Гормоны щитовидной железы - Thyroid hormones

Thyroid-stimulating hormone Thyrotropin-releasing hormone Hypothalamus Anterior pituitary gland Negative feedback Thyroid gland Thyroid hormones Catecholamine Metabolism
Щитовидная железа система гормонов щитовидной железы T 3 и T 4

Гормоны щитовидной железы - это два гормона, которые вырабатываются и выделяются щитовидной железой , а именно трийодтиронин ( Т 3 ) и тироксин ( Т 4 ). Это гормоны на основе тирозина , которые в первую очередь отвечают за регуляцию метаболизма . Т 3 и Т 4 частично состоят из йода . Дефицит йода приводит к снижению выработки Т 3 и Т 4 , увеличивает ткань щитовидной железы и вызывает заболевание, известное как простой зоб .

Основной формой гормона щитовидной железы в крови является тироксин (Т 4 ), который имеет более длительный период полураспада, чем Т 3 . У людей соотношение высвобождаемых в кровь Т 4 к Т 3 составляет приблизительно 14: 1. Т 4 превращается в активный Т 3 (в три-четыре раза более мощный, чем Т 4 ) внутри клеток под действием дейодиназ (5'-дейодиназы). Затем они обрабатываются декарбоксилированием и дейодированием с образованием йодтиронамина ( T 1 a ) и тиронамина ( T 0 a ). Все три изоформов deiodinases являются селеном отработанных ферментов, таким образом , диетический селен имеет важное значения для T 3 производства.

Американский химик Эдвард Кэлвин Кендалл был ответственным за выделение тироксина в 1915 году. В 2018 году левотироксин , производимая форма тироксина, был вторым наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах: более 105  миллионов рецептов. Левотироксин включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Функция

Гормоны щитовидной железы действуют почти на каждую клетку тела. Он увеличивает базальную скорость метаболизма , влияет на синтез белка , помогает регулировать рост длинных костей (синергия с гормоном роста ) и созревание нервной системы, а также повышает чувствительность организма к катехоламинам (например, адреналину ) за счет вседозволенности . Гормоны щитовидной железы необходимы для правильного развития и дифференциации всех клеток человеческого тела. Эти гормоны также регулируют метаболизм белков , жиров и углеводов , влияя на то, как клетки человека используют энергетические соединения. Также они стимулируют метаболизм витаминов. На синтез гормонов щитовидной железы влияют многочисленные физиологические и патологические раздражители.

Гормон щитовидной железы вызывает тепловыделение у людей. Однако тиронамины действуют посредством неизвестного механизма подавления нейрональной активности; это играет важную роль в спячку циклов млекопитающих и линьки поведение птиц . Одним из последствий приема тиронаминов является резкое падение температуры тела .

Медицинское использование

И Т 3, и Т 4 используются для лечения дефицита гормонов щитовидной железы ( гипотиреоза ). Оба они хорошо всасываются в желудке, поэтому их можно принимать внутрь. Левотироксин - это фармацевтическое название производимой версии Т 4 , который метаболизируется медленнее, чем Т 3, и, следовательно, обычно требуется только один раз в день. Натуральные высушенные гормоны щитовидной железы получают из щитовидной железы свиней и представляют собой «естественное» средство для лечения гипотиреоза, содержащее 20% Т 3 и следовые количества Т 2 , Т 1 и кальцитонина . Также доступны синтетические комбинации Т 3 / Т 4 в различных соотношениях (например, лиотрикс ) и препараты чистого Т 3 (МНН: лиотиронин ). Левотироксин натрия обычно является первым опробованным курсом лечения. Некоторые пациенты чувствуют, что им лучше от обезвоженных гормонов щитовидной железы; однако это основано на неофициальных данных, и клинические испытания не показали каких-либо преимуществ по сравнению с биосинтетическими формами. Сообщается, что таблетки для щитовидной железы обладают различными эффектами, которые можно объяснить разницей в торсионных углах, окружающих реактивный участок молекулы.

Тиронамины пока не используются в медицине, хотя их использование было предложено для контролируемой индукции гипотермии , которая заставляет мозг вступать в защитный цикл, полезный для предотвращения повреждений во время ишемического шока .

Синтетический тироксин был впервые успешно произведен Чарльзом Робертом Харингтоном и Джорджем Баргером в 1926 году.

Составы

Структура ( S ) -тироксина (Т 4 ).
( S ) -трийодтиронин (Т 3 , также называемый лиотиронином ).

Большинство людей лечат левотироксином или аналогичным синтетическим гормоном щитовидной железы. Различные полиморфы соединения имеют разную растворимость и активность. Кроме того, по-прежнему доступны натуральные добавки с гормонами щитовидной железы из сушеных щитовидной железы животных. Левотироксин содержит только Т 4 и поэтому в значительной степени неэффективен для пациентов, неспособных преобразовать Т 4 в Т 3 . Эти пациенты могут выбрать естественный гормон щитовидной железы, поскольку он содержит смесь Т 4 и Т 3 , или, альтернативно, дополнить его синтетическим лечением Т 3 . В этих случаях предпочтение отдается синтетическому лиотиронину из-за потенциальной разницы между натуральными продуктами щитовидной железы. Некоторые исследования показывают, что смешанная терапия полезна для всех пациентов, но добавление лиотиронина вызывает дополнительные побочные эффекты, и лечение следует оценивать индивидуально. Некоторые бренды натуральных гормонов щитовидной железы одобрены FDA, а некоторые нет. Гормоны щитовидной железы обычно хорошо переносятся. Гормоны щитовидной железы обычно не опасны для беременных или кормящих матерей, но их следует назначать под наблюдением врача. Фактически, если женщину с гипотиреозом не лечить, ее ребенок подвергается более высокому риску врожденных дефектов. Во время беременности женщине с пониженной функцией щитовидной железы также необходимо увеличить дозу гормона щитовидной железы. Единственным исключением является то, что гормоны щитовидной железы могут усугублять сердечные заболевания, особенно у пожилых пациентов; поэтому врачи могут назначать этим пациентам более низкую дозу и повышать ее, чтобы избежать риска сердечного приступа.

Метаболизм щитовидной железы

Центральная

Синтез гормонов щитовидной железы, наблюдаемый на отдельной фолликулярной клетке щитовидной железы :
- Тироглобулин синтезируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и следует секреторному пути, чтобы войти в коллоид в просвете фолликула щитовидной железы путем экзоцитоза .
- Между тем, симпортер йодида натрия (Na / I) активно закачивает йодид (I - ) в клетку, которая ранее пересекала эндотелий по в значительной степени неизвестным механизмам. - Этот йодид попадает в просвет фолликулов из цитоплазмы с помощью переносчика пендрина якобы пассивным образом. - В коллоиде йодид (I - ) окисляется до йода (I 0 ) ферментом, называемым пероксидазой щитовидной железы . - Йод (I 0 ) очень реакционноспособен и йодирует тиреоглобулин по тирозильным остаткам в его белковой цепи (в общей сложности содержит примерно 120 тирозильных остатков). - При конъюгации соседние тирозильные остатки соединяются вместе. - Тироглобулин повторно попадает в фолликулярную клетку путем эндоцитоза . - Протеолиз различными протеазами высвобождает молекулы тироксина и трийодтиронина - Отток тироксина и трийодтиронина из фолликулярных клеток, который, по-видимому, происходит в основном через транспортер монокарбоксилата (MCT) 8 и 10 , и попадание в кровь.






Гормоны щитовидной железы (T 4 и T 3 ) получают с помощью фолликулярных клеток в щитовидной железе и регулируются TSH сделаны thyrotropes из передней доли гипофиза железы. Эффекты Т 4 in vivo опосредуются через Т 34 превращается в Т 3 в тканях-мишенях). Т 3 в 3-5 раз активнее, чем Т 4 .

Тироксин (3,5,3 ', 5'-тетрайодтиронин) вырабатывается фолликулярными клетками щитовидной железы. Он продуцируется в виде тиреоглобулина- предшественника (это не то же самое, что тироксин-связывающий глобулин (TBG)), который расщепляется ферментами с образованием активного Т 4 .

Шаги в этом процессе следующие:

  1. Симпортер Na + / I - транспортирует два иона натрия через базальную мембрану фолликулярных клеток вместе с иодид-ионом. Это вторичный активный переносчик, который использует градиент концентрации Na + для перемещения I - против его градиента концентрации.
  2. I - перемещается через апикальную мембрану в коллоид фолликула пендрином .
  3. Тиропероксидаза окисляет два I - с образованием I 2 . Йодид нереактивен, и для следующего шага требуется только более реактивный йод.
  4. Тиропероксидаза йодирует тирозильные остатки тиреоглобулина в коллоиде. Тироглобулин синтезируется в ER фолликулярной клетки и секретируется в коллоид.
  5. Йодированный тироглобулин связывает мегалин для эндоцитоза обратно в клетку.
  6. Тиреотропный гормон (ТТГ), выделяемый передней долей гипофиза (также известный как аденогипофиз), связывает рецептор ТТГ ( рецептор, связанный с белком G s ) на базолатеральной мембране клетки и стимулирует эндоцитоз коллоида.
  7. Эндоцитозированные везикулы сливаются с лизосомами фолликулярной клетки. Лизосомальные ферменты отщепляют Т 4 от йодированного тиреоглобулина.
  8. Гормоны щитовидной железы по неизвестному механизму проникают через мембрану фолликулярных клеток по направлению к кровеносным сосудам. В учебниках утверждается, что диффузия является основным средством транспорта, но недавние исследования показывают, что транспортеры монокарбоксилата (MCT) 8 и 10 играют важную роль в оттоке гормонов щитовидной железы из клеток щитовидной железы.

Тиреоглобулин (ТГ) представляет собой димерный белок 660 кДа , продуцируемый фолликулярными клетками щитовидной железы и полностью используемый внутри щитовидной железы. Тироксин производится путем присоединения атомов йода к кольцевым структурам остатков тирозина этого белка ; тироксин (T 4 ) содержит четыре атома йода, в то время как трийодтиронин (T 3 ), в остальном идентичный T 4 , имеет на один атом йода меньше на молекулу. Белок тиреоглобулина составляет примерно половину протеина щитовидной железы. Каждая молекула тиреоглобулина содержит примерно 100–120 остатков тирозина , небольшое количество из которых (<20) подвержено йодированию, катализируемому тиреопероксидазой . Затем тот же фермент катализирует «связывание» одного модифицированного тирозина с другим посредством реакции, опосредованной свободными радикалами, и когда эти йодированные бициклические молекулы высвобождаются в результате гидролиза белка, в результате возникают Т 3 и Т 4 . Следовательно, каждая молекула белка тиреоглобулина в конечном итоге дает очень небольшое количество гормона щитовидной железы (экспериментально наблюдаемое порядка 5–6 молекул Т 4 или Т 3 на исходную молекулу тиреоглобулина).

Более конкретно, одноатомная анионная форма йода, йодид (I - ), активно абсорбируется из кровотока в результате процесса, называемого улавливанием йодида . В этом процессе натрий совместно транспортируется с йодидом с базолатеральной стороны мембраны в клетку, а затем концентрируется в фолликулах щитовидной железы, примерно в 30 раз превышая его концентрацию в крови. Затем в первой реакции, катализируемой ферментом тиреопероксидазой , остатки тирозина в белке тиреоглобулин йодируются на их фенольных кольцах в одном или обоих положениях орто к фенольной гидроксильной группе , давая монойодтирозин (MIT) и дииодтирозин (DIT). соответственно. Это вводит 1-2 атома элемента йода , ковалентно связанного, на остаток тирозина. Дальнейшее соединение вместе двух полностью йодированных остатков тирозина, также катализируемое тиреопероксидазой, дает пептидный (все еще связанный с пептидом) предшественник тироксина, а соединение одной молекулы MIT и одной молекулы DIT дает сопоставимый предшественник трийодтиронина :

  • пептидный MIT + пептидный DIT → пептидный трийодтиронин (в конечном итоге высвобождается как трийодтиронин, Т 3 )
  • 2 пептидных DIT → пептидный тироксин (в конечном итоге высвобождается в виде тироксина, Т 4 )

(Присоединение DIT к MIT в обратном порядке дает вещество rT 3 , которое является биологически неактивным.) Гидролиз (расщепление на отдельные аминокислоты) модифицированного белка протеазами затем высвобождает T 3 и T 4 , а также не -связанные производные тирозина MIT и DIT. Гормоны Т 4 и Т 3 являются биологически активными веществами, имеющими центральное значение для регуляции метаболизма.

Периферийное

Считается, что тироксин является прогормоном и резервуаром для наиболее активного и основного гормона щитовидной железы Т 3 . Т 4 преобразуется в тканях йодтирониндейодиназой по мере необходимости . Дефицит дейодиназы может имитировать гипотиреоз из-за дефицита йода. Т 3 более активен, чем Т 4 , но присутствует в меньшем количестве, чем Т 4 .

Начало производства у плода

Тиротропин-рилизинг-гормон (TRH) высвобождается из гипоталамуса к 6-8 неделям, а секреция тиреотропного гормона (TSH) из гипофиза плода очевидна к 12 неделям гестации , а продукция тироксина (T 4 ) плодом достигает клинически значимого уровня. уровень в 18–20 недель. Уровень трийодтиронина плода (Т 3 ) остается низким (менее 15 нг / дл) до 30 недель беременности и увеличивается до 50 нг / дл к сроку. Самодостаточность гормонов щитовидной железы у плода защищает плод, например, от аномалий развития мозга, вызванных гипотиреозом матери.

Дефицит йода

Если есть дефицит йода в пище , щитовидная железа не сможет вырабатывать гормоны щитовидной железы. Недостаток гормонов щитовидной железы приведет к снижению отрицательной обратной связи с гипофизом, что приведет к увеличению выработки тиреотропного гормона , что вызывает увеличение щитовидной железы (это заболевание называется эндемическим коллоидным зобом ; см. Зоб ). Это увеличивает способность щитовидной железы улавливать больше йода, компенсируя дефицит йода и позволяя ей производить достаточное количество гормона щитовидной железы.

Обращение и транспорт

Плазменный транспорт

Большая часть гормона щитовидной железы, циркулирующего в крови , связана с транспортом белков , и лишь очень небольшая часть не связана и биологически активна. Следовательно, измерение концентраций свободных гормонов щитовидной железы важно для диагностики, а измерение общих уровней может ввести в заблуждение.

Гормон щитовидной железы в крови обычно распределяется следующим образом:

Тип Процентов
связан с тироксин-связывающим глобулином (TBG) 70%
связанный с транстиретином или «тироксин-связывающим преальбумином» (TTR или TBPA) 10–15%
альбумин 15–20%
несвязанный T 4 (fT 4 ) 0,03%
несвязанный T 3 (fT 3 ) 0,3%

Несмотря на то, что они липофильны, Т 3 и Т 4 проникают через клеточную мембрану посредством транспорта, опосредованного носителями, который является АТФ-зависимым.

T 1 a и T 0 a заряжены положительно и не пересекают мембрану; Считается, что они действуют через связанный с амином рецептор TAAR1 (TAR1, TA1), рецептор, связанный с G-белком, расположенный в цитоплазме .

Еще один важный диагностический инструмент - это измерение количества присутствующего тиреотропного гормона (ТТГ).

Мембранный транспорт

Вопреки распространенному мнению, гормоны щитовидной железы не могут проходить через клеточные мембраны пассивным образом, как другие липофильные вещества. Йод в о- положении делает фенольную ОН-группу более кислой, что приводит к отрицательному заряду при физиологическом pH. Однако у людей было идентифицировано по крайней мере 10 различных активных, энергозависимых и генетически регулируемых переносчиков йодтиронина . Они гарантируют, что внутриклеточные уровни гормонов щитовидной железы выше, чем в плазме крови или межклеточной жидкости .

Внутриклеточный транспорт

О внутриклеточной кинетике гормонов щитовидной железы известно немного. Однако недавно было продемонстрировано, что кристаллин CRYM связывает 3,5,3'-трийодтиронин in vivo.

Механизм действия

Гормоны щитовидной железы функционируют через хорошо изученный набор ядерных рецепторов , называемых рецепторами гормонов щитовидной железы . Эти рецепторы вместе с молекулами корепрессоров связывают участки ДНК, называемые элементами ответа на гормоны щитовидной железы (TRE), рядом с генами. Этот комплекс рецептор-корепрессор-ДНК может блокировать транскрипцию гена. Трийодтиронин (Т 3 ), который является активной формой тироксина (Т 4 ), продолжает связываться с рецепторами. Катализируемая дейодиназой реакция удаляет атом йода из 5'-положения внешнего ароматического кольца структуры тироксина (Т 4 ). Когда трийодтиронин (Т 3 ) связывает рецептор, он вызывает конформационное изменение рецептора, вытесняя корепрессор из комплекса. Это приводит к привлечению коактиваторов белков и РНК-полимеразы , активирующих транскрипцию гена. Хотя эта общая функциональная модель имеет значительную экспериментальную поддержку, остается много открытых вопросов.

Совсем недавно были получены генетические доказательства второго механизма действия гормона щитовидной железы с участием одного из тех же ядерных рецепторов, TRβ, быстро действующих в цитоплазме через PI3K . Этот механизм сохраняется у всех млекопитающих, но не у рыб или земноводных, и регулирует развитие мозга и метаболизм взрослых. Сам механизм параллелен действиям ядерного рецептора в ядре: в отсутствие гормона TRβ связывается с PI3K и ингибирует его активность, но когда гормон связывает комплекс, диссоциирует активность PI3K, и связанный с гормоном рецептор диффундирует в ядро. .

Тироксин, йод и апоптоз

Тироксин и йод стимулируют впечатляющий апоптоз клеток личиночных жабр, хвоста и плавников при метаморфозе земноводных и стимулируют эволюцию их нервной системы, превращая водного головастика-вегетарианца в наземную плотоядную лягушку. Фактически, лягушка-амфибия Xenopus laevis служит идеальной модельной системой для изучения механизмов апоптоза.

Эффекты трийодтиронина

Эффекты трийодтиронина (Т 3 ), который является метаболически активной формой:

  • Увеличивает сердечный выброс
  • Увеличивает частоту сердечных сокращений
  • Увеличивает скорость вентиляции
  • Увеличивает базальную скорость метаболизма
  • Усиливает действие катехоламинов (т.е. увеличивает симпатическую активность)
  • Способствует развитию мозга
  • Утолщает эндометрий у женщин
  • Повышает катаболизм белков и углеводов

Измерение

Дополнительная информация: тесты функции щитовидной железы

Трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) можно измерить как свободный Т3 и свободный Т4 , которые являются индикаторами их активности в организме. Их также можно измерить как общий T3 и общий T4 , которые зависят от количества, связанного с тироксин-связывающим глобулином (TBG). Связанным параметром является индекс свободного тироксина , который представляет собой общий Т4, умноженный на поглощение гормона щитовидной железы , что, в свою очередь, является мерой несвязанного ТБГ. Кроме того, заболевания щитовидной железы можно обнаружить пренатально с помощью передовых методов визуализации и тестирования уровня гормонов плода.

Сопутствующие заболевания

Как избыток, так и недостаток тироксина могут вызывать нарушения.

  • Гипертиреоз (например , болезнь Грейвса ) - это клинический синдром, вызванный избытком циркулирующего свободного тироксина, свободного трийодтиронина или того и другого. Это распространенное заболевание, которым страдают примерно 2% женщин и 0,2% мужчин. Тиреотоксикоз часто используется как синоним гипертиреоза, но между ними есть тонкие различия. Хотя тиреотоксикоз также относится к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, он может быть вызван приемом таблеток тироксина или чрезмерно активной щитовидной железой, тогда как гипертиреоз относится только к чрезмерно активной щитовидной железе.
  • Гипотиреоз (например , тиреоидит Хашимото ) - это случай дефицита тироксина, трийодтиронина или обоих.
  • Клиническая депрессия иногда может быть вызвана гипотиреозом. Некоторые исследования показали, что Т 3 находится в соединениях синапсов и регулирует количество и активность серотонина , норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге .
  • Выпадение волос иногда можно объяснить неисправностью Т 3 и Т 4 . Может нарушиться нормальный цикл роста волос, что приведет к нарушению роста волос.
  • Как избыток, так и недостаток щитовидной железы могут вызвать сердечно-сосудистые заболевания или ухудшить существующие состояния. Связь между избытком и дефицитом гормона щитовидной железы при таких состояниях, как аритмия, сердечная недостаточность и атеросклеротические сосудистые заболевания, была установлена ​​почти 200 лет назад.

При преждевременных родах могут возникнуть нарушения нервного развития из-за нехватки материнских гормонов щитовидной железы в то время, когда их собственная щитовидная железа не может удовлетворить их послеродовые потребности. Также при нормальной беременности адекватный уровень материнского гормона щитовидной железы жизненно важен для обеспечения доступности гормона щитовидной железы для плода и его развивающегося мозга. Врожденный гипотиреоз встречается у каждого 1 из 1600–3400 новорожденных, при этом большинство из них рождается бессимптомно и у них развиваются связанные симптомы через несколько недель после рождения.

Антитиреоидные препараты

Поглощение йода против градиента концентрации опосредуется натрий-йодным симпортером и связано с натрий-калиевой АТФазой . Перхлорат и тиоцианат - это препараты, которые на этом этапе могут конкурировать с йодом. Соединения , такие как goitrin , карбимазол , метимазол , пропилтиоурацил может уменьшить выработку гормонов щитовидной железы, препятствуя окисление йода.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Лечение гормонами щитовидной железы при заболеваниях щитовидной железы