Тетрациклиновые антибиотики - Tetracycline antibiotics

Скелетная формула тетрациклина с пронумерованными и обозначенными атомами и четырьмя кольцами.

Тетрациклины представляют собой группу антибиотических соединений широкого спектра действия, которые имеют общую базовую структуру и либо выделены непосредственно из нескольких видов бактерий Streptomyces, либо производятся полусинтетически из этих изолированных соединений. Молекулы тетрациклина содержат линейное конденсированное тетрациклическое ядро ​​(кольца, обозначенные A, B, C и D), к которому присоединены различные функциональные группы . Тетрациклины названы в честь их четырех («тетра-») углеводородных колец («-цикл-») производных («-ine»). Они определены как подкласс поликетидов , имеющих октагидротетрацен-2-карбоксамидный скелет, и известны как производные полициклического нафтаценкарбоксамида. Хотя все тетрациклины имеют общую структуру, они отличаются друг от друга наличием хлоридных , метильных и гидроксильных групп. Эти модификации не изменяют их широкую антибактериальную активность, но влияют на фармакологические свойства, такие как период полужизни и связывание с белками в сыворотке .

Тетрациклины были открыты в 1940-х годах и проявили активность против широкого круга микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии , хламидии , микоплазмы , риккетсии и простейшие паразиты . Сам тетрациклин был открыт позже, чем хлортетрациклин и окситетрациклин, но до сих пор считается исходным соединением для целей номенклатуры. Тетрациклины являются одними из самых дешевых классов доступных антибиотиков и широко используются для профилактики и лечения инфекций человека и животных, а также на субтерапевтических уровнях в кормах для животных в качестве стимуляторов роста.

Тетрациклины являются ингибиторами роста ( бактериостатическими ), а не убийцами инфекционного агента ( бактерицидными ), и эффективны только против размножающихся микроорганизмов. Они короткодействующие и пассивно диффундируют через пориновые каналы в бактериальной мембране. Они ингибируют синтез белка , обратимо связываясь с бактериальной 30S рибосомной субъединицей и предотвращая связывание аминоацил тРНК с сайтом А рибосомы. Они также в некоторой степени связывают бактериальную 50S рибосомную субъединицу и могут изменять цитоплазматическую мембрану, вызывая утечку внутриклеточных компонентов из бактериальных клеток.

Все тетрациклины обладают одинаковым антибактериальным спектром, хотя есть различия в чувствительности видов к типам тетрациклинов. Тетрациклины подавляют синтез белка как в бактериальных клетках, так и в клетках человека. У бактерий есть система, которая позволяет тетрациклинам переноситься в клетку, тогда как клетки человека этого не делают. Таким образом, человеческие клетки избавлены от воздействия тетрациклина на синтез белка.

Тетрациклины сохраняют важную роль в медицине , хотя их полезность снизилась с появлением устойчивости к антибиотикам. Тетрациклины остаются препаратом выбора при некоторых конкретных показаниях. Поскольку не весь тетрациклин, вводимый перорально, всасывается из желудочно-кишечного тракта , бактериальная популяция кишечника может стать устойчивой к тетрациклинам, что приведет к чрезмерному росту устойчивых организмов. Считается, что широкое использование тетрациклинов способствовало увеличению числа резистентных к тетрациклину организмов, что, в свою очередь, сделало определенные инфекции более устойчивыми к лечению. Устойчивость к тетрациклину часто возникает из-за приобретения новых генов, которые кодируют энергозависимый отток тетрациклинов или белка, который защищает бактериальные рибосомы от действия тетрациклинов. Кроме того, ограниченное число бактерий приобретает устойчивость к тетрациклинам в результате мутаций.

Медицинское использование

Тетрациклины обычно используются при лечении инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей и кишечника, а также при лечении хламидиоза , особенно у пациентов с аллергией на β-лактамы и макролиды ; однако их использование по этим показаниям менее популярно, чем когда-то, из-за повсеместного развития резистентности у возбудителей. Тетрациклины широко используются для лечения акне и розацеа средней степени тяжести ( тетрациклин , окситетрациклин , доксициклин или миноциклин ). Анаэробные бактерии не так восприимчивы к тетрациклинам, как аэробные бактерии. Доксициклин также используется в качестве профилактического средства для лечения инфекции Bacillus anthracis ( сибирской язвы ) и эффективен против Yersinia pestis , инфекционного агента бубонной чумы . Он также используется для лечения и профилактики малярии , а также для лечения филяриатоза слоновьего филяриоза . Тетрациклины остаются препаратом выбора при инфекциях, вызванных хламидиозом ( трахома , орнитоз , сальпингит , уретрит и инфекция L. venereum ), риккетсией ( сыпной тиф , пятнистая лихорадка Скалистых гор ), бруцеллезом и спирохетальными инфекциями ( боррелиоз , сифилис и болезнь Лайма ). Также они используются в ветеринарии . Они могут играть роль в сокращении продолжительности и тяжести холеры , хотя лекарственная устойчивость растет, и их влияние на общую смертность ставится под сомнение.

Побочные эффекты

Побочные эффекты от тетрациклинов встречаются нечасто, но особо следует отметить фототоксичность . Это увеличивает риск получения солнечных ожогов под воздействием солнечного света или других источников. Это может иметь особое значение для тех, кто намеревается взять в отпуск долгосрочный доксициклин в качестве профилактики малярии. Они могут вызвать расстройство желудка или кишечника, а в редких случаях - аллергические реакции. Очень редко сильная головная боль и проблемы со зрением могут быть признаками опасной вторичной внутричерепной гипертензии , также известной как идиопатическая внутричерепная гипертензия . Тетрациклины являются тератогенами из-за вероятности изменения цвета зубов у плода по мере их развития в младенчестве. По этой же причине тетрациклины противопоказаны к применению детям до 8 лет. У некоторых взрослых также наблюдается обесцвечивание зубов (легкий серый оттенок) после использования. Однако их безопасно использовать в первые 18 недель беременности. Некоторым пациентам, принимающим тетрациклины, требуется медицинское наблюдение, поскольку они могут вызывать стеатоз и токсическое воздействие на печень .

Меры предосторожности

Тетрациклины следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Кроме того, поскольку молекулы растворимы в воде, это может усугубить почечную недостаточность (это не относится к жирорастворимым агентам доксициклину и миноциклину ). Они могут усиливать мышечную слабость при миастении и обострять системную красную волчанку . Антациды, содержащие алюминий и кальций, снижают абсорбцию всех тетрациклинов, а молочные продукты значительно снижают абсорбцию всех, кроме миноциклина . Продукты распада тетрациклинов токсичны и могут вызывать синдром Фанкони , потенциально смертельное заболевание, влияющее на функцию проксимальных канальцев в нефронах почек. По истечении срока годности от рецептов на эти препараты следует отказаться, поскольку они могут вызвать гепатотоксичность. Когда-то считалось, что антибиотики тетрациклинового ряда снижают эффективность многих видов гормональной контрацепции . Недавние исследования не показали значительной потери эффективности пероральных контрацептивов при использовании большинства тетрациклинов. Несмотря на эти исследования, многие врачи по-прежнему рекомендуют использование барьерных контрацептивов людям, принимающим любые тетрациклины, для предотвращения нежелательной беременности.

Противопоказания.

Следует избегать использования тетрациклина беременным или кормящим женщинам, а также детям с развивающимися зубами, поскольку они могут привести к необратимому окрашиванию (темно-желто-серые зубы с более темной горизонтальной полосой, проходящей через верхний и нижний ряды зубов) и, возможно, повлиять на рост зубов и костей. Использование в течение первых 12 недель беременности не увеличивает риск серьезных врожденных дефектов. Может быть небольшой повышенный риск незначительных врожденных дефектов, таких как паховая грыжа , но количество сообщений слишком мало, чтобы быть уверенным, существует ли какой-либо риск на самом деле. В препарате тетрациклина необходимо учитывать стабильность, чтобы избежать образования токсичных эпиангидротетрациклинов.

Механизм действия

Антибиотики тетрациклинового ряда являются ингибиторами синтеза белка . Они подавляют инициацию трансляции различными способами, связываясь с 30S рибосомной субъединицей , которая состоит из 16S рРНК и 21 белка. Они ингибируют связывание аминоацил-тРНК с комплексом трансляции мРНК . Некоторые исследования показали, что тетрациклины могут связываться как с 16S, так и с 23S рРНК. Также было обнаружено, что тетрациклины ингибируют матриксные металлопротеиназы . Этот механизм не усиливает их антибиотические эффекты, но привел к обширным исследованиям химически модифицированных тетрациклинов или CMT (таких как инциклинид ) для лечения розацеа , угрей , диабета и различных типов новообразований . Было показано, что тетрациклины активны не только против широкого спектра бактерий, но и против вирусов, простейших, лишенных митохондрий и некоторых неинфекционных состояний. Связывание тетрациклинов с клеточной дцРНК (двухцепочечной РНК) может быть объяснением широкого диапазона их действия. Это также может быть связано с природой путей синтеза рибосомных белков среди бактерий. В сентябре 2007 года было объявлено, что инциклинид неэффективен при розацеа. В нескольких испытаниях изучались модифицированные и немодифицированные тетрациклины для лечения рака человека; из них очень многообещающие результаты были достигнуты с помощью CMT-3 для пациентов с саркомой Капоши .

Взаимосвязь структура-деятельность

Тетрациклины состоят из жесткого каркаса из 4-х слившихся колец. Кольцевая структура тетрациклинов разделена на верхнюю модифицируемую область и нижнюю немодифицируемую область. Активный тетрациклин требует фенола C10, а также субструктуры кето-енола C11-C12 в сочетании с группой 12a-OH и субструктурой дикето C1-C3. Удаление диметиламиновой группы у C4 снижает антибактериальную активность. Замена карбоксиламиновой группы у C2 приводит к снижению антибактериальной активности, но можно добавлять заместители к амидному азоту, чтобы получить более растворимые аналоги, такие как пролекарство лимециклин . Простейшим тетрациклином с измеримой антибактериальной активностью является 6-дезокси-6-деметилтетрациклин, и его структура часто считается минимальным фармакофором для класса тетрациклических антибиотиков. C5-C9 можно модифицировать для получения производных с различной антибактериальной активностью.

Механизм сопротивления

Клетки могут стать устойчивыми к тетрациклину за счет ферментативной инактивации тетрациклина, оттока , рибосомной защиты, снижения проницаемости и мутации рибосом.

Инактивация - самый редкий тип устойчивости, когда НАДФН-зависимая оксидоредуктаза , класс деструктазы антибиотиков, модифицирует тетрациклиновый антибиотик в их мягком окислительном пятне, что приводит к инактивации тетрациклинового антибиотика. Например, оксиредуктаза модифицирует сайт C11a окситетрациклина. Как хелатирование Mg ^{2+, так} и связывание с рибосомами необходимы для биологической активности окситетрациклина, а модификация ослабляет связывание, что приводит к инактивации окситетрациклинового антибиотика.

В наиболее распространенном механизме реакции, оттоке, различные гены устойчивости кодируют мембранный белок, который активно выкачивает тетрациклин из клетки, обменивая протон на комплекс катионов тетрациклина. Этот обмен приводит к снижению цитоплазматической концентрации тетрациклина.

В рибосомной защите ген устойчивости кодирует белок, который может иметь несколько эффектов в зависимости от того, какой ген передается. Обнаружено двенадцать классов генов / белков рибосомной защиты.

Возможные механизмы действия этих защитных белков включают:

1. блокирование связывания тетрациклинов с рибосомой
2. связывание с рибосомой и искажение структуры, чтобы все еще позволяло связываться т-РНК, пока тетрациклин связан
3. связывание с рибосомой и удаление тетрациклина

Администрация

При попадании в организме, то, как правило , рекомендуется, чтобы более растворимой в воду , короткое действие тетрациклинов (обычная тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин , демеклоциклин и метациклин ) быть приняты с полным стаканом воды, либо через два часа после еды или через два часа до еды. Отчасти это связано с тем, что большинство тетрациклинов связываются с пищей, а также легко связываются с магнием , алюминием , железом и кальцием , что снижает их способность полностью усваиваться организмом. Во время приема препарата следует избегать молочных продуктов, антацидов и препаратов, содержащих железо. Частичные исключения из этих правил имеют место для доксициклина и миноциклина , которые можно принимать с пищей (но не с добавками железа, антацидов или кальция). Миноциклин можно принимать с молочными продуктами, потому что он не так легко хелатирует кальций, хотя молочные продукты немного снижают абсорбцию миноциклина.

История

История тетрациклинов связана с коллективным вкладом тысяч преданных своему делу исследователей, ученых, клиницистов и руководителей предприятий. Тетрациклины были открыты в 1940-х годах, о которых впервые было сообщено в научной литературе в 1948 году, и они проявили активность против широкого круга микроорганизмов. Первыми описанными представителями группы тетрациклинов были хлортетрациклин и окситетрациклин. Хлортетрациклин (ауреомицин) был впервые обнаружен как обычный продукт в 1945 году и первоначально одобрен в 1948 году Бенджамином Минге Дуггаром , 73-летним почетным профессором ботаники, нанятым американской Cyanamid - Lederle Laboratories под руководством Йеллапрагады Суббаров . Дуггар получил это вещество из образца почвы Миссури, золотистой, грибковой, обитающей в почве бактерии под названием Streptomyces aureofaciens . Примерно в то же время, когда Ледерле открыл ауреомицин, компания Pfizer искала по всему миру новые антибиотики. Образцы почвы были собраны в джунглях, пустынях, горных вершинах и океанах. Но в конечном итоге окситетрациклин (террамицин) был выделен в 1949 году Александром Финли из образца почвы, взятого на территории завода в Терре-Хот, штат Индиана. Он произошел от похожей почвенной бактерии под названием Streptomyces rimosus. С самого начала террамицин был молекулой, вызывающей споры. Он стал предметом первой кампании массового маркетинга современной фармацевтической компании. Pfizer широко рекламировала препарат в медицинских журналах, в конечном итоге потратив на маркетинг вдвое больше, чем на открытие и разработку террамицина. Тем не менее, это превратило Pfizer , тогда еще небольшую компанию, в фармацевтического гиганта. Группа Pfizer во главе с Фрэнсисом А. Хохштейном в свободном сотрудничестве с Робертом Бернсом Вудвордом определила структуру окситетрациклина , что позволило Ллойду Х. Коноверу успешно производить тетрациклин как синтетический продукт. В 1955 году Коновер обнаружил, что гидрогенолиз ауреомицина дает десхлор-продукт, столь же активный, как и исходный продукт. Это впервые доказало, что химически модифицированные антибиотики могут обладать биологической активностью. В течение нескольких лет на рынок вышел ряд полусинтетических тетрациклинов, и теперь большинство открытий антибиотиков относятся к новым активным производным более старых соединений. Другие тетрациклины были идентифицированы позже либо как встречающиеся в природе молекулы, например, тетрациклин из S. aureofaciens, S. rimosus и S. viridofaciens и диметил-хлортетрациклин из S. aureofaciens, либо как продукты полусинтетических подходов, например, метациклин, доксициклин, и миноциклин.

Исследования , проведенного антрополог Джордж Дж Armelagos и его команда в Университете Эморите показала , что древние нубийцы от пост- мероитского периода (около 350 г.) имели отложение тетрациклина в костях, обнаруживаемые путем анализа сечений через ультрафиолетовый свет - депозиты флуоресцентные, как и современные. Армелагос предположил, что это произошло из-за употребления в пищу местного древнего пива (очень похожего на египетское пиво), сделанного из зараженных хранящихся зерен.

Разработка

Тетрациклины были известны своей антибактериальной активностью широкого спектра и коммерциализировались с клиническим успехом, начиная с конца 1940-х - начала 1950-х годов. Полусинтетические аналоги второго поколения и более свежие соединения третьего поколения демонстрируют продолжающуюся эволюцию платформы тетрациклина в сторону производных с повышенной эффективностью, а также эффективностью против устойчивых к тетрациклину бактерий с улучшенными фармакокинетическими и химическими свойствами. Вскоре после введения терапии тетрациклином был идентифицирован первый устойчивый к тетрациклину бактериальный патоген. С тех пор продолжалась идентификация устойчивых к тетрациклину бактериальных патогенов, что ограничивало эффективность тетрациклина при лечении бактериальных заболеваний.

Глицилциклины и фторциклины - это новые классы антибиотиков, производных от тетрациклина. Эти аналоги тетрациклина специально разработаны для преодоления двух общих механизмов устойчивости к тетрациклину, а именно устойчивости, опосредованной приобретенными насосами оттока и / или рибосомной защиты. В 2005 году тигециклин , первый член новой подгруппы тетрациклинов под названием глицилциклины, был введен для лечения инфекций, устойчивых к другим противомикробным препаратам. Хотя он структурно связан с миноциклином , изменения в молекуле привели к его расширенному спектру активности и снижению восприимчивости к развитию резистентности по сравнению с другими антибиотиками тетрациклинового ряда. Подобно миноциклину , тигециклин связывается с бактериальной 30S рибосомой, блокируя проникновение транспортной РНК. Это в конечном итоге предотвращает синтез белка и, таким образом, подавляет рост бактерий. Однако добавление N, N, -диметилглициламидогруппы в положение 9 молекулы миноциклина увеличивает сродство тигециклина к рибосомной мишени до 5 раз по сравнению с миноциклином или тетрациклином . Это позволяет расширить спектр активности и снизить восприимчивость к развитию резистентности. Хотя тигециклин был первым тетрациклином, одобренным более чем за 20 лет, другие, более новые версии тетрациклинов в настоящее время проходят клинические испытания на людях.

Список тетрациклиновых антибиотиков

Использовать в качестве исследовательских реактивов

Члены класса антибиотиков тетрациклинового ряда часто используются в качестве исследовательских реагентов в биомедицинских исследовательских экспериментах in vitro и in vivo с участием бактерий, а также в экспериментах на эукариотических клетках и организмах с индуцируемыми системами экспрессии белков с использованием транскрипционной активации, контролируемой тетрациклином . Механизм действия антибактериального эффекта тетрациклинов основан на нарушении трансляции белков в бактериях, тем самым нарушая способность микробов расти и восстанавливаться; однако трансляция белка также нарушается в митохондриях эукариот, что приводит к эффектам, которые могут искажать экспериментальные результаты. Его можно использовать в качестве искусственного биомаркера в дикой природе, чтобы проверить, употребляют ли дикие животные приманку, содержащую вакцину или лекарство. Поскольку он флуоресцентный и связывается с кальцием , УФ-лампу можно использовать, чтобы проверить, не попал ли он в зуб, взятый у животного. Например, его использовали для проверки поглощения приманок с оральной вакциной против бешенства енотами в США. Однако это инвазивная процедура для животного и трудоемкая для исследователя. Следовательно, предпочтительны другие красители, такие как родамин B, которые можно обнаружить в волосах и усах.

Смотрите также

• Глицилциклин
• Эравациклин
• Активация транскрипции, контролируемая тетрациклином
• Закон о доступности лекарств для животных 1996 г.

использованная литература

внешние ссылки

• СМИ, связанные с антибиотиками тетрациклинового ряда на Викискладе?