Таргетная терапия - Targeted therapy
Таргетная терапия или молекулярно-целенаправленная терапия является одним из основных методов лечения ( фармакотерапии ) рака , другими являются гормональная терапия и цитотоксическая химиотерапия . Как форма молекулярной медицины , таргетная терапия блокирует рост раковых клеток , вмешиваясь в конкретные целевые молекулы, необходимые для канцерогенеза и роста опухоли , а не просто вмешиваясь во все быстро делящиеся клетки (например, при традиционной химиотерапии ). Поскольку большинство агентов для таргетной терапии являются биофармацевтическими препаратами , термин « биологическая терапия» иногда является синонимом таргетной терапии, когда используется в контексте терапии рака (и, таким образом, отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Однако методы можно комбинировать; Конъюгаты антитело-лекарственное средство объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одну таргетную терапию.
Другая форма таргетной терапии включает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, так что естественный процесс деградации клеток организма может переваривать клетку, эффективно удаляя ее из организма.
Ожидается, что целевые методы лечения рака будут более эффективными, чем старые методы лечения, и менее вредными для нормальных клеток. Многие методы таргетной терапии являются примерами иммунотерапии (с использованием иммунных механизмов для терапевтических целей), разработанной в области иммунологии рака . Таким образом, как иммуномодуляторы они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа .
Наиболее успешными методами таргетной терапии являются химические соединения, которые нацелены или предпочтительно нацелены на белок или фермент, несущие мутацию или другое генетическое изменение, специфичное для раковых клеток и не обнаруженное в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных терапевтических средств молекулярного таргетинга является гливек, который представляет собой ингибитор киназы с исключительным сродством к онкофузионному белку BCR-Abl, который является сильным фактором туморогенеза при хроническом миелогенном лейкозе . Хотя Гливек используется и по другим показаниям, он наиболее эффективен против BCR-Abl. Другие примеры молекулярно-направленной терапии, нацеленной на мутировавшие онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутантный B-raf при меланоме.
Есть целевые методы лечения рака легких , колоректальный рак , рак головы и шеи , рак молочной железы , множественная миелома , лимфома , рак предстательной железы , рак поджелудочной железы , меланомы и других видов рака.
Биомаркеры обычно требуются для помощи в выборе пациентов, которые, скорее всего, ответят на данную таргетную терапию.
Совместная терапия включает использование одного или нескольких терапевтических средств, нацеленных на несколько мишеней, например PI3K и MEK, в попытке вызвать синергетический ответ и предотвратить развитие лекарственной устойчивости.
Окончательные эксперименты, которые показали, что таргетная терапия может обратить вспять злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку Her2 / neu трансформированных клеток моноклональными антителами in vitro и in vivo лабораторией Марка Грина, о которых сообщалось в 1985 году.
Некоторые оспаривают использование этого термина, заявляя, что препараты, обычно ассоциируемые с этим термином, недостаточно избирательны. Фраза иногда появляется в пугающих кавычках : «таргетная терапия». Таргетная терапия также может быть описана как «химиотерапия» или «нецитотоксическая химиотерапия», поскольку «химиотерапия» строго означает только «лечение химическими веществами». Но в типичном медицинском и общем использовании «химиотерапия» теперь в основном используется специально для «традиционной» цитотоксической химиотерапии.
Типы
Основными категориями таргетной терапии в настоящее время являются малые молекулы и моноклональные антитела .
Маленькие молекулы
Многие из них являются ингибиторами тирозинкиназы .
- Иматиниб (Gleevec, также известный как STI-571) одобрен для лечения хронического миелолейкоза , опухоли стромы желудочно-кишечного тракта и некоторых других типов рака. Ранние клинические испытания показывают, что иматиниб может быть эффективным при лечении протуберанской дерматофибросаркомы .
- Гефитиниб (Iressa, также известный как ZD1839) нацелен на тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и одобрен в США для лечения немелкоклеточного рака легких .
- Эрлотиниб (продается как Tarceva). Эрлотиниб подавляет рецепторы эпидермального фактора роста и действует по такому же механизму, как и гефитиниб. Было показано, что эрлотиниб увеличивает выживаемость при метастатическом немелкоклеточном раке легкого при использовании в качестве терапии второй линии. Из-за этого открытия эрлотиниб заменил гефитиниб в этом случае.
- Сорафениб (Нексавар)
- Сунитиниб (Сутент)
- Дазатиниб (Спрайсел)
- Лапатиниб (Тыкерб)
- Нилотиниб (Тасигна)
- Бортезомиб (Велкейд) - это лекарство- ингибитор протеасом , вызывающее апоптоз , которое вызывает гибель раковых клеток за счет взаимодействия с белками. В США он одобрен для лечения множественной миеломы , не поддающейся лечению другими методами.
- Селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен был описан в качестве основы целенаправленной терапии.
- Ингибиторы янус-киназы , например тофацитиниб, одобренный FDA
- Ингибиторы ALK , например кризотиниб
- Ингибиторы Bcl-2 (например, одобренные FDA венетоклакс , обатоклакс в клинических испытаниях, навитоклакс и госсипол .
- Ингибиторы PARP (например, одобренный FDA олапариб , рукапариб , нирапариб и талазопариб )
- Ингибиторы PI3K (например, перифозин в исследовании III фазы)
- Апатиниб - селективный ингибитор рецептора 2 VEGF , который в клинических испытаниях показал обнадеживающую противоопухолевую активность при широком спектре злокачественных новообразований. Апатиниб в настоящее время находится в стадии клинической разработки для лечения метастатической карциномы желудка , метастатического рака груди и запущенной гепатоцеллюлярной карциномы .
- Зоптарелин доксорубицин (AN-152) , доксорубицин, связанный с [D-Lys (6)] - LHRH , результаты фазы II для рака яичников.
- Ингибиторы Braf ( вемурафениб , дабрафениб , LGX818 ), используемые для лечения метастатической меланомы , содержащей мутацию BRAF V600E
- Ингибиторы MEK ( траметиниб , MEK162 ) используются в экспериментах, часто в комбинации с ингибиторами BRAF для лечения меланомы.
- Ингибиторы CDK , например PD-0332991 , LEE011, в клинических испытаниях.
- Ингибиторы Hsp90 , некоторые проходят клинические испытания
- Ингибиторы Hedgehog-пути (например, одобренный FDA висмодегиб и сонидегиб ).
- салиномицин продемонстрировал способность убивать раковые стволовые клетки как в лабораторных, так и в естественных опухолях груди у мышей.
- VAL-083 (диангидрогалактит), «первый в своем классе» нацеливающий агент с уникальным бифункциональным механизмом перекрестного сшивания ДНК. Клинические испытания, спонсируемые NCI , продемонстрировали клиническую активность против ряда различных видов рака, включая глиобластому , рак яичников и рак легких . VAL-083 в настоящее время проходит фазы 2 и 3 клинических испытаний в качестве потенциального средства лечения глиобластомы (GBM) и рака яичников. По состоянию на июль 2017 года зарегистрировано четыре различных испытания ВАЛ-083.
Конъюгаты низкомолекулярных лекарственных средств
- Винтафолид - это низкомолекулярный конъюгат с лекарственным средством, состоящий из небольшой молекулы, нацеленной на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он проходит клинические испытания для лечения резистентного к платине рака яичников (исследование PROCEED) и исследование фазы 2b (исследование TARGET) при немелкоклеточной карциноме легкого (NSCLC).
Ингибиторы серин / треонинкиназы (небольшие молекулы)
- Темсиролимус (торисел)
- Эверолимус (Афинитор)
- Вемурафениб (Зелбораф)
- Траметиниб (Мекинист)
- Дабрафениб (Тафинлар)
Моноклональные антитела
Некоторые из них находятся в разработке, а некоторые получили лицензии FDA и Европейской комиссии. Примеры лицензированных моноклональных антител включают:
- Пембролизумаб ( Кейтруда ) связывается с белками PD-1, обнаруженными на Т-клетках. Пембролизумаб блокирует PD-1 и помогает иммунной системе убивать раковые клетки. Он используется для лечения меланомы , лимфомы Ходжкина , немелкоклеточного рака легкого и некоторых других типов рака.
- Ритуксимаб нацелен на CD20, обнаруженный на В-клетках. Используется при неходжкинской лимфоме.
- Трастузумаб нацелен на рецептор Her2 / neu (также известный как ErbB2), экспрессируемый при некоторых типах рака груди.
- Алемтузумаб
- Цетуксимаб нацелен на рецептор эпидермального фактора роста ( EGFR ). Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака и плоскоклеточного рака головы и шеи .
- Панитумумаб также нацелен на EGFR. Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака .
- Бевацизумаб нацелен на циркулирующий лиганд VEGF. Он одобрен для использования в лечении рака толстой кишки , рака молочной железы , немелкоклеточного рака легкого , а также исследовано в лечении саркомы . Было рекомендовано его использование для лечения опухолей головного мозга .
- Ипилимумаб (Ервой)
Разрабатываются многие конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC). См. Также ADEPT (антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия).
Прогресс и будущее
В США, Национальный институт рака «с молекулярными мишенями Программы развития (ССПР) ставит перед собой целью выявить и оценить молекулярные мишени , которые могут быть кандидатами на разработку лекарственных средств.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- База данных целевой терапии (TTD) [1] из проекта молекулярной карты меланомы [2]
- Таргетная терапия Информационный бюллетень Национального института рака США
- Молекулярная онкология: рецепторная терапия. Специальный выпуск журнала «Клиническая онкология» (10 апреля 2005 г.), посвященный таргетным методам лечения рака.
- Ориентация на таргетную терапию Медицинский журнал Новой Англии (2004 г.)
- Лечение опухолей лекарственным маслом каннабиса - список публикаций из Испании