Т-хелперная клетка - T helper cell

Активация макрофагов или В-клеток Т-хелперами

В Т - клетки - помощники ( Т ч клетки ), также известные как CD4 + клеток или CD4-позитивных клеток , представляют собой тип Т - клеток , которые играют важную роль в системе иммунитета , в частности , в адаптивной системе иммунитета . Как следует из названия, они «помогают» активности других иммунных клеток, высвобождая цитокины , небольшие белковые медиаторы, которые изменяют поведение клеток-мишеней, которые экспрессируют рецепторы этих цитокинов. Эти клетки помогают поляризовать иммунный ответ в соответствующий вид в зависимости от характера иммунологического поражения ( вирус против внеклеточной бактерии против внутриклеточной бактерии против гельминта против грибка против простейшего). Они обычно считаются необходимыми для переключения класса В-клеток антител , нарушения перекрестной толерантности в дендритных клетках, для активации и роста цитотоксических Т-клеток и для максимизации бактерицидной активности фагоцитов, таких как макрофаги и нейтрофилы .

Зрелые Т h- клетки экспрессируют поверхностный белок CD4 и называются CD4 + Т-клетками . Такие CD4 + Т-клетки обычно рассматриваются как играющие заранее определенную роль в качестве хелперных Т-клеток в иммунной системе . Например, когда антигенпрезентирующая клетка отображает пептидный антиген на белках MHC класса II , клетка CD4 + будет помогать этим клеткам посредством комбинации межклеточных взаимодействий (например, CD40 (белок) и CD40L ) и посредством цитокинов .

CD154 , также называемый лигандом CD40 или CD40L , представляет собой белок клеточной поверхности,который опосредует вспомогательную функцию Т-клеток в контактно-зависимом процессе и является членомсуперсемейства молекул TNF . Он связывается с CD40 на антигенпрезентирующих клетках (APC), что приводит к многим эффектам в зависимости от типа клетки-мишени. CD154 действует как костимулирующая молекула и особенно важен для подмножества Т-клеток, называемых Т-фолликулярными вспомогательными клетками (Т- FH- клетки). На T FH- клетках CD154 способствуетсозреванию и функционированию B-клеток , взаимодействуя с CD40 на поверхности B-клеток и, таким образом, облегчая межклеточную коммуникацию. Дефект этого гена приводит к невозможности переключения класса иммуноглобулинов и связан с синдромом гипер-IgM . Отсутствие CD154 также останавливает образование зародышевых центров и, следовательно, препятствует созреванию аффинности антител, важному процессу в адаптивной иммунной системе, который позволяет генерировать высокоаффинные антитела, которые защищают от будущего заражения патогенами.

Важность хелперных Т-клеток в совокупности можно увидеть на примере ВИЧ , вируса, который в первую очередь инфицирует CD4 + Т-клетки (но способен инфицировать другие важные клетки иммунной системы, такие как макрофаги, экспрессирующие CD4). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции потеря функциональных CD4 + Т-клеток приводит к симптоматической стадии инфекции, известной как синдром приобретенного иммунодефицита ( СПИД ). Когда ВИЧ обнаруживается на ранней стадии в крови или других жидкостях организма, правильное соблюдение антиретровирусной терапии предотвратит превращение ВИЧ в СПИД и позволит организму естественным образом восстановить количество собственных клеток CD4 (небольшая часть людей может достичь длительного контроля над уровнем CD4). вирусная нагрузка без значительного снижения уровня Т-клеток с течением времени без помощи антиретровирусной терапии, которых называют « элитными контролерами » или « долгосрочными непрогрессорами »). ВИЧ является примером вторичного иммунодефицитного расстройства. Первичные иммунодефициты - это генетические состояния, которые приводят к иммунологическим дефектам, которые препятствуют адекватному избавлению от инфекций, а дефицит Т-клеток особенно разрушителен. Одним из примеров является ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит), который имеет множество причин и различается по своему точному фенотипу в зависимости от причины. В то время как большинство форм SCID приводит к отсутствию как клонов Т-, так и B-клеток, атипичный SCID характеризуется (частично) нормальным уровнем B-клеток, но выраженным дефицитом T-клеток. Однако из-за дефицита хелперных Т-клеток функция В-клеток сильно нарушена.

Крайне важно понимать, что рассматривать Т h- клетки как монолитную иммунологическую единицу ошибочно, потому что они чрезвычайно разнообразны с точки зрения функций и их взаимодействия с клетками-партнерами (это подробно рассматривается ниже). В общем, зрелые наивные Т-клетки (те, которые прошли через контрольные точки развития в тимусе, но еще не встретили свой родственный антиген) стимулируются профессиональными антигенпредставляющими клетками для приобретения эффекторного модуля. Они определяются наличием фактора транскрипции, определяющего (или определяющего линию) (также называемого главным регулятором , хотя этот термин подвергался критике за то, что он слишком редуцирующий). Потеря функции в клонах, определяющих фактор транскрипции, приводит к отсутствию соответствующего класса вспомогательных Т-клеток, что может иметь разрушительные последствия для здоровья хозяина. Например, обычные регуляторные Т-клетки (Т- рег- клетки) определяются экспрессией FoxP3 (Forkhead Box P3), и потеря функции этого фактора транскрипции приводит к состоянию, называемому синдромом IPEX (X-сцепленная энтеропатия, полиэндокринопатия иммунодисрегуляции), которое характеризуется неконтролируемыми иммунными ответами, которые вызывают серьезное повреждение тканей, а также молниеносное аутоиммунное заболевание (обратите внимание, что это аутоиммунное заболевание, а не просто наличие аутореактивности), потому что эта популяция вспомогательных Т-клеток не присутствует, чтобы ослабить их. В некоторых случаях мутация с потерей функции может происходить выше по течению от фактора транскрипции, определяющего клон. Например, при синдроме гипер-IgE существует мутация в гене STAT3 , который отвечает за индукцию фактора транскрипции RORγT в ответ на комбинацию TGF-β и IL-6 или IL-21, который определяет клетки T H 17. В результате отсутствия этих клеток пациенты страдают тяжелыми грибковыми инфекциями и с трудом реагируют на гноеродные бактериальные патогены (хотя у них также есть другие иммунологические дефекты, поскольку STAT3 также участвует в других сигнальных путях). Дефицит STAT3 также ставит под угрозу способность генерировать Т- клетки FH .

Активация наивных хелперных Т-клеток

Зависимая от T-клеток активация B-клеток, демонстрирующая TH2-клетку (слева), B-клетку (справа) и несколько молекул взаимодействия, созданных самими собой, согласно Janeway et al, Immunologie (Berlin, 2002)

После развития Т-клеток в тимусе эти клетки (так называемые недавние эмигранты из тимуса (RTE)) выходят из тимуса и возвращаются во вторичные лимфоидные органы (SLO; селезенка и лимфатические узлы ). Следует отметить, что лишь очень небольшая часть Т-клеток выводится из вилочковой железы (оценки обычно колеблются от 1 до 5%, но некоторые эксперты считают, что даже это достаточно). Созревание RTE в SLO приводит к образованию зрелых наивных Т-клеток (наивное означает, что они никогда не подвергались воздействию антигена, на который они запрограммированы реагировать), но наивные Т-клетки теперь не имеют или имеют подавленную (пониженную) экспрессию RTE. -зависимые поверхностные маркеры, такие как CD31 , PTK7 , рецепторы комплемента 1 и 2 ( CR1 , CR2 ) и продукция интерлейкина 8 (IL-8) . Как и все Т-клетки, они экспрессируют комплекс Т-клеточный рецептор - CD3 . Рецептор Т-клеток (TCR) состоит как из константных, так и из вариабельных областей. Вариабельная область определяет, на какой антиген Т-клетка может ответить. CD4 + Т-клетки имеют TCR со сродством к MHC класса II , а CD4 участвует в определении сродства к MHC во время созревания в тимусе . Белки MHC класса II обычно обнаруживаются только на поверхности профессиональных антигенпрезентирующих клеток (APC). Профессиональные антиген-представляющие клетки, прежде всего , дендритные клетки , макрофаги и В - клетка , хотя дендритные клетки являются единственной группой клеток , который выражает МНС класс II конститутивно (во все времена). Некоторые APC также связывают нативные (или необработанные) антигены со своей поверхностью, такие как фолликулярные дендритные клетки (это не клетки того же типа, что и дендритные клетки иммунной системы, а скорее имеют негематопоэтическое происхождение и в целом не содержат MHC. Класс II, что означает, что они не являются настоящими профессиональными антигенпрезентирующими клетками; однако фолликулярные дендритные клетки могут приобретать белки MHC класса II через прикрепляющиеся к ним экзосомы). Т-клетки требуют, чтобы антигены были обработаны в короткие фрагменты, которые образуют линейные эпитопы на MHC класса II (в случае хелперных Т-клеток, потому что они экспрессируют CD4) или MHC класса I (в случае цитотоксических Т-клеток, которые экспрессируют CD8 ). Карманы связывания MHC класса II являются гибкими в зависимости от длины содержащихся в них пептидов. Как правило, имеется 9 ядерных аминокислотных остатков с несколькими фланкирующими аминокислотами, общая длина которых составляет примерно 12-16 аминокислот, но, как известно, они содержат до 25 аминокислот. Для сравнения, белки MHC Class I обычно состоят из 9-10 пептидов. Активация наивных Т-клеток обычно объясняется с помощью модели 3-х сигналов, подробно описанной ниже.

Активация (сигнал 1)

Презентация антигена стимулирует наивные CD8 + и CD4 + Т-клетки, чтобы они соответственно становились зрелыми «цитотоксическими» клетками CD8 + и «вспомогательными» клетками CD4 +.

Во время иммунного ответа профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC) эндоцитируют антигены (обычно бактерии или вирусы ), которые подвергаются процессингу , а затем перемещаются от места инфекции к лимфатическим узлам . Обычно за APC отвечает дендритная клетка. Если антиген экспрессирует соответствующие молекулярные паттерны (иногда называемые сигналом 0), он может индуцировать созревание дендритной клетки, что приводит к усиленной экспрессии костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток (см. Сигнал 2) и MHC класса II. Оказавшись в лимфатических узлах, APC начинают представлять антигенные пептиды, которые связаны с MHC класса II, что позволяет активировать CD4 + T-клетки, которые экспрессируют специфические TCR против комплекса пептид / MHC.

Когда Т ч столкновение клеток и распознает антиген на APC, то ТКС - CD3 комплекс связывается сильно к комплексу , присутствующий пептид-МНС на поверхности профессиональных АПК. CD4 , корецептор комплекса TCR, также связывается с другим участком молекулы MHC. Подсчитано, что приблизительно 50 из этих взаимодействий необходимы для активации вспомогательной Т-клетки, и наблюдались образования, известные как микрокластеры, между комплексами TCR-CD3-CD4 Т-клетки и белками MHC класса II дендритной клетки. в зоне контакта. Когда все это объединяется, CD4 способен рекрутировать киназу, называемую Lck, которая фосфорилирует мотивы активации иммунотирозина (ITAM), присутствующие на гамма-, дельта-, эпсилон- и дзета-цепях CD3. Белок ZAP-70 может связывать эти фосфорилированные ITAM через свой домен SH2, а затем сам фосфорилируется, при этом он регулирует передачу сигналов ниже по течению, необходимую для активации Т-клеток. Активация Lck контролируется противоположными действиями CD45 и Csk . CD45 активирует Lck, дефосфорилируя тирозин в его C-концевом хвосте, в то время как Csk фосфорилирует Lck в этом сайте. Потеря CD45 вызывает форму SCID, поскольку неспособность активировать Lck препятствует передаче соответствующих сигналов Т-клетками. Т-клетки памяти также используют этот путь и имеют более высокие уровни экспрессии Lck, а функция Csk ингибируется в этих клетках.

Связывание антиген-MHC с комплексом TCR и CD4 также может способствовать прикреплению APC и T h- клетки во время активации T h- клеток, но белок интегрина LFA-1 на T-клетке и ICAM на APC являются первичными молекулами. адгезии в этом взаимодействии клеток.

Неизвестно, какую роль играет относительно объемная внеклеточная область CD45 во время клеточных взаимодействий, но CD45 имеет различные изоформы, размер которых изменяется в зависимости от состояния активации и созревания Т h- клеток. Например, CD45 укорачивается в длине после активации T h (от CD45RA + до CD45RO + ), но неизвестно, влияет ли это изменение длины на активацию. Было высказано предположение, что более крупный CD45RA может снизить доступность Т-клеточного рецептора для молекулы антиген-MHC, тем самым требуя увеличения аффинности (и специфичности) Т-клетки для активации. Однако после активации CD45 укорачивается, облегчая взаимодействие и активацию в качестве эффекторной Т-хелперной клетки.

Выживание (сигнал 2)

Получив первый сигнал TCR / CD3, наивная Т-клетка должна активировать второй независимый биохимический путь, известный как сигнал 2. Этот этап проверки является защитной мерой, гарантирующей, что Т-клетка отвечает на чужеродный антиген. Если этот второй сигнал отсутствует во время первоначального воздействия антигена, Т-клетка предполагает, что он является аутореактивным. Это приводит к тому, что клетка становится анергической (анергия возникает из-за незащищенных биохимических изменений Сигнала 1). Анергические клетки не будут реагировать ни на один антиген в будущем, даже если позже появятся оба сигнала. Считается, что эти клетки бесполезно циркулируют по всему телу до тех пор, пока не пройдут апоптоз .

Второй сигнал включает взаимодействие между CD28 на CD4 + Т-клетке и белками CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2) на профессиональных APC. И CD80, и CD86 активируют рецептор CD28. Эти белки также известны как костимуляторные молекулы .

Хотя стадия верификации необходима для активации наивных хелперных Т-клеток, важность этой стадии лучше всего демонстрируется во время аналогичного механизма активации цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 + . Поскольку наивные CD8 + Т-клетки не имеют истинного предубеждения к чужеродным источникам, эти Т-клетки должны полагаться на активацию CD28 для подтверждения того, что они распознают чужеродный антиген (поскольку CD80 / CD86 экспрессируется только активными APC). CD28 играет важную роль в снижении риска аутоиммунитета Т-клеток против антигенов хозяина.

Как только наивная Т-клетка активирует оба пути, биохимические изменения, вызванные Сигналом 1, изменяются, позволяя клетке активироваться, а не подвергаться анергии. Тогда второй сигнал устарел; только первый сигнал необходим для будущей активации. Это также верно для Т-клеток памяти, которые являются одним из примеров усвоенного иммунитета . Более быстрые ответы возникают при повторном заражении, потому что Т-клетки памяти уже прошли подтверждение и могут производить эффекторные клетки намного раньше.

Дифференциация (сигнал 3)

После завершения двухсигнальной активации Т-хелперная клетка (T h ) позволяет себе пролиферировать . Это достигается за счет высвобождения мощного фактора роста Т-клеток, называемого интерлейкином 2 (ИЛ-2), который действует на себя аутокринным образом. Активированные Т-клетки также продуцируют альфа-субъединицу рецептора ИЛ-2 ( CD25 или ИЛ-2R), обеспечивая полноценный рецептор, который может связываться с ИЛ-2, что, в свою очередь, активирует пути пролиферации Т-клеток.

Аутокринная или паракринная секреция IL-2 может связываться с той же Т ч клетки или соседним Т ч «S с помощью таким образом, IL-2R движущей пролиферации и клональной экспансией. T h- клетки, получающие как сигналы активации, так и пролиферации, затем станут T h 0-клетками (T-хелперами 0), которые секретируют IL-2, IL-4 и интерферон гамма (IFN-γ). Затем клетки T h 0 будут дифференцироваться в клетки T h 1 или T h 2 в зависимости от цитокиновой среды. IFN-γ стимулирует продукцию клеток T h 1, в то время как IL-10 и IL-4 ингибируют продукцию клеток T h 1. И наоборот, IL-4 стимулирует продукцию клеток T h 2, а IFN-γ ингибирует клетки T h 2. Эти цитокины являются плейотропными и выполняют многие другие функции иммунного ответа.

Эффекторная функция

В 1991 году три группы сообщили об открытии CD154, который является молекулярной основой вспомогательной функции Т-клеток. Сет Ледерман из Колумбийского университета создал мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибирует контакт-зависимую функцию Т-хелперов в клетках человека, которая характеризует поверхностный белок 32 кДа, временно экспрессируемый на CD4 + Т-клетках. Ричард Армитедж из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с помощью CD40-Ig. Рэндольф Ноэль из Дартмутской медицинской школы создал антитело, которое связывало белок 39 кДа на Т-клетках мыши и подавляло вспомогательную функцию.

Определение эффекторного Т-клеточного ответа

Хелперные Т-клетки способны влиять на множество иммунных клеток, и генерируемый Т-клеточный ответ (включая внеклеточные сигналы, такие как цитокины ) может иметь важное значение для успешного исхода инфекции. Чтобы быть эффективными, хелперные Т-клетки должны определять, какие цитокины позволят иммунной системе быть наиболее полезными или полезными для хозяина. Понимание того, как именно хелперные Т-клетки реагируют на иммунные вызовы, в настоящее время представляет большой интерес для иммунологии , поскольку такие знания могут быть очень полезны при лечении заболеваний и повышении эффективности вакцинации .

Модель T h 1 / T h 2

Пролиферирующие хелперные Т - клетки , которые развиваются в эффекторных Т - клеток дифференцироваться в двух основных подтипов клеток , известных как Т ч 1 и Т ч 2 клетки (также известный как типа 1 и типа 2 Т - хелперы, соответственно).

Клетки-помощники T h 1 вызывают усиленный клеточно-опосредованный ответ (в первую очередь макрофагами и цитотоксическими Т-клетками ), как правило, против внутриклеточных бактерий и простейших. Они запускаются поляризующим цитокином IL-12, а их эффекторными цитокинами являются IFN-γ и IL-2. Основными эффекторными клетками T h 1 иммунитета являются макрофаги, а также Т-клетки CD8, B-клетки IgG и Т-клетки IFN-γ CD4. Ключевыми факторами транскрипции T h 1 являются STAT4 и T-bet. IFN-γ, секретируемый CD4 Т-клетками, может активировать макрофаги для фагоцитоза и переваривания внутриклеточных бактерий и простейших. Кроме того, IFN-γ может активировать iNOS (индуцибельную синтазу оксида азота) с образованием свободных радикалов оксида азота, которые непосредственно убивают внутриклеточные бактерии и простейшие. Избыточная активация T h 1 против аутоантигенов вызовет реакцию гиперчувствительности IV типа или замедленного типа. Туберкулиновая реакция или диабет 1 типа относятся к этой категории аутоиммунных заболеваний.

Клетки-помощники T h 2 вызывают гуморальный иммунный ответ , обычно против внеклеточных паразитов, таких как гельминты . Они запускаются поляризующими цитокинами ИЛ-4 и ИЛ-2, а их эффекторными цитокинами являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13 и ИЛ-25. Основными эффекторными клетками являются эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также В-клетки и Т-клетки IL-4 / IL-5 CD4. Ключевыми факторами транскрипции T h 2 являются STAT6 и GATA3 . IL-4 представляет собой цитокин положительной обратной связи для дифференцировки T h 2 клеток. Кроме того, IL-4 стимулирует B-клетки к выработке антител IgE, которые, в свою очередь, стимулируют тучные клетки к высвобождению гистамина , серотонина и лейкотриена, вызывая сужение бронхов, перистальтику кишечника, подкисление желудочного сока для изгнания гельминтов. IL-5 из CD4 Т-клеток активирует эозинофилы для атаки гельминтов. IL-10 подавляет дифференцировку клеток T h 1 и функцию дендритных клеток. Избыточная активация T h 2 против антигена вызовет гиперчувствительность I типа, которая является аллергической реакцией, опосредованной IgE. К этой категории гиперактивации относятся аллергический ринит, атопический дерматит и астма. Помимо экспрессии различных цитокинов, клетки T h 2 также отличаются от клеток T h 1 гликанами клеточной поверхности (олигосахаридами), что делает их менее восприимчивыми к некоторым индукторам гибели клеток.

T h 1 / T h 2 Модель для хелперных Т-клеток. Антиген поглощается и обрабатывается APC . Он представляет фрагменты от него Т-клеткам. Верхний, T h 0, является Т-хелперной клеткой. Фрагмент ему представляет MHC2 . IFN-γ, интерферон γ ; TGF-β, трансформирующий фактор роста β ; mø, макрофаг ; ИЛ-2, интерлейкин 2 ; ИЛ-4, интерлейкин 4
Дихотомия Th1 / Th2
Тип 1 / T h 1 Тип 2 / T h 2
Тип основной партнерской клетки Макрофаги , CD8 + Т-клетки В-клетка , эозинофил , тучная клетка
Цитокинов произведено Интерферон гамма (IFNγ) и TNF-β . Сообщалось о продукции интерлейкина 2 и интерлейкина 10 в активированных клетках T h 1. Интерлейкин 4 , интерлейкин 5 , интерлейкин 6 , интерлейкин 9 , интерлейкин 10 , интерлейкин 13
Содействие иммунной стимуляции Клеточная иммунная система . Максимально увеличивает эффективность уничтожения макрофагов и пролиферацию цитотоксических CD8 + Т-клеток. Также способствует выработке опсонизирующих антител IgG. Гуморальная иммунная система . Стимулирует пролиферацию B-клеток , чтобы вызвать переключение класса B-клеточных антител и увеличить выработку нейтрализующих антител (IgG, IgM и IgA, а также антител IgE).
Прочие функции Цитокин типа 1 IFNγ увеличивает выработку интерлейкина 12 дендритными клетками и макрофагами, а посредством положительной обратной связи IL-12 стимулирует выработку IFNγ в хелперных Т-клетках, тем самым способствуя профилю T h 1. IFNγ также подавляет продукцию цитокинов, таких как интерлейкин 4 , важный цитокин, связанный с ответом типа 2, и, таким образом, он также действует, чтобы сохранить свой собственный ответ. Ответ типа 2 продвигает свой собственный профиль с использованием двух разных цитокинов. Интерлейкин 4 действует на хелперные Т-клетки, способствуя выработке цитокинов Т h 2 (включая самого себя; он саморегулируется), в то время как интерлейкин 10 (ИЛ-10) ингибирует различные цитокины, включая интерлейкин 2 и IFNγ, в хелперных Т-клетках и IL-12 в дендритных клетках и макрофагах. Комбинированное действие этих двух цитокинов предполагает, что после того, как Т-клетка решила производить эти цитокины, это решение сохраняется (а также побуждает другие Т-клетки делать то же самое).

Хотя мы знаем о типах паттернов цитокинов, которые склонны продуцировать Т-хелперы, мы меньше понимаем, как определяются сами паттерны. Различные данные свидетельствуют о том, что тип APC, представляющий антиген Т-клетке, имеет большое влияние на ее профиль. Другие данные свидетельствуют о том, что концентрация антигена, представленного Т-клетке во время первичной активации, влияет на ее выбор. Присутствие некоторых цитокинов (например, упомянутых выше) также будет влиять на ответ, который в конечном итоге будет генерироваться, но наше понимание далеко не полное.

T h 17 вспомогательные клетки

Хелперные клетки Т h 17 представляют собой субпопуляцию Т-хелперных клеток, которая по развитию отличается от клонов Т h 1 и Т h 2, продуцирующих интерлейкин 17 (IL-17). Т h- клетки продуцируют ИЛ-17, который является провоспалительным веществом. Это означает, что он особенно хорош в борьбе с внеклеточными патогенами и грибками.

THαβ хелперные клетки

Клетки-помощники THαβ обеспечивают иммунитет хозяина против вирусов. Их дифференциация запускается IFN α / β или IL-10 . Их ключевой эффекторный цитокин - ИЛ-10. Их основными эффекторными клетками являются NK-клетки, а также Т-клетки CD8, B-клетки IgG и Т-клетки CD4 IL-10. Ключевыми факторами транскрипции THαβ являются STAT1 и STAT3, а также IRF. IL-10 из CD4 T-клеток активирует ADCC NK-клеток для апоптоза инфицированных вирусом клеток и для индукции фрагментации ДНК хозяина, а также вирусной ДНК. IFN альфа / бета может подавлять транскрипцию, чтобы избежать репликации и передачи вируса. Сверхактивация THαβ против аутоантигена вызывает антителозависимую цитотоксическую гиперчувствительность 2 типа. К этой категории относятся миастения или болезнь Грейвса .

Ограничения модели T h 1 / T h 2

Взаимодействие между цитокинами из модели T h 1 / T h 2 может быть более сложным у некоторых животных. Например, цитокин T h 2 IL-10 ингибирует продукцию цитокинов обоих субпопуляций T h у людей. Человеческий IL-10 (hIL-10) подавляет пролиферацию и продукцию цитокинов всех Т-клеток и активность макрофагов, но продолжает стимулировать плазматические клетки , гарантируя, что продуцирование антител все еще происходит. Таким образом, считается, что hIL-10 не действительно способствует ответу T h 2 у людей, но действует, предотвращая чрезмерную стимуляцию хелперных Т-клеток, при этом максимизируя продукцию антител .

Существуют также другие типы Т-клеток, которые могут влиять на экспрессию и активацию хелперных Т-клеток, такие как естественные регуляторные Т-клетки , наряду с менее распространенными профилями цитокинов, такими как подмножество Т h 3 хелперных Т-клеток. Такие термины, как «регуляторный» и «подавление», стали неоднозначными после открытия, что хелперные CD4 + Т-клетки также способны регулировать (и подавлять) свои собственные ответы за пределами специализированных регуляторных Т-клеток.

Одно из основных различий между регуляторными Т-клетками и эффекторными Т-клетками заключается в том, что регуляторные Т-клетки обычно служат для модуляции и дезактивации иммунного ответа, тогда как группы эффекторных Т-клеток обычно начинаются с иммуностимулирующих цитокинов, а затем переключаются на ингибирующие цитокины на более поздних этапах своего жизненного цикла. Последнее является особенностью клеток T h 3, которые трансформируются в регуляторную подгруппу после своей начальной активации и продукции цитокинов.

Как регуляторные Т-клетки, так и Т h 3-клетки продуцируют цитокин- трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и IL-10. Оба цитокина ингибируют хелперные Т-клетки; TGF-β подавляет активность большей части иммунной системы. Имеются данные, позволяющие предположить, что TGF-β может не подавлять активированные клетки Th2 так эффективно, как он мог бы подавлять наивные клетки, но обычно он не считается цитокином Th2.

Характеристика другого нового подтипа Т-хелперов, клеток Т-хелперов 17 (T h 17) поставила под сомнение базовую модель T h 1 / T h 2. Эти клетки, продуцирующие IL-17 , первоначально были описаны как патогенная популяция, вовлеченная в аутоиммунитет, но теперь считается, что они обладают собственными отдельными эффекторными и регуляторными функциями. Следует отметить, что недавние данные свидетельствуют о том, что функциональная пластичность - это внутренняя способность Т-хелперных клеток. Действительно, исследование на мышах продемонстрировало, что клетки T h 17 трансформируются в клетки T h 1 in vivo . Последующее исследование, кроме того, показало, что обширная пластичность Т-хелперных клеток также важна у человека.

Многие цитокины в этой статье также экспрессируются другими иммунными клетками (подробности см. В отдельных цитокинах), и становится ясно, что, хотя исходная модель T h 1 / T h 2 поучительна и дает представление о функциях хелперов T ячеек, слишком просто определить всю его роль или действия. Некоторые иммунологи полностью подвергают эту модель сомнению, поскольку некоторые исследования in vivo показывают, что отдельные хелперные Т-клетки обычно не соответствуют специфическим профилям цитокинов модели T h , и многие клетки экспрессируют цитокины из обоих профилей. Тем не менее, модель T h все еще играет важную роль в развитии нашего понимания роли и поведения хелперных Т-клеток и цитокинов, которые они производят во время иммунного ответа.

Недавние научные исследования Stockinger et al. показали, что может существовать еще одна подгруппа T-хелперов. Утверждается, что клетки Th9 представляют собой субпопуляцию Т-клеток, продуцирующих IL9 ( интерлейкин 9 ), ориентированную на защиту от гельминтозов .

Т-клетка памяти

Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторным, либо к центральным подтипам памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности. Центральные Т-клетки памяти располагаются в лимфатических узлах, в то время как эффекторные Т-клетки памяти лишены рецепторов CC-хемокинов типа 7 (CCR7) и L-селектина (CD62L), что предотвращает их доставку в лимфатические узлы.

Теперь известно, что существуют дополнительные популяции Т-клеток памяти. К ним относятся резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm) и Т-клетки виртуальной памяти. Единственная объединяющая тема для всех подтипов Т-клеток памяти заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро расширяться до большого количества эффекторных Т-клеток при встрече со своим родственным антигеном. С помощью этого механизма они обеспечивают иммунной системе «память» против ранее встреченных патогенов.

Роль в болезни

Учитывая разнообразную и важную роль Т-хелперов в иммунной системе, неудивительно, что эти клетки часто влияют на иммунный ответ против болезни. Также кажется, что они время от времени делают ошибки или генерируют ответы, которые вежливо сочли бы бесполезными. В худшем случае ответ хелперных Т-клеток может привести к катастрофе и смерти хозяина. К счастью, это очень редкое явление.

Противоопухолевый иммунитет

Гиперчувствительность

Иммунная система должна достичь баланса чувствительности, чтобы реагировать на чужеродные антигены, не реагируя на антигены самого хозяина. Когда иммунная система реагирует на очень низкие уровни антигена, на которые она обычно не должна реагировать, возникает реакция гиперчувствительности . Считается, что гиперчувствительность является причиной аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний .

Реакции гиперчувствительности можно разделить на четыре типа:

  • Гиперчувствительность 1 типа включает общие иммунные нарушения, такие как астма , аллергический ринит (сенная лихорадка), экзема , крапивница (крапивница) и анафилаксия . Во всех этих реакциях участвуют IgE- антитела , которые требуют ответа T h 2 во время развития Т-хелперных клеток. Профилактические методы лечения, такие как кортикостероиды и монтелукаст , направлены на подавление тучных клеток или других аллергических клеток; Т-клетки не играют первостепенной роли во время воспалительной реакции. Важно отметить, что числовое распределение «типов» гиперчувствительности не коррелирует (и совершенно не связано) с «ответом» в модели T h .
  • Гиперчувствительность 2-го и 3-го типа связана с осложнениями, связанными с аутоиммунными антителами или антителами с низким сродством. В обеих этих реакциях Т-клетки могут играть роль сообщника в выработке этих аутоспецифических антител, хотя некоторые из этих реакций при гиперчувствительности 2-го типа могут считаться нормальными для здоровой иммунной системы (например, реакции на резус-фактор во время родов. нормальный иммунный ответ против детских антигенов). Понимание роли хелперных Т-клеток в этих ответах ограничено, но обычно считается, что цитокины Т h 2 будут способствовать таким нарушениям. Например, исследования показали, что волчанка (СКВ) и другие аутоиммунные заболевания аналогичной природы могут быть связаны с производством цитокинов T h 2.
  • Гиперчувствительность 4 типа , также известная как гиперчувствительность замедленного типа , вызывается чрезмерной стимуляцией иммунных клеток, обычно лимфоцитов и макрофагов , что приводит к хроническому воспалению и высвобождению цитокинов. Антитела не играют прямой роли в этом типе аллергии. Т-клетки играют важную роль в этой гиперчувствительности, поскольку они активируются против самого стимула и способствуют активации других клеток; особенно макрофаги через цитокины T h 1.

Другая клеточная гиперчувствительность включает аутоиммунное заболевание , опосредованное цитотоксическими Т- клетками , и подобное явление; отторжение трансплантата . Т-хелперы необходимы для развития этих заболеваний. Чтобы создать достаточное количество аутореактивных Т-клеток - киллеров, необходимо продуцировать интерлейкин-2 , который доставляется CD4 + Т-клетками. CD4 + Т-клетки могут также стимулировать клетки, такие как естественные клетки-киллеры и макрофаги, посредством цитокинов, таких как интерферон-гамма , побуждая эти цитотоксические клетки убивать клетки-хозяева при определенных обстоятельствах.

Механизм, который Т-клетки-киллеры используют во время аутоиммунитета, почти идентичен их ответу на вирусы , а некоторые вирусы обвиняются в том, что они вызывают аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет 1 типа . Клеточное аутоиммунное заболевание возникает из-за того, что системы распознавания антигена хозяина не работают, и иммунная система ошибочно полагает, что антиген хозяина является чужеродным. В результате CD8 + Т-клетки рассматривают хозяйскую клетку, представляющую этот антиген, как инфицированную, и продолжают разрушать все хозяйские клетки (или, в случае отторжения трансплантата, трансплантат органа), которые экспрессируют этот антиген.

Часть этого раздела является упрощением. Многие аутоиммунные заболевания более сложны. Хорошо известным примером является ревматоидный артрит , при котором как антитела, так и иммунные клетки, как известно, играют роль в патологии. Как правило, иммунология большинства аутоиммунных заболеваний изучена недостаточно.


ВИЧ-инфекция

Возможно, лучший пример важности CD4 + Т-клеток продемонстрирован на примере инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ в основном нацелен на лимфоидные CD4 + Т-клетки, но может инфицировать другие клетки, экспрессирующие CD4, такие как макрофаги и дендритные клетки (обе группы экспрессируют CD4 на низком уровне).

Было высказано предположение, что во время бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции вирус имеет относительно низкое сродство к Т-клеткам (и имеет более высокое сродство к макрофагам), что приводит к медленной скорости уничтожения CD4 + Т-клеток иммунной системой. . Первоначально это компенсируется за счет производства новых Т-хелперов из вилочковой железы (первоначально из костного мозга ). Однако как только вирус становится лимфотропным (или Т-тропным), он начинает заражать CD4 + Т-клетки гораздо более эффективно (вероятно, из-за изменения корецепторов, с которыми он связывается во время инфекции), и иммунная система оказывается подавленной. Следует отметить, что недавние исследования показывают, что только ~ 5% лимфоидных CD4 T-клеток, нацеленных на ВИЧ, являются пермиссивными и становятся продуктивно инфицированными вирусом. Более 95% умирающих CD4 Т-клеток находятся в состоянии покоя и не могут поддерживать продуктивную инфекцию. Эти клетки претерпевают абортивную инфекцию ВИЧ. Смерть клетки запускается, когда клетка-хозяин обнаруживает промежуточные звенья чужеродной ДНК ВИЧ и инициирует путь самоубийственной смерти в попытке защитить хозяина, что приводит к активации каспазы-1 в инфламмасомах , вызывая, таким образом, пироптоз (сильно воспалительную форму запрограммированной гибели клеток).

В этот момент наступает хроническое воспаление, и функциональные уровни CD4 + Т-клеток начинают снижаться, в конечном итоге до точки, когда популяция CD4 + Т-клеток слишком мала, чтобы распознать весь спектр антигенов, которые потенциально могут быть обнаружены. Истощение CD4 Т-клеток и развитие хронического воспаления являются характерными процессами в патогенезе ВИЧ, которые способствуют прогрессированию синдрома приобретенного иммунодефицита ( СПИД ). Т-лимфоциты CD4, истощенные до уровня менее 200 клеток / мкл в крови во время СПИДа, позволяют различным патогенам избегать распознавания Т-клеток, что позволяет оппортунистическим инфекциям , которые обычно вызывают ответ Т-хелперов, обходить иммунную систему. В то время как эти ситуации полного обхода возникают только тогда, когда ответ Т-хелперов абсолютно необходим для выведения инфекции, у большинства инфекций возрастает тяжесть и / или продолжительность, поскольку Т-хелперные Т-клетки иммунной системы обеспечивают менее эффективный иммунный ответ.

Два компонента иммунной системы особенно страдают от СПИДа из-за его зависимости от CD4 + Т-лимфоцитов:

  1. CD8 + Т-клетки не так эффективно стимулируются на стадии СПИДа при ВИЧ-инфекции, что делает больных СПИДом очень восприимчивыми к большинству вирусов, включая сам ВИЧ. Это снижение убийства CD4 + Т-клеток приводит к тому, что вирус продуцируется в течение более длительного периода (инфицированные CD4 + Т-клетки не убиваются так быстро), что увеличивает пролиферацию вируса и ускоряет развитие болезни.
  2. Смена класса антител значительно снижается, когда функция хелперных Т-клеток перестает работать. Иммунная система теряет способность улучшать аффинность своих антител и не может генерировать В-клетки, которые могут продуцировать группы антител, такие как IgG и IgA . Эти эффекты в первую очередь связаны с потерей любой вспомогательной Т-клетки, которая может правильно взаимодействовать с В-лимфоцитом. Другим симптомом СПИДа является снижение уровня антител из-за снижения цитокинов T h 2 (и меньшего взаимодействия со вспомогательными Т-клетками). Все эти осложнения приводят к повышенной восприимчивости к агрессивным бактериальным инфекциям, особенно в областях тела, недоступных для антител IgM .

Если пациент не отвечает (или не получает) лечение от ВИЧ, он, как правило, погибает от рака или инфекций; иммунная система, наконец, достигает точки, когда она больше не координируется и не стимулируется в достаточной степени, чтобы справиться с болезнью.

Подавление размножения CD4 Т-клеток во время ВИЧ-инфекции может происходить из-за транслокации микробов IL-10-зависимым образом. Запуск PD-1, экспрессируемого на активированных моноцитах его лигандом PD-L1, индуцирует выработку IL-10, который ингибирует функцию Т-лимфоцитов CD4.

COVID-19

При коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) В-клетки , естественные клетки-киллеры и общее количество лимфоцитов снижаются, но количество клеток CD4 + и CD8 + снижается в гораздо большей степени. Низкий уровень CD4 + предсказывал большую вероятность госпитализации в отделение интенсивной терапии , а количество CD4 + клеток было единственным параметром, который предсказывал продолжительность клиренса вирусной РНК . Несмотря на сниженный уровень CD4 + , у пациентов с COVID-19 с тяжелым заболеванием уровень T h 1 CD4 + клеток был выше, чем у пациентов с умеренным заболеванием.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки