Тадалафил - Tadalafil
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / Т ə д æ л ə е ɪ л / tə- ДАЛ -ə-фил |
| Торговые наименования | Сиалис, Сидала, Адчирка, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a604008 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь ( таблетки ) |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Варьируется |
| Связывание с белками | 94% |
| Метаболизм | Печень (преимущественно CYP3A4 ) |
| Метаболиты | Катехоловый метаболит |
| Ликвидация Период полураспада | 17,5 часов |
| Экскреция | Кал (~ 61%), моча (~ 36%) |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.214.024 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 22 H 19 N 3 O 4 |
| Молярная масса | 389,411 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Тадалафил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Сиалис , представляет собой лекарство, используемое для лечения эректильной дисфункции (ЭД), доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и легочной артериальной гипертензии . Это таблетка, которую принимают внутрь . Начало обычно в пределах получаса, а продолжительность до 36 часов.
Общие побочные эффекты включают головную боль , мышечную боль, покраснение кожи и тошноту. Осторожность рекомендуется людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями . Редкие, но серьезные побочные эффекты включают длительную эрекцию, которая может привести к повреждению полового члена , проблемам со зрением и потере слуха . Тадалафил не рекомендуется людям, принимающим нитровазодилататоры, такие как нитроглицерин , так как это может привести к серьезному падению артериального давления . Тадалафил - ингибитор ФДЭ5, который увеличивает приток крови к половому члену. Он также расширяет кровеносные сосуды в легких, что снижает давление в легочной артерии .
Тадалафил был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2003 году. Он доступен в качестве дженерика в Соединенных Штатах и Соединенном Королевстве . В 2017 году это было 282-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, на него было выписано более миллиона рецептов.
Медицинское использование
Тадалафил используется для лечения эректильной дисфункции (ЭД), доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и легочной артериальной гипертензии .
Эректильная дисфункция
Тадалафил для приема один раз в день одобрен FDA для лечения ЭД, продается в дозах 2,5, 5, 10 и 20 мг. Цена 5 мг и 2,5 мг часто схожа, поэтому некоторые люди забивают и разделяют таблетку.
Доброкачественная гипертрофия простаты
Мета-анализ показал, что тадалафил в дозе 5 мг один раз в сутки является эффективным средством лечения симптомов нижних мочевыводящих путей, вызванных гиперплазией простаты, и что такое лечение имеет низкий уровень побочных эффектов. Тадалафил 10 мг одобрен FDA для мужчин в качестве терапии один раз в день для лечения и предотвращения симптомов доброкачественной гипертрофии простаты (ДГПЖ), таких как позывы к мочеиспусканию, нерешительность, слабая струя, подтекание и недержание мочи.
Легочная артериальная гипертензия
Тадалафил 40 мг одобрен в США , Канаде и Японии в качестве терапии один раз в день для улучшения способности к физической нагрузке у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).
Просвет легочных сосудов уменьшается при ЛАГ в результате сужения сосудов и ремоделирования сосудов, что приводит к увеличению давления в легочной артерии и сопротивлению легочных сосудов . Тадалафил вызывает расширение сосудов легочной артерии и подавляет ремоделирование сосудов, тем самым снижая давление и сопротивление легочной артерии. Правожелудочковая недостаточность является основным следствием тяжелой легочной артериальной гипертензии .
Побочные эффекты
Наиболее частыми потенциальными побочными эффектами при использовании тадалафила являются головная боль , дискомфорт или боль в желудке, несварение желудка, отрыжка , кислотный рефлюкс, боль в спине , мышечные боли , покраснение , заложенность и насморк . Эти побочные эффекты отражают способность ингибирования PDE5 вызывать вазодилатацию (вызывать расширение кровеносных сосудов) и обычно проходят через несколько часов. Боль в спине и мышцах может возникнуть через 12-24 часа после приема препарата, и эти симптомы обычно проходят в течение 48 часов с момента появления.
Зрение
В мае 2005 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обнаружило, что тадалафил (наряду с другими ингибиторами ФДЭ5) был связан с ухудшением зрения, связанным с NAION ( неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия) . Большинство, но не все, из этих пациентов имели основные анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, не связанные с использованием PDE5. FDA пришло к выводу, что они не смогли установить причинно-следственную связь, только ассоциацию; маркировка всех трех ингибиторов PDE5 была изменена, чтобы предупредить врачей об этом факте. Мета-анализ 2019 года показал, что воздействие тадалафила не было связано с NAION.
Слух
В октябре 2007 года FDA объявило, что маркировка всех ингибиторов ФДЭ5 , включая тадалафил, требует более четкого предупреждения о потенциальном риске внезапной потери слуха в результате постмаркетинговых отчетов о временной глухоте, связанной с использованием ингибиторов ФДЭ5.
Метаболизм
Тадалафил метаболизируется преимущественно печеночной ферментной системой CYP3A4 . Присутствие других лекарств, которые индуцируют эту систему, может сократить период полувыведения тадалафила и снизить уровни в сыворотке и, следовательно, эффективность лекарственного средства.
Механизм действия
Эрекция полового члена во время сексуальной стимуляции вызывается усилением кровотока в половом члене в результате расслабления артерий полового члена и гладкой мускулатуры пещеристого тела . Этот ответ опосредуется высвобождением оксида азота (NO) из нервных окончаний и эндотелиальных клеток, который стимулирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (более известного как циклический GMP или цГМФ) в гладкомышечных клетках. цГМФ расслабляет гладкие мышцы и увеличивает приток крови к кавернозному телу.
Ингибирование фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) усиливает эректильную функцию за счет увеличения количества цГМФ. Тадалафил (а также силденафил и варденафил) подавляет ФДЭ5. Однако, поскольку для инициирования местного высвобождения оксида азота в половом члене требуется сексуальная стимуляция , ингибирование ФДЭ5 тадалафилом не будет иметь эффекта без сексуальной стимуляции.
Продолжительность действия
Хотя силденафил , варденафил и тадалафил действуют путем ингибирования ФДЭ5, фармакологическим отличием тадалафила является его более длительный период полувыведения (17,5 часов) по сравнению с силденафилом и варденафилом, которые оба составляют 4–5 часов. Это приводит к более длительной продолжительности действия, что частично объясняет прозвище «Таблетка выходного дня». Более того, более длительный период полувыведения является основой ежедневного терапевтического применения тадалафила при лечении легочной артериальной гипертензии.
Сравнение с действием других ингибиторов ФДЭ5
Силденафил и варденафил ингибируют ФДЭ6, фермент, обнаруживаемый в глазах, в большей степени, чем тадалафил. Некоторые пользователи силденафила видят голубоватый оттенок и имеют повышенную чувствительность к свету из-за ингибирования PDE6.
Силденафил и варденафил также ингибируют ФДЭ1 в большей степени, чем тадалафил. PDE1 обнаруживается в мозге, сердце и гладких мышцах сосудов . Считается, что ингибирование ФДЭ1 силденафилом и варденафилом приводит к расширению сосудов , гиперемии и тахикардии .
Тадалафил подавляет ФДЭ11 больше, чем силденафил или варденафил. PDE11 экспрессируется в скелетных мышцах , простате , печени , почках , гипофизе и яичках . Воздействие на организм ингибирования PDE11 неизвестно.
Химия
Тадалафил - аннулированный 2,5-дикетопиперазин . Это также 1,2,3,4-тетрагидро- β-карболин .
Тадалафил можно синтезировать, исходя из (D) - метилового эфира триптофана и пипероналя, с помощью реакции Пикте-Шпенглера . Затем следует конденсация с хлорацетилхлоридом и метиламином для завершения цикла дикетопиперазина:
История
Одобрение силденафила FDA в 1998 году стало революционным коммерческим событием для лечения ЭД, продажи которого превысили 1 миллиард долларов США. Впоследствии FDA одобрило и варденафил, и тадалафил в 2003 году.
Первоначально он был разработан биотехнологической компанией ICOS , а затем снова был разработан и продан по всему миру компанией Lilly ICOS, LLC, совместным предприятием ICOS Corporation и Eli Lilly and Company . Тадалафил был одобрен в 2009 году в США для лечения легочной артериальной гипертензии и находится на рассмотрении регулирующих органов в других регионах для этого состояния. В конце ноября 2008 года Eli Lilly продала эксклюзивные права на коммерческое использование тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии в США компании United Therapeutics за предоплату в размере 150 миллионов долларов.
Тадалафил был открыт Glaxo Wellcome (теперь GlaxoSmithKline ) в рамках партнерства между Glaxo и ICOS с целью разработки новых лекарств, которая началась в августе 1991 года. В 1993 году биотехнологическая компания ICOS Corporation в Ботелле, Вашингтон , начала изучать соединение IC351, фосфодиэстеразу типа 5 (PDE5). ) ингибитор фермента . В 1994 году ученые Pfizer обнаружили, что силденафил, который также ингибирует фермент PDE5, вызывает эрекцию полового члена у мужчин, участвовавших в клиническом исследовании сердечной медицины. Хотя ученые ICOS не тестировали соединение IC351 для лечения ЭД, они признали его потенциальную полезность для лечения этого расстройства. Вскоре, в 1994 году, ICOS получил патент на соединение IC351 (структурно не похожее на силденафил и варденафил), и в 1995 году началась фаза 1 клинических испытаний. В 1997 году была начата фаза 2 клинических исследований для мужчин, страдающих ЭД, а затем была начата фаза 3. испытания, которые поддержали одобрение препарата FDA. Хотя Glaxo и ICOS заключили соглашение о разделении прибыли 50/50 на лекарства, полученные в результате партнерства, Glaxo расторгла договор в 1996 году, поскольку разработанные лекарства не находились на основных рынках компании. В 1998 году корпорация ICOS и Eli Lilly and Company создали совместное предприятие Lilly ICOS, LLC для дальнейшей разработки и коммерциализации тадалафила в качестве средства от ЭД. Два года спустя компания Lilly ICOS, LLC подала в FDA новую заявку на лекарство для соединения IC351 (под общим названием тадалафила и торговой маркой Cialis). В мае 2002 года Lilly ICOS сообщила Американской урологической ассоциации, что клинические испытания показали, что тадалафил эффективен в течение 36 часов, а год спустя FDA одобрило тадалафил. Одним из преимуществ Сиалиса перед Виагрой и Левитрой является его период полураспада 17,5 часов (таким образом, Сиалис рекламируется как действующий до 36 часов, после чего в организме остается примерно 25% поглощенной дозы) по сравнению с четырьмя -часовой период полураспада силденафила (Виагра).
В 2007 году Eli Lilly and Company приобрели корпорацию ICOS за 2,3 миллиарда долларов. В результате Eli Lilly владела Cialis, а затем закрыла операции ICOS, прекратив совместное предприятие и уволив большую часть из примерно 500 сотрудников ICOS, за исключением 127 сотрудников завода по производству биологических препаратов ICOS, который впоследствии был куплен CMC Biopharmaceuticals A / S (CMC ).
Лица по фамилии «Сиалис» возражали против того, чтобы «Эли Лилли и компания» так назвали препарат, но компания утверждала, что торговое название препарата не связано с фамилией.
6 октября 2011 г. FDA США одобрило тадалафил для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ). ДГПЖ - это состояние, при котором предстательная железа увеличивается, препятствуя свободному оттоку мочи. Симптомы могут включать внезапные позывы к мочеиспусканию (позывы к мочеиспусканию), затрудненное начало мочеиспускания (нерешительность), слабую струю мочи и более частое мочеиспускание, особенно ночью. FDA также одобрило тадалафил для лечения как аденомы простаты, так и эректильной дисфункции (ЭД), когда эти два состояния сосуществуют.
Общество и культура
Маркетинг
В Соединенных Штатах FDA смягчило правила маркетинга рецептурных лекарств в 1997 году, разрешив рекламу, ориентированную непосредственно на потребителей. Lilly-ICOS наняла агентство Gray Worldwide в Нью-Йорке, входящее в состав Gray Global Group , для проведения рекламной кампании Сиалиса. Маркетологи Сиалиса воспользовались преимуществом его большей продолжительности по сравнению с его конкурентами в рекламе препарата; Стюарт Эллиот из The New York Times высказал мнение: «Постоянное присутствие женщин в рекламе Сиалиса является тонким сигналом того, что наркотик помогает им задавать темп со своими мужчинами, в отличие от изображений, в основном ориентированных на мужчин, для Левитры и Виагра ». Культовые темы в рекламе Cialis включают пары бок о бок в одинаковых ваннах и слоган «Когда наступит подходящий момент, вы будете готовы?» Рекламные объявления Сиалиса были уникальными среди лекарств от ЭД в плане упоминания специфики препарата. В результате реклама Сиалиса была первой, кто описал побочные эффекты в рекламе, поскольку FDA требует, чтобы в рекламе упоминались побочные эффекты. Одна из первых рекламных роликов Сиалиса, показанная на Суперкубке 2004 года . За несколько недель до Суперкубка FDA потребовало, чтобы в рекламе было указано больше возможных побочных эффектов, включая приапизм . Хотя многие родители возражали против показа рекламы Сиалиса во время Суперкубка, перерыв в гардеробе Джанет Джексон затмил Сиалис. В январе 2006 года реклама Сиалиса была изменена: на экране был добавлен врач для описания побочных эффектов, а реклама показывалась только там, где более 90 процентов аудитории - взрослые, что фактически привело к прекращению рекламы Суперкубка. В 2004 году Lilly-ICOS, Pfizer и GlaxoSmithKline потратили в общей сложности 373,1 миллиона долларов на рекламу Сиалиса, Виагры и Левитры соответственно. Сиалис спонсировал множество спортивных мероприятий, в том числе Кубок Америки и PGA Tour , когда-то был титульным спонсором турнира PGA Tour Western Open .
Экономика
В Австралии тадалафил субсидируется через Программу предоставления фармацевтических льгот при репатриации (RPBS) для пациентов с определенной допустимой инвалидностью, связанной с войной или службой.
В США, хотя некоторые поставщики медицинского страхования покрывают по крайней мере часть стоимости (обычно ограничивая количество покрываемых доз в месяц), многие поставщики, в том числе работающие в рамках Medicare Part D, не покрывают стоимость лекарств, назначаемых для лечения эректильной дисфункции. .
В Великобритании генерическая версия тадалафила стала доступной в ноябре 2017 года, снизив цену за таблетку, и доступна через NHS . В Китае CMOAPI является крупнейшим производителем порошка тадалафила. Кроме того, Tadacip, производимый в Индии компанией Cipla , значительно дешевле.
использованная литература
внешние ссылки
- «Тадалафил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.