Талассемия - Thalassemia

Талассемия
Другие имена Талассемия, средиземноморская анемия
Delta Beta Thalassemia.jpg
Мазок периферической крови человека с дельта-бета-талассемией
Произношение
Специальность Гематология
Симптомы Чувство усталости , бледность кожи , увеличение селезенки , желтоватая кожа , темная моча
Причины Генетический ( аутосомно-рецессивный )
Диагностический метод Анализы крови, генетические тесты
Уход Переливание крови , хелатирование железа , фолиевая кислота
Частота 280 миллионов (2015)
Летальные исходы 16 800 (2015)

Талассемия - это наследственное заболевание крови, характеризующееся пониженной выработкой гемоглобина . Симптомы зависят от типа и могут варьироваться от отсутствия до тяжелых. Часто бывает анемия от легкой до тяжелой (низкий уровень эритроцитов или гемоглобина). Анемия может привести к чувству усталости и бледности кожи . Также могут быть проблемы с костями, увеличенная селезенка , желтоватая кожа и темная моча. У детей может наблюдаться медленный рост.

Талассемия - это генетическое заболевание, унаследованное от родителей. Существует два основных типа: альфа-талассемия и бета-талассемия . Тяжесть альфа- и бета-талассемии зависит от того, сколько из четырех генов альфа-глобина или двух генов бета-глобина отсутствует. Диагноз обычно ставится на основании анализов крови, включая общий анализ крови , специальные тесты на гемоглобин и генетические тесты. Диагноз может быть поставлен до рождения с помощью пренатального тестирования .

Лечение зависит от типа и степени тяжести. Лечение людей с более тяжелым заболеванием часто включает регулярное переливание крови , хелатирование железа и фолиевую кислоту . Хелатирование железа может быть выполнено с помощью дефероксамина , деферазирокса или деферипрона . Иногда возможна трансплантация костного мозга . Осложнения могут включать перегрузку железом в результате переливания крови, что может привести к заболеваниям сердца или печени , инфекциям и остеопорозу . Если селезенка становится чрезмерно увеличенной, может потребоваться хирургическое удаление . Пациенты с талассемией, которые плохо реагируют на переливание крови, могут принимать гидроксимочевину или талидомид , а иногда и их комбинацию. Гидроксимочевина - единственный одобренный FDA препарат для лечения талассемии. Пациенты, которые принимали 10 мг / кг гидроксимочевины каждый день в течение года, имели значительно более высокий уровень гемоглобина, и это было хорошо переносимое лечение для пациентов, которые плохо реагировали на переливание крови. Другой индуктор гемоглобина включает талидомид, хотя он не тестировался в клинических условиях. Комбинация талидомида и гидроксимочевины привела к значительному повышению уровня гемоглобина у пациентов, зависимых от трансфузий и не зависимых от трансфузий.

По состоянию на 2015 год талассемия встречается примерно у 280 миллионов человек, из которых около 439000 страдают тяжелыми заболеваниями. Это наиболее распространено среди людей итальянского, греческого, турецкого, ближневосточного , южноазиатского и африканского происхождения. У мужчин и женщин одинаковые показатели заболеваемости. Это привело к 16 800 случаям смерти в 2015 году по сравнению с 36 000 смертей в 1990 году. Те, у кого есть незначительная степень талассемии, аналогичная тем, у кого есть серповидно-клеточная анемия , имеют некоторую защиту от малярии , что объясняет, почему они более распространены в регионах мира, где малярия существует.

Признаки и симптомы

Слева: рука человека с тяжелой анемией. Справа: рука человека без анемии.
  • Перегрузка железом : люди с талассемией могут получить перегрузку железом в организме либо из-за самого заболевания, либо из-за частых переливаний крови. Слишком много железа может привести к повреждению сердца, печени и эндокринной системы , в том числе желез, вырабатывающих гормоны, регулирующие процессы во всем организме. Повреждение характеризуется чрезмерным отложением железа. Без адекватной терапии хелатированием железа почти у всех пациентов с бета-талассемией накапливается потенциально смертельный уровень железа.
  • Инфекция: люди с талассемией имеют повышенный риск заражения. Это особенно актуально, если селезенка была удалена.
  • Деформации костей: талассемия может вызвать расширение костного мозга, что приводит к расширению костей. Это может привести к аномальной структуре костей, особенно на лице и черепе. Расширение костного мозга также делает кости тонкими и ломкими, что увеличивает риск переломов костей.
  • Увеличенная селезенка : селезенка помогает бороться с инфекцией и фильтрует нежелательные вещества, такие как старые или поврежденные клетки крови. Талассемия часто сопровождается разрушением большого количества эритроцитов, и задача удаления этих клеток приводит к увеличению селезенки. Спленомегалия может усугубить анемию и сократить срок жизни перелитых эритроцитов. Сильное увеличение селезенки может потребовать ее удаления.
  • Замедление темпов роста: анемия может вызвать замедление роста ребенка. Половое созревание также может задерживаться у детей с талассемией.
  • Проблемы с сердцем: такие заболевания, как застойная сердечная недостаточность и нарушение сердечного ритма, могут быть связаны с тяжелой талассемией.

Структурная биология гемоглобина

Нормальные гемоглобины человека представляют собой тетрамерные белки, состоящие из двух пар цепей глобина, каждая из которых содержит одну альфа-подобную (α-подобную) цепь и одну бета-подобную (β-подобную) цепь. Каждая глобиновая цепь связана с железосодержащей гемовой составляющей. На протяжении всей жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных цепей (также называемых не-альфа-подобными) сбалансирован, так что их соотношение является относительно постоянным и нет избытка любого типа.

Конкретные альфа- и бета-подобные цепи, которые включаются в Hb, сильно регулируются во время развития:

  • Эмбриональный гемоглобин экспрессируется уже через четыре-шесть недель эмбриогенеза и исчезает примерно на восьмой неделе беременности, поскольку замещается гемоглобином плода. Эмбриональные Hbs включают:
    • Hb Gower-1, состоящий из двух ζ-глобинов (дзета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2)
    • Hb Gower-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2)
    • Hb Portland, состоящий из двух дзета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2)
  • Фетальный гемоглобин (Hb F) вырабатывается примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет примерно 80 процентов гемоглобина у доношенного новорожденного. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в нормальном состоянии составляет <1 процента от общего гемоглобина к раннему детству. Hb F состоит из двух альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2).
  • Hb у взрослых ( Hb A ) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте от шести месяцев и старше; он составляет 96-97% от общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов (α2β2).
  • Hb A2 - это незначительный гемоглобин у взрослых, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего гемоглобина с шести месяцев и старше. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).

Причина

Талассемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Как α-, так и β-талассемии часто наследуются по аутосомно- рецессивному типу. Сообщалось о случаях доминантно наследуемой α- и β-талассемии, первая из которых была в ирландской семье с двумя делециями 4 и 11 п.н. в экзоне 3, прерванных вставкой 5 п.н. в ген β-глобина. Для аутосомно-рецессивных форм заболевания оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок был поражен. Если оба родителя имеют признак гемоглобинопатии, риск каждой беременности для пораженного ребенка составляет 25%.

Гены, участвующие в талассемии, контролируют выработку здорового гемоглобина. Гемоглобин связывает кислород в легких и высвобождает его, когда эритроциты достигают периферических тканей, таких как печень. Связывание и высвобождение кислорода гемоглобином необходимы для выживания.

Эволюция

Наличие единственного генетического варианта талассемии может защитить от малярии и, следовательно, может быть преимуществом.

Люди, у которых диагностирована гетерозиготная (носительская) β-талассемия, имеют некоторую защиту от ишемической болезни сердца .

Патофизиология

Обычно большая часть взрослого гемоглобина ( HbA ) состоит из четырех белковых цепей, двух α и двух β-глобиновых цепей, собранных в гетеротетрамер . При талассемии у пациентов есть дефекты в цепи альфа- или бета-глобина, вызывающие выработку аномальных эритроцитов.

Талассемии классифицируются в зависимости от того, какая цепь молекулы гемоглобина поражена. При α-талассемии нарушается продукция α-глобиновой цепи, тогда как при β-талассемии нарушается продукция β-глобиновой цепи.

Цепи β-глобина кодируются одним геном на хромосоме 11 ; Цепи α-глобина кодируются двумя тесно связанными генами на хромосоме 16 . Таким образом, у нормального человека с двумя копиями каждой хромосомы два локуса кодируют β-цепь, а четыре локуса кодируют α-цепь. Делеция одного из α-локусов широко распространена у лиц африканского или азиатского происхождения, что повышает вероятность развития α-талассемии . β-Талассемии распространены не только у африканцев , но также у греков , турок и итальянцев .

Альфа-талассемии

В α-талассемии вовлечены гены HBA1 и HBA2 , унаследованные рецессивно по менделевской модели . Существуют два генных локуса и, следовательно, четыре аллеля. Для α-глобина существует два генетических локуса, таким образом, четыре аллеля находятся в диплоидных клетках. Два аллеля являются материнскими, а два - отцовскими. Тяжесть α-талассемии коррелирует с количеством пораженного α-глобина; аллели: чем больше, тем тяжелее будут проявления болезни. Альфа-талассемия приводит к снижению выработки альфа-глобина; следовательно, образуется меньше цепей альфа-глобина, что приводит к избытку β-цепей у взрослых и избытку γ-цепей у новорожденных. Избыточные β-цепи образуют нестабильные тетрамеры (называемые гемоглобином H или HbH 4 β-цепей), которые имеют аномальные кривые диссоциации кислорода. Альфа-талассемия часто встречается у людей из Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, Китая и лиц африканского происхождения.

# отсутствующих аллелей Типы альфа-талассемии Симптомы
1 Бесшумный носитель Нет симптомов
2 Признак альфа-талассемии Незначительная анемия
3 Болезнь гемоглобина H Легкая или умеренная анемия; может вести нормальную жизнь
4 Водянка плода Смерть обычно наступает внутриутробно или при рождении.

Бета-талассемия

Бета-талассемии возникают из-за мутаций в гене HBB на хромосоме 11, которые также наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Тяжесть заболевания зависит от характера мутации и от наличия мутации в одном или обоих аллелях.
Мутировавшие аллели называются β +, когда частичная функция сохраняется (либо белок имеет пониженную функцию, либо он функционирует нормально, но вырабатывается в пониженном количестве), или β o , когда функционирующий белок не продуцируется.
Положение обоих аллелей определяет клиническую картину:

  • Большая β-талассемия ( средиземноморская анемия или анемия Кули ) вызывается генотипом β o / β o . Функциональные β-цепи не образуются, поэтому сборка гемоглобина А невозможна. Это самая тяжелая форма β-талассемии;
  • Промежуточная β-талассемия вызывается генотипом β + / β o или β + / β + . В этой форме вырабатывается некоторое количество гемоглобина А;
  • Малая β-талассемия вызывается генотипом β / β o или β / β + . Только один из двух аллелей β-глобина содержит мутацию, поэтому образование β-цепи не сильно нарушено, и пациенты могут быть относительно бессимптомными.

Бета-талассемия чаще всего встречается у людей средиземноморского происхождения. В меньшей степени могут пострадать китайцы, выходцы из Азии и афроамериканцы.

Дельта-талассемия

Помимо альфа- и бета-цепей, присутствующих в гемоглобине, около 3% взрослого гемоглобина состоит из альфа- и дельта-цепей. Как и в случае с бета-талассемией, могут возникать мутации, которые влияют на способность этого гена продуцировать дельта-цепи.

Комбинированные гемоглобинопатии

Талассемия может сосуществовать с другими гемоглобинопатиями . Самые распространенные из них:

Диагностика

Талассемию можно диагностировать с помощью общего анализа крови , электрофореза гемоглобина или высокоэффективной жидкостной хроматографии , а также тестирования ДНК. Электрофорез гемоглобина не является широко доступным в развивающихся странах, поэтому индекс Ментцера также можно использовать для диагностики талассемии; это не окончательный тест, но он может указывать на возможность талассемии. Индекс Ментцера можно рассчитать на основании полного отчета об анализе крови.

Профилактика

Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям думающие забеременеть быть проверена , чтобы увидеть , если они имеют талассемии. Семьям с признаками талассемии рекомендуется генетическое консультирование и генетическое тестирование .

На Кипре существует политика скрининга, направленная на снижение заболеваемости талассемией, которая с момента реализации программы в 1970-х годах (которая также включает пренатальный скрининг и аборты) позволила сократить число детей, рожденных с этим заболеванием, с одного из 158 рождений почти до нуль. В Греции также действует программа скрининга для выявления носителей.

В Иране в качестве добрачного скрининга сначала проверяют показатели эритроцитов мужчины. Если у него есть микроцитоз ( средний гемоглобин клеток <27 пг или средний объем эритроцитов <80 мкл), женщину обследуют. Когда оба являются микроцитами, измеряется их концентрация гемоглобина А2 . Если оба имеют концентрацию выше 3,5% (диагностика признака талассемии), их направляют в местный специальный медпункт для генетического консультирования .

В Индии как правительственными, так и неправительственными организациями организуются крупномасштабные информационные кампании в пользу добровольного добрачного скрининга для выявления носителей талассемии, и вступление в брак между обоими носителями категорически не рекомендуется.

Управление

Легкая талассемия: люди с признаками талассемии не нуждаются в медицинском или последующем уходе после постановки первоначального диагноза. Людей с признаками β-талассемии следует предупредить, что их состояние может быть ошибочно диагностировано как более распространенная железодефицитная анемия . Им следует избегать регулярного приема добавок железа ; Однако дефицит железа может развиться во время беременности или в результате хронического кровотечения. Консультации показаны всем людям с генетическими нарушениями, особенно когда семья подвержена риску тяжелой формы заболевания, которую можно предотвратить.

Анемия

Людям с тяжелой формой талассемии требуется медицинская помощь. Режим переливания крови был первым эффективным средством продления жизни.

Гормональная терапия

Есть некоторые свидетельства того, что заместительная терапия гормоном роста может помочь увеличить скорость роста детей с талассемией.

Железная перегрузка

Многократные переливания крови могут привести к перегрузке железом. Перегрузка железом, связанная с талассемией, может лечиться хелатной терапией препаратами дефероксамин , деферипрон или деферасирокс . Эти методы лечения привели к увеличению продолжительности жизни у больных большой талассемией.

Дефероксамин эффективен только при ежедневных инъекциях, что затрудняет его длительное применение. Его преимущество заключается в том, что он недорогой и приличный в долгосрочном плане безопасности. Побочные эффекты - это первичные кожные реакции вокруг места инъекции и потеря слуха .

Деферасирокс является пероральным препаратом. Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту и диарею. Однако он эффективен не для всех и, вероятно, не подходит тем, у кого серьезные проблемы с сердцем, связанные с перегрузкой железом. Стоимость тоже значительна.

Деферипрон - это лекарство, которое принимают внутрь. При его использовании относительно часто наблюдаются тошнота, рвота и диарея. Он доступен как в Европе, так и в США. Это оказывается наиболее эффективным средством, когда значительно задействовано сердце.

В ходе рандомизированного контролируемого исследования нет доказательств в пользу приема добавок цинка при талассемии.

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга может дать возможность излечения молодых людей, у которых есть донор, соответствующий HLA . Показатели успеха находятся в диапазоне 80–90%. Летальность от процедуры около 3%. Не существует рандомизированных контролируемых испытаний, в которых проверялась бы безопасность и эффективность трансплантации костного мозга от неидентичных доноров у лиц с β-талассемией, которые зависят от переливания крови.

Заболевания «трансплантат против хозяина» (GvHD) являются одним из побочных эффектов трансплантации костного мозга. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, можно ли использовать мезенхимальные стромальные клетки для профилактики или лечения РТПХ.

Если у человека нет HLA-совместимого совместимого донора, можно использовать другой метод, называемый трансплантацией костного мозга (BMT) от гаплоидентичной матери ребенку (несовместимый донор). В исследовании с участием 31 человека выживаемость без талассемии составила 70%, отторжение - 23%, а смертность - 7%. Лучшие результаты у очень молодых людей.

Эпидемиология

Бета-форма талассемии особенно распространена среди средиземноморских народов, и эта географическая ассоциация отвечает за ее первоначальное название. В 2013 году талассемия привела к 25000 смертей по сравнению с 36000 смертей в 1990 году.

В Европе самые высокие концентрации этого заболевания встречаются в Греции , прибрежные районы в Турции ( в частности , в Эгейском регионе , такие как Измир , Балыкесир , Айдын , Мугла и Средиземноморье , такие как Анталия , Адана , Мерсин ), в некоторых частях Италии , особенно южная Италия и нижняя долина реки По. Особенно сильно пострадали основные средиземноморские острова (кроме Балеарских островов ), такие как Сицилия , Сардиния , Мальта , Корсика , Кипр и Крит . Другие жители Средиземноморья, а также люди, живущие рядом со Средиземным морем, также имеют высокие показатели талассемии, в том числе люди из Западной Азии и Северной Африки . Вдали от Средиземного моря страдают и жители Южной Азии , при этом самая высокая в мире концентрация носителей (16–18% населения) находится на Мальдивах .

В настоящее время он встречается у популяций, живущих в Африке, Америке и у народа тару в регионе Тераи в Непале и Индии . Считается, что это объясняет гораздо меньшее количество случаев заболевания малярией и смертности, учитывая историческую способность Тараса выживать в районах с сильным заражением малярией, где другие не могли. Талассемии особенно ассоциируются с людьми средиземноморского происхождения, арабами (особенно палестинцами и людьми палестинского происхождения) и азиатами. На Мальдивах самый высокий уровень заболеваемости талассемией в мире - 18% населения. По оценкам, распространенность составляет 16% у жителей Кипра , 1% в Таиланде и 3–8% у жителей Бангладеш , Китая , Индии , Малайзии и Пакистана . Талассемии также встречаются у потомков людей из стран Средиземноморья (например, Греции, Италии, Испании и других) в Латинской Америке .

По оценкам, примерно 1,5% населения мира (80–90 миллионов человек) являются носителями β-талассемии. Однако точные данные о частоте носителей среди многих групп населения отсутствуют, особенно в развивающихся регионах мира, которые, как известно, или, как ожидается, сильно пострадают. Из-за того, что болезнь широко распространена в странах, мало осведомленных о талассемии, доступ к надлежащему лечению и диагностике может быть затруднен. Хотя в развивающихся странах есть некоторые диагностические и лечебные учреждения, в большинстве случаев они не предоставляются государственными службами и доступны только пациентам, которые могут себе это позволить. В целом, более бедные слои населения имеют доступ только к ограниченным средствам диагностики вместе с переливаниями крови. В некоторых развивающихся странах практически нет средств для диагностики или лечения талассемии.

Этимология и синоним

Слово талассемии ( / θ æ л ɪ с я м я ə / ) происходит от греческого Thalassa (θάλασσα), "море", и Новый латинский -emia (от греческого соединения штока - Aimia (-αιμία), из Haima (αἷμα), «кровь»). Он был придуман, потому что состояние, называемое «средиземноморская анемия», было впервые описано у людей средиземноморской национальности. «Средиземноморская анемия» была переименована в большую талассемию после того, как генетика была лучше изучена. Слово талассемия впервые было использовано в 1932 году.

Общество и культура

В 2008 году в Испании выборочно имплантировали ребенка, чтобы вылечить его брата от талассемии . Ребенок родился от эмбриона, который был проверен на отсутствие болезни перед имплантацией с помощью экстракорпорального оплодотворения . Запас иммунологически совместимой пуповинной крови ребенка был сохранен для трансплантации брату. Трансплантация признана успешной. В 2009 году группа врачей и специалистов из Ченнаи и Коимбатура зарегистрировала успешное лечение талассемии у ребенка с использованием пуповинной крови здорового брата или сестры.

Исследовать

Генная терапия

Генная терапия изучается при талассемии. Процедура включает сбор гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) из крови пострадавшего человека. Затем к HSC добавляют ген бета-глобина с использованием лентивирусного вектора . После разрушения костного мозга пораженного человека дозой химиотерапии (режим миелоаблативного кондиционирования) измененные HSC вливаются обратно в пострадавшего человека, где они приживаются в костном мозге, где они размножаются. Это потенциально приводит к прогрессивному увеличению синтеза гемоглобина А2 во всех последующих развивающихся эритроцитах, что приводит к разрешению анемии.

Хотя одному человеку с бета-талассемией больше не требовалось переливание крови после лечения в рамках исследовательского исследования, по состоянию на 2018 год это не одобренное лечение.

Индукция HbF

Индукция HbF - это попытка реактивации транскрипции гена глобина плода. Усилия включают попытки нарушить промотор гена глобина плода .

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы