к выводу, что ментол сенсибилизирует чувствительные к холоду периферические ноцицепторы C и активирует специфические к холоду A-дельта-волокна.

Десенсибилизация

Как это часто бывает в ответ на многие другие сенсорные стимулы, существует множество экспериментальных доказательств снижения чувствительности человеческих рецепторов TRPM8 к ментолу. Тестирование, включающее введение некурящих ментол и никотин- содержащих сигарет сигарет, которое вызывало то, что они классифицировали как раздражающую реакцию, после первоначальной сенсибилизации, показало снижение реакции у субъектов с течением времени, что связано с частотой десенсибилизации. Этанол с аналогичными раздражающими и десенсибилизирующими свойствами использовался в качестве контроля для никотина, чтобы отличить его от реакции, индуцированной ментолом. Было замечено, что рецептор ментола сенсибилизирует или десенсибилизирует в зависимости от клеточных условий, а ментол вызывает повышенную активность в каналах, управляемых напряжением Ca 2+, которая не наблюдается в этаноле, циклогексаноле и других раздражающих элементах, что свидетельствует о специфическом молекулярном рецепторе. Dessirier et al. , 2001, также утверждают, что перекрестная десенсибилизация рецепторов ментола может происходить с помощью неизвестных молекулярных механизмов, хотя они выдвигают гипотезу о важности Ca2 + в снижении возбудимости клеток аналогично тому, как это происходит в рецепторе капсаицина .

Мутагенез сайтов фосфорилирования протеинкиназы C в TRPM8 (серины и треонины дикого типа, замещенные аланином у мутантов) снижает десенсибилизирующий ответ.

Кариофиллен ингибирует TRPM8, который помогает млекопитающим улучшить переносимость холода при низких температурах окружающей среды.

Кросс-десенсибилизация

Клифф и др. , 1994, провели исследование, чтобы узнать больше о свойствах рецептора ментола и о том, обладает ли ментол способностью кросс-десенсибилизировать с другими химическими рецепторами раздражителя. Было известно, что капсаицин вызывает перекрестную десенсибилизацию с другими агонистами раздражающего действия, хотя та же информация не была известна о ментоле. В исследовании участвовали субъекты, длительное время полоскавшие ментол или капсаицин с регулярными интервалами. Было сделано три важных вывода о кросс-десенсибилизации: 1) оба химических вещества вызывают самодесенсибилизацию, 2) рецепторы ментола могут десенсибилизировать в ответ на капсаицин , и, что самое новое, 3) рецепторы капсаицина становятся сенсибилизированными в ответ на ментол.

Лиганды

Агонисты

В поисках соединений, активирующих рецептор холода TRPM8, в парфюмерной промышленности были найдены соединения, вызывающие ощущение холода. Из 70 релевантных соединений следующие 10 вызывали ассоциированный ответ увеличения [Ca2 +] - в клетках HEK293, трансфицированных mTRPM8, используемых для идентификации агонистов. Экспериментально определены и широко используемые агонисты рецептора включают ментол линалоол , гераниол , гидрокси- цитронеллаль , icilin , WS-12 , Frescolat MGA , Frescolat ML , PMD 38 , CoolAct P , M8-Ag и охлаждающий агент 10 . Традиционно используемые агонисты включают ментол и борнеол .

Антагонисты

BCTC, тио-BCTC , капсазепин и M8-An были идентифицированы как антагонисты рецептора TRPM8. Эти антагонисты физически блокируют рецептор холода и ментола, связываясь с доменом чувствительности к напряжению S1-S4 , предотвращая реакцию.

Клиническое значение

Холодные пластыри традиционно использовались для обезболивания или облегчения боли, вызванной травматическими повреждениями. Механизм, лежащий в основе анальгезии, вызванной холодом, оставался неясным до открытия TRPM8.

Одна исследовательская группа сообщила, что TRPM8 активируется химическими охлаждающими агентами (такими как ментол ) или когда температура окружающей среды опускается ниже примерно 26 ° C, предполагая, что он опосредует обнаружение холодовых тепловых стимулов первичными афферентными сенсорными нейронами афферентных нервных волокон .

Три независимые исследовательские группы сообщили, что у мышей, у которых отсутствует функциональная экспрессия гена TRPM8, серьезно нарушена их способность определять низкие температуры. Примечательно, что этим животным недостает многих различных аспектов передачи сигналов холода, включая холодное и ядовитое восприятие холода, вызванную травмой сенсибилизацию к холоду и обезболивание, вызванное охлаждением. Эти животные хорошо разбираются в молекулярных сигнальных путях, которые участвуют в обнаружении холодных и болезненных раздражителей. Многие исследовательские группы, как в университетах, так и в фармацевтических компаниях, в настоящее время активно участвуют в поиске селективных лигандов TRPM8 для использования в качестве нейропатических анальгетиков нового поколения .

Было обнаружено, что низкие концентрации агонистов TRPM8, таких как ментол (или ицилин), обладают антигипералгезическим действием в определенных условиях, тогда как высокие концентрации ментола вызывали как холодовую, так и механическую гипералгезию у здоровых добровольцев.

Мыши с нокаутом TRPM8 не только показали, что TRPM8 необходим для ощущения холода, но также показали, что TRPM8 опосредует как холодовую, так и механическую аллодинию в моделях нейропатической боли на грызунах. Кроме того, недавно было показано, что антагонисты TRPM8 эффективны в обращении установившейся боли на моделях нейропатической и висцеральной боли.

Повышение активности TRPM8 в тканях мочевого пузыря коррелирует с болью у пациентов с болезненными синдромами мочевого пузыря. Кроме того, TRPM8 активируется во многих клеточных линиях рака простаты, и Dendreon / Genentech используют агонистический подход для индукции апоптоза и гибели клеток рака простаты.

Роль в раке

Каналы TRPM8 могут быть мишенью для лечения рака простаты . TRPM8 - это андроген- зависимый канал Ca 2+, необходимый для выживания и роста клеток рака простаты . Иммуннофлуоресценция показала экспрессию белка TRPM8 в ER и плазматической мембране андроген-чувствительной клеточной линии LNCaP . TRPM8 экспрессировался в нечувствительных к андрогенам клетках, но не было показано, что он необходим для их выживания. Путем нокаута TRPM8 с помощью миРНК, нацеленных на мРНК TRPM8, была показана необходимость рецептора TRPM8 в андроген-зависимых раковых клетках. Это имеет полезные последствия с точки зрения генной терапии , поскольку существует очень мало вариантов лечения для мужчин с раком простаты. Как андроген-регулируемый белок, функция которого утрачивается по мере развития рака в клетках, белок TRPM8, по-видимому, особенно важен для регулирования уровня кальция и недавно был предложен в качестве основного средства для новых лекарств, используемых для лечения рака простаты.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией временных каналов рецепторного потенциала". Фармакологические обзоры . 57 (4): 427–50. DOI : 10,1124 / pr.57.4.6 . PMID  16382100 . S2CID  17936350 .
  • Воец Т., Овсяник Г., Нилиус Б. (2007). «ТРПМ8». Каналы переходного рецепторного потенциала (TRP) . Справочник по экспериментальной фармакологии. 179 . С. 329–44. DOI : 10.1007 / 978-3-540-34891-7_20 . ISBN 978-3-540-34889-4. PMID  17217067 .

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .