Тиамин -Thiamine

Тиамин
Тиамин.svg
Катион тиамина 3D ball.png
Скелетная формула и шаростержневая модель катиона в тиамине
Клинические данные
Произношение / ˈ θ . ə m ɪ n / THY -ə-мин
Другие имена Витамин B 1 , аневрин, тиамин
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Пути
введения
внутрь, в/в, в/м
Класс наркотиков витамин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность от 3,7% до 5,3%
Идентификаторы
  • 2-[3-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-4-метил-1,3-тиазол-3-иум-5-ил]этанол
Количество CAS
PubChem CID
НаркоБанк
ХимПаук
УНИИ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 12 Н 17 Н 4 О С +
Молярная масса 265,36  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • катион: Cc2ncc(C[n+]1csc(CCO)c1C)c(N)n2
  • катион: InChI=1S/C12H17N4OS/c1-8-11(3-4-17)18-7-16(8)6-10-5-14-9(2)15-12(10)13/h5, 7,17Н,3-4,6Н2,1-2Н3,(Н2,13,14,15)/кв+1 чек об оплатеД
  • Ключ:JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N

Тиамин , также известный как тиамин и витамин B 1 , представляет собой витамин , незаменимый микроэлемент , который не может вырабатываться в организме. Он содержится в продуктах питания и коммерчески синтезируется в качестве пищевой добавки или лекарства . Пищевые источники тиамина включают цельнозерновые продукты , бобовые , а также некоторые виды мяса и рыбы. При переработке зерна удаляется большая часть содержания тиамина, поэтому во многих странах крупы и мука обогащаются тиамином . Существуют добавки и лекарства для лечения и профилактики дефицита тиамина и связанных с ним расстройств, включая бери -бери и энцефалопатию Вернике . Другие применения включают лечение болезни мочи кленовым сиропом и синдрома Ли . Их обычно принимают внутрь , но их также можно вводить внутривенно или внутримышечно .

Добавки тиамина обычно хорошо переносятся. Аллергические реакции , включая анафилаксию , могут возникать при введении повторных доз в виде инъекций. Тиамин необходим для метаболизма , включая метаболизм глюкозы , аминокислот и липидов . Тиамин входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Тиамин доступен как дженерик и как безрецептурный препарат .

Химия

Тиамин — бесцветное сероорганическое соединение . Его структура состоит из аминопиримидинового и тиазолиевого колец, связанных метиленовым мостиком . Тиазол замещен метильной и гидроксиэтильной боковыми цепями. Тиамин растворим в воде , метаноле , глицерине и практически не растворим в менее полярных органических растворителях . Тиамин представляет собой катион и обычно поставляется в виде его хлоридной соли . Аминогруппа может образовывать дополнительные соли с другими кислотами. Он стабилен при кислом рН, но нестабилен в щелочных растворах и при воздействии тепла. Тиамин сильно реагирует в реакциях типа Майяра .

Синтез тиамина.svg

В первом полном синтезе в 1936 году этил-3-этоксипропаноат обрабатывали этилформиатом с получением промежуточного дикарбонильного соединения, которое при взаимодействии с ацетамидином образовывало замещенный пиримидин . Превращение его гидроксильной группы в аминогруппу осуществлялось путем нуклеофильного ароматического замещения сначала в хлоридное производное с использованием оксихлорида фосфора с последующей обработкой аммиаком . Затем этоксигруппа была преобразована в бромпроизводное с использованием бромистоводородной кислоты , готовой к заключительной стадии, на которой тиамин (в виде его дибромидной соли) был образован в реакции алкилирования с использованием 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола.

Функции

Производные тиаминфосфата участвуют во многих клеточных процессах. Наиболее охарактеризованной формой является тиаминпирофосфат (TPP), кофермент катаболизма сахаров и аминокислот. Известно пять природных производных тиаминфосфата: тиаминмонофосфат (ThMP), тиаминдифосфат (ThDP), также иногда называемый тиаминпирофосфатом (TPP), тиаминтрифосфатом (ThTP), аденозинтиаминтрифосфатом (AThTP) и аденозинтиаминдифосфатом (AThDP). В то время как коферментная роль тиаминдифосфата хорошо известна и широко охарактеризована, некоферментное действие тиамина и его производных может быть реализовано за счет связывания с рядом недавно идентифицированных белков, которые не используют каталитическое действие тиаминдифосфата.

Тиамин дифосфат

Физиологическая роль ThMP неизвестна. ThPP является физиологически значимым. Его синтез катализируется ферментом тиаминдифосфокиназой по реакции тиамин + АТФ → ThDP + AMP (КФ 2.7.6.2). ThDP является коферментом для нескольких ферментов, катализирующих перенос двухуглеродных единиц и, в частности, дегидрирование ( декарбоксилирование и последующее конъюгирование с коферментом А ) 2-оксокислот (альфа-кетокислот). Примеры включают:

Ферменты транскетолаза , пируватдегидрогеназа (ПДГ) и 2- оксоглутаратдегидрогеназа (ОГДГ) играют важную роль в углеводном обмене . Цитозольный фермент транскетолаза играет ключевую роль в пентозофосфатном пути , основном пути биосинтеза пентозных сахаров дезоксирибозы и рибозы . Митохондриальные PDH и OGDH являются частью биохимических путей, которые приводят к образованию аденозинтрифосфата (АТФ), который является основной формой энергии для клетки. PDH связывает гликолиз с циклом лимонной кислоты , в то время как реакция, катализируемая OGDH, является лимитирующей стадией цикла лимонной кислоты. В нервной системе ПДГ также участвует в производстве ацетилхолина, нейротрансмиттера, и в синтезе миелина.

Тиамин трифосфат

ThTP долгое время считался специфической нейроактивной формой тиамина, играющей роль в хлоридных каналах в нейронах млекопитающих и других животных, хотя это до конца не изучено. Однако было показано, что ThTP существует в бактериях , грибах , растениях и животных , что предполагает гораздо более общую клеточную роль. В частности, у E. coli он, по-видимому, играет роль в ответ на недостаток аминокислот.

Аденозинтиаминтрифосфат

AThTP присутствует в Escherichia coli , где он накапливается в результате углеродного голодания. В E. coli AThTP может составлять до 20% общего тиамина. Он также содержится в меньших количествах в дрожжах , корнях высших растений и тканях животных.

Аденозинтиаминдифосфат

AThDP присутствует в небольших количествах в печени позвоночных, но его роль остается неизвестной.

Синтез

Биосинтез

Биосинтез тиамина происходит у бактерий, некоторых простейших, растений и грибов. Тиазольный и пиримидиновый фрагменты биосинтезируются отдельно, а затем объединяются с образованием тиаминмонофосфата ( ThMP ) под действием тиаминфосфатсинтазы ( EC 2.5.1.3 ).

Система пиримидинового кольца образуется в реакции EC 4.1.99.17 , катализируемой фосфометилпиримидинсинтазой , ферментом радикального суперсемейства SAM железо-серных белков , которые используют S-аденозилметионин в качестве кофактора .

Биосинтез пиримидина.svg

Исходным материалом является риботид 5-аминоимидазола , который подвергается реакции перегруппировки через радикальные промежуточные соединения, которые включают в продукт показанные синие, зеленые и красные фрагменты.

Тиазольное кольцо образуется в реакции ЕС 2.8.1.10 , катализируемой тиазолсинтазой . Конечными предшественниками являются 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфат, 2-иминоацетат и белок-носитель серы, называемый ThiS. Они собираются под действием дополнительного белкового компонента, ThiG.

Биосинтез тиамина.svg

Заключительный этап образования ThMP включает декарбоксилирование промежуточного тиазола, который реагирует с пирофосфатным производным фосфометилпиримидина, который сам является продуктом киназы , фосфометилпиримидинкиназы , посредством реакции EC 2.7.4.7 .

Трехмерное изображение рибопереключателя TPP , связанного с тиамином .

Пути биосинтеза могут различаться у разных организмов. У E. coli и других энтеробактерий ThMP может фосфорилироваться до кофактора тиаминдифосфата (ThDP) тиаминфосфаткиназой ( ThMP + ATP → ThDP + ADP, EC 2.7.4.16). У большинства бактерий и у эукариот ThMP гидролизуется до тиамина, который затем может быть пирофосфорилирован до ThDP с помощью тиаминдифосфокиназы (тиамин + АТФ → ThDP + AMP, EC 2.7.6.2).

Пути биосинтеза регулируются рибопереключателями . Если в клетке присутствует достаточное количество тиамина, то тиамин связывается с мРНК ферментов, которые необходимы для этого пути, и предотвращает их трансляцию . Если тиамина нет, то ингибирования не происходит, и вырабатываются ферменты, необходимые для биосинтеза. Специфический рибопереключатель, рибопереключатель TPP (или ThDP ), является единственным рибопереключателем, идентифицированным как у эукариотических, так и у прокариотических организмов.

Промышленный синтез

Бенфотиамин , фурсультиамин , сульбутиамин и другие аналоги витамина B1 являются синтетическими производными тиамина, некоторые из которых одобрены для использования в некоторых странах в качестве лекарственного средства или безрецептурной пищевой добавки для лечения диабетической невропатии и других состояний здоровья.

Медицинское использование

Пренатальные добавки

Беременным или кормящим женщинам требуется больше тиамина из-за того, что тиамин преимущественно направляется плоду и плаценте, особенно в третьем триместре. У кормящих женщин тиамин поступает с грудным молоком, даже если это приводит к дефициту тиамина у матери. Беременные женщины с гиперемезисом беременных также подвержены повышенному риску дефицита тиамина из-за его потерь при рвоте.

Тиамин важен не только для развития митохондриальной мембраны, но и для функции синаптосомной мембраны. Также было высказано предположение, что дефицит тиамина играет роль в плохом развитии мозга младенцев, что может привести к синдрому внезапной детской смерти (СВДС).

Диетические рекомендации

Национальная медицинская академия США обновила Расчетные средние потребности (EAR) и Рекомендуемые диетические нормы (RDA) для тиамина в 1998 году. EARs для тиамина для женщин и мужчин в возрасте 14 лет и старше составляют 0,9 мг/день и 1,1 мг/день соответственно. ; RDA составляет 1,1 и 1,2 мг/день соответственно. RDA выше, чем EAR, чтобы обеспечить адекватные уровни потребления для людей с потребностями выше среднего. Рекомендуемая суточная доза при беременности и кормящих женщинах составляет 1,4 мг/сут. Для младенцев в возрасте до 12 месяцев Адекватное потребление (AI) составляет 0,2–0,3 мг/день, а для детей в возрасте 1–13 лет RDA увеличивается с возрастом с 0,5 до 0,9 мг/день. Что касается безопасности, IOM устанавливает допустимые верхние уровни потребления (UL) для витаминов и минералов, когда доказательств достаточно. В случае рибофлавина нет UL, так как нет данных о побочных эффектах высоких доз у человека. В совокупности EAR, RDA, AI и UL называются эталонными нормами потребления пищи (DRI).

Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) называет совокупный набор данных « референтными значениями рациона питания » с эталонными нормами потребления для населения (PRI) вместо RDA и средними потребностями вместо EAR. AI и UL определены так же, как в США. Для женщин (в том числе беременных или кормящих), мужчин и детей PRI составляет 0,1 мг тиамина на мегаджоуль (МДж) потребляемой энергии. Поскольку преобразование 1 МДж = 239 ккал, взрослый человек, потребляющий 2390 ккал, должен потреблять 1,0 мг тиамина. Это немного ниже, чем RDA США. EFSA рассмотрело тот же вопрос безопасности и также пришло к выводу, что не было достаточных доказательств для установления UL для тиамина.

Соединенные Штаты
Возрастная группа RDA (мг/день) Допустимый верхний уровень потребления
Младенцы 0–6 месяцев 0,2* нет данных
Младенцы 6–12 месяцев 0,3*
1–3 года 0,5
4–8 лет 0,6
9–13 лет 0,9
Женщины 14–18 лет 1,0
Мужчины 14+ лет 1,2
Женщины 19+ лет 1.1
Беременные/кормящие женщины 14–50 лет 1,4
* Адекватное потребление для младенцев, поскольку RDA еще не установлена.
Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов
Возрастная группа Адекватное потребление (мг/МДж) Допустимый верхний предел
Все лица 7 месяцев+ 0,1 нет данных

Безопасность

Тиамин обычно хорошо переносится и нетоксичен при пероральном введении. Редко сообщалось о неблагоприятных побочных эффектах при внутривенном введении тиамина, включая аллергические реакции, тошноту , вялость и нарушение координации .

Маркировка

Для целей маркировки пищевых продуктов и пищевых добавок в США количество в порции выражается в процентах от дневной нормы (%DV). Для целей маркировки тиамина 100% дневной нормы составляло 1,5 мг, но с 27 мая 2016 г. она была изменена до 1,2 мг, чтобы привести ее в соответствие с RDA. Таблица старых и новых суточных значений для взрослых представлена ​​в разделе « Справочное суточное потребление» .

Источники

Тиамин содержится в большом количестве обработанных и цельных пищевых продуктов. Богатыми источниками являются цельные зерна , бобовые , свинина , фрукты и дрожжи .

Чтобы помочь с адекватным потреблением микронутриентов, беременным женщинам часто рекомендуется ежедневно принимать пренатальные поливитамины . В то время как состав питательных микроэлементов варьируется в зависимости от различных витаминов, типичный пренатальный витамин содержит около 1,5 мг тиамина.

Антагонисты

Тиамин в пищевых продуктах может расщепляться различными способами. Сульфиты , которые обычно добавляют в пищу в качестве консерванта, атакуют тиамин по метиленовому мостику в структуре, отщепляя пиримидиновое кольцо от тиазольного кольца. Скорость этой реакции увеличивается в кислой среде. Тиамин расщепляется термолабильными тиаминазами (присутствует в сырой рыбе и моллюсках). Некоторые тиаминазы продуцируются бактериями. Бактериальные тиаминазы представляют собой ферменты клеточной поверхности, которые перед активацией должны диссоциировать от мембраны; диссоциация может происходить у жвачных животных в ацидотических условиях. Бактерии рубца также восстанавливают сульфат до сульфита, поэтому высокое потребление сульфата с пищей может оказывать антагонистическое действие на тиамин.

Растительные антагонисты тиамина термостабильны и встречаются как в виде орто-, так и пара-гидроксифенолов. Некоторыми примерами этих антагонистов являются кофейная кислота , хлорогеновая кислота и дубильная кислота . Эти соединения взаимодействуют с тиамином, окисляя тиазольное кольцо, что делает его неспособным к абсорбции. Два флавоноида, кверцетин и рутин , также считаются антагонистами тиамина.

Обогащение пищевых продуктов

Некоторые страны требуют или рекомендуют обогащение зерновых продуктов, таких как пшеница , рис или кукуруза (кукуруза), потому что обработка снижает содержание витаминов. По состоянию на февраль 2022 года 59 стран, в основном в Северной Африке и странах Африки к югу от Сахары, требуют обогащения пищевых продуктов пшеницы, риса или кукурузы тиамином или мононитратом тиамина. Предусмотренные количества находятся в диапазоне от 2,0 до 10,0 мг/кг. Еще 18 стран имеют добровольную программу обогащения. Например, правительство Индии рекомендует 3,5 мг/кг муки «майда» (белая) и «атта» (цельнозерновая) .

Всасывание, метаболизм и выведение

Эфиры тиаминфосфата в пище гидролизуются до тиамина щелочной фосфатазой кишечника в верхних отделах тонкой кишки. При низких концентрациях процесс абсорбции опосредован переносчиками. При более высоких концентрациях абсорбция также происходит посредством пассивной диффузии . Активный транспорт может подавляться употреблением алкоголя или дефицитом фолиевой кислоты .

Большая часть тиамина в сыворотке связана с белками, главным образом с альбумином . Примерно 90% общего тиамина в крови находится в эритроцитах . Специфический связывающий белок, называемый тиамин-связывающим белком (ТСБ), был идентифицирован в сыворотке крови крыс и считается гормонально-регулируемым белком-носителем, важным для распределения тиамина в тканях. Поглощение тиамина клетками крови и других тканей происходит посредством активного транспорта и пассивной диффузии. Около 80% внутриклеточного тиамина фосфорилировано, и большая его часть связана с белками. Два члена семейства генов SLC белков-транспортеров, кодируемых генами SLC19A2 и SLC19A3 , способны к транспорту тиамина. В некоторых тканях поглощение и секреция тиамина, по-видимому, опосредованы растворимым переносчиком тиамина, который зависит от Na + и трансклеточного градиента протонов.

Запасы тиамина у человека составляют от 25 до 30 мг, с наибольшей концентрацией в скелетных мышцах, сердце, головном мозге, печени и почках. ТМФ и свободный (нефосфорилированный) тиамин присутствуют в плазме, молоке, спинномозговой жидкости и, как предполагается, во всей внеклеточной жидкости . В отличие от сильно фосфорилированных форм тиамина, ThMP и свободный тиамин способны пересекать клеточные мембраны. Было показано, что кальций и магний влияют на распределение тиамина в организме, а дефицит магния усугубляет дефицит тиамина. Содержание тиамина в тканях человека меньше, чем у других видов.

Тиамин и его метаболиты (2-метил-4-амино-5-пиримидинкарбоновая кислота, 4-метилтиазол-5-уксусная кислота и др.) выводятся преимущественно с мочой.

Дефицит

Неспецифические признаки дефицита тиамина включают недомогание , потерю веса, раздражительность и спутанность сознания. Хорошо известные расстройства, вызванные дефицитом тиамина, включают бери -бери , синдром Вернике-Корсакова , невропатию зрительного нерва , болезнь Лея , африканскую сезонную атаксию (или нигерийскую сезонную атаксию) и миелинолиз центрального моста .

В западных странах хронический алкоголизм является вторичной причиной. Также в группу риска входят пожилые люди, люди с ВИЧ/СПИДом или диабетом, а также лица, перенесшие бариатрическую операцию . Различная степень дефицита тиамина была связана с длительным применением высоких доз диуретиков.

История

Тиамин был первым из водорастворимых витаминов, которые были выделены в 1910 году. До этого наблюдения за людьми и цыплятами показали, что диета, состоящая в основном из шлифованного белого риса, вызывает болезнь «бери-бери», но не связывала ее с болезнью бери-бери. отсутствие ранее неизвестного основного питательного вещества.

В 1884 году Такаки Канехиро , главный хирург японского флота , отверг предыдущую теорию микробов бери-бери и предположил, что болезнь возникает из-за недостаточного питания. Сменив диету на военном корабле, он обнаружил, что замена диеты, состоящей только из белого риса, на диету, содержащую также ячмень, мясо, молоко, хлеб и овощи, почти устранила авитаминоз во время девятимесячного морского путешествия. Однако Такаки добавил в успешную диету много продуктов и неправильно приписал пользу повышенному потреблению белка, поскольку витамины в то время были неизвестными веществами. Военно-морской флот не был убежден в необходимости такой дорогостоящей программы улучшения питания, и многие мужчины продолжали умирать от авитаминоза даже во время русско-японской войны 1904–1905 годов. Только в 1905 году, после того как в рисовых отрубях (удаленных путем полировки до белого риса ) и в ячменных отрубях был обнаружен фактор против бери-бери, эксперимент Такаки был вознагражден, сделав его бароном в японской системе пэров, после чего его ласково называли «Ячменный барон».

Конкретная связь с зерном была установлена ​​в 1897 году Кристианом Эйкманом , военным врачом в Голландской Индии, который обнаружил, что у птиц, питавшихся вареным полированным рисом, развился паралич, который можно было обратить вспять, прекратив полировку риса. Он объяснил авитаминоз токсичностью высокого уровня крахмала в рисе. Он считал, что токсичности противостоит соединение, присутствующее в рисовой шелухе. Его коллега Геррит Грийнс правильно интерпретировал связь между чрезмерным потреблением шлифованного риса и авитаминозом в 1901 году: он пришел к выводу, что рис содержит важные питательные вещества во внешних слоях зерна, которые удаляются при шлифовке. В конце концов Эйкман был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1929 году за то, что его наблюдения привели к открытию витаминов.

В 1910 году японский агрохимик из Императорского университета Токио Уметаро Судзуки впервые выделил водорастворимое соединение тиамина из рисовых отрубей и назвал его абериновой кислотой (позднее он переименовал его в оризанин ). Он описал в статье, что это соединение является не только фактором против бери-бери, но и необходимым питанием для человека, однако это открытие не получило огласки за пределами Японии, потому что заявление о том, что это соединение является новым открытием, было опущено в переводе с японского. на немецкий. В 1911 году польский биохимик Казимир Функ выделил противоневритическое вещество из рисовых отрубей (современный тиамин), которое он назвал «витамином» (из-за того, что оно содержит аминогруппу). Однако Функ не охарактеризовал полностью его химическую структуру. Голландские химики Баренд Коенраад Петрус Янсен и его ближайший сотрудник Виллем Фредерик Донат в 1926 году выделили и кристаллизовали активный агент, структура которого была определена Робертом Раннелсом Уильямсом в 1934 году. Группа Уильямса назвала тиамин «тио». или «серосодержащий витамин», причем термин «витамин» происходит косвенно, через Функа, от аминогруппы самого тиамина (к этому времени в 1936 г. было известно, что витамины не всегда являются аминами, например, витамин С ). Тиамин был синтезирован в 1936 году группой Вильямса.

Тиамин был впервые назван «аневрин» (антиневритический витамин). Сэр Рудольф Питерс из Оксфорда представил голубей, лишенных тиамина, в качестве модели для понимания того, как дефицит тиамина может привести к патологическим и физиологическим симптомам авитаминоза. Действительно, кормление голубей полированным рисом приводит к легко распознаваемому поведению втягивания головы, состоянию, называемому опистотонусом . Если не лечить, животные погибают через несколько дней. Введение тиамина на стадии опистотонуса приводило к полному излечению в течение 30 минут. Поскольку в мозгу голубей до и после обработки тиамином морфологических изменений не наблюдалось, Петерс ввел понятие биохимического поражения.

Когда Lohman и Schuster (1937) показали, что дифосфорилированное производное тиамина (тиаминдифосфат, ThDP) является кофактором, необходимым для окислительного декарбоксилирования пирувата, реакции, которая, как теперь известно, катализируется пируватдегидрогеназой , механизм действия тиамина в клеточной Метаболизм как бы выяснен. В настоящее время эта точка зрения кажется чрезмерно упрощенной: пируватдегидрогеназа является лишь одним из нескольких ферментов, требующих тиаминдифосфата в качестве кофактора; кроме того, с тех пор были обнаружены другие производные тиаминфосфата, которые также могут способствовать симптомам, наблюдаемым при дефиците тиамина. Наконец, Рональд Бреслоу в 1958 году объяснил механизм, с помощью которого тиаминовая группа ThDP проявляет свою коферментную функцию за счет замещения протона в положении 2 тиазольного кольца .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

  • «Тиамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.