Преходящее миелопролиферативное заболевание - Transient myeloproliferative disease
| Преходящее миелопролиферативное заболевание | |
|---|---|
| Другие имена | Преходящий аномальный миелопоэз (ТАМ), преходящий лейкоз, миелоидный лейкоз синдрома Дауна |
Преходящее миелопролиферативное заболевание ( ВНЧС ) встречается у значительного процента людей, рожденных с врожденным генетическим заболеванием , синдромом Дауна . Это может произойти у людей, у которых нет диагноза синдрома, но есть некоторые гематологические клетки, содержащие генетические аномалии, подобные тем, которые обнаруживаются при синдроме Дауна. ВНЧС обычно развивается внутриутробно , диагностируется пренатально или в течение ~ 3 месяцев после рождения, после чего разрешается быстро и спонтанно. Однако во время пренатального и послеродового периода болезнь может нанести непоправимый ущерб различным органам и примерно у 20% людей погибнуть. Более того, у ~ 10% людей с диагнозом ДВНЧС развивается острый мегакариобластный лейкоз в какой-то момент в течение 5 лет после его разрешения. ВНЧС - это опасное для жизни предраковое состояние как у плода, так и у младенцев в первые несколько месяцев их жизни.
Преходящее миелопролиферативное заболевание включает чрезмерное разрастание незлокачественных мегакариобластов . Мегакариобласты - это гематологические клетки-предшественники, которые созревают до мегакариоцитов . Мегакариоциты выпускают тромбоциты в кровоток . Тромбоциты имеют решающее значение для нормального свертывания крови . Вследствие этой мутации мегкариобласты не созревают должным образом, накапливаются во многих органах, могут повредить эти органы и стать злокачественными . Заболевания также вызывают замедление созревания эритробластов до циркулирующих эритроцитов и, как следствие, легкую анемию .
Большинство людей с ВНЧС имеют клинические доказательства поражения различных органов, особенно печени, из-за инфильтрации мегакариобластов, накопления жидкости в различных тканевых компартментах, склонности к кровотечениям из-за низкого уровня циркулирующих тромбоцитов (т. Е. Тромбоцитопении ), анемии из-за снижения производство эритроцитов и / или другие признаки или симптомы расстройства. Однако некоторые люди с преходящим миелопролиферативным заболеванием имеют предположительно небольшой клон быстро пролиферирующих мегакариобластов с инактивирующими мутациями GATA1, но без других признаков или симптомов заболевания. Эта форма ВНЧС называется молчаливым преходящим аномальным миелопоэзом (т. Е. Молчаливым ТАМ). Тихая ТАМ имеет клиническое значение, потому что она, как и симптоматическая ВНЧС, может прогрессировать до острого мегакариобластного лейкоза. Это прогрессирование происходит примерно в 10% случаев TMD в какой-то момент в течение 4-5 лет после рождения и связано с приобретением быстро пролиферирующими клонами мегакариобластов онкогенных мутаций в других генах.
Химиотерапевтические схемы используются для лечения людей с ВНЧС, но только для тех, у кого есть опасные для жизни осложнения заболевания. Неизвестно, влияют ли эти схемы на развитие острого мегакариобластного лейкоза. В настоящее время рекомендуется, чтобы люди с ВНЧС наблюдались с медицинской точки зрения на предмет признаков, симптомов или лабораторных доказательств его прогрессирования в это злокачественное заболевание, предполагая, что его раннее лечение может иметь клиническую пользу.
Признаки и симптомы
До рождения
Развивается преходящее миелопролиферативное заболевание, которое может вызывать беспокойство у плода. Особенности обзора 39 зарегистрированных случаев плода включают: снижение продукции тромбоцитов, часто сопровождающееся значительным снижением уровня циркулирующих тромбоцитов; снижение выработки эритроцитов, иногда сопровождающееся легкой анемией; повышенный уровень циркулирующих мегакариобластов и лейкоцитов ; сильно увеличенная печень и нарушение функции печени из-за чрезмерного накопления клеток-предшественников тромбоцитов; увеличение селезенки, предположительно в основном из-за портальной гипертензии, сопровождающей заболевание печени с экстрамедуллярным кроветворением, возможно, способствующее увеличению; накопление чрезмерного количества жидкости в отделах тела, таких как перикардиальное , плевральное , брюшное пространство; водянка плода , то есть накопление чрезмерного количества жидкости в двух или более отделах тела; кардиомегалия и другие сердечные аномалии, возникающие в результате дефектов межпредсердной перегородки , небольших дефектов межжелудочковой перегородки и / или, возможно, накопления мегакариоцитов и вторичного сердечного фиброза. Водянка плода , когда она сопровождается дисфункцией печени, является особенно плохой прогностической комбинацией при ВНЧС.
После рождения
Симптоматическое заболевание
Клинические особенности в обзоре 3 исследований, сообщающих в общей сложности о 329 случаях симптоматической ВНЧС, включают: преждевременные роды (33-47%); увеличенная печень (55-62%); признаки нарушения функции печени (13-63%); увеличенная селезенка (36-44%); болезни сердца (47-71%); аномалии желудочно-кишечного тракта (1-25%); скопление жидкости в легких, сердце и / или брюшной полости (16-21%). В других исследованиях; 5% случаев были связаны с везикулопапулезной сыпью ; 3–6% случаев были связаны с почечной недостаточностью или недостаточностью, которая, предположительно, была связана в основном с осложнениями сердечной и / или печеночной недостаточности; редкие случаи дисфункции легкого, в первую очередь из-за его сдавления сильно увеличенной печенью и / или скоплениями жидкости в плевральной полости; и редкие случаи бессимптомной мегакариобластной инфильтрации и вторичного фиброза поджелудочной железы. В других отчетах обнаруживается снижение уровня циркулирующих тромбоцитов в 50% случаев, нарушение свертываемости крови в 10-25% случаев, анемия в 5-10% и повышенный уровень циркулирующих лейкоцитов в 50% случаев. Частота всех этих признаков, за исключением низкого уровня тромбоцитов в крови, значительно выше при ДВНЧС, чем у лиц с синдромом Дауна, у которых отсутствуют инактивирующие мутации GATA1 . Также наблюдаются редкие случаи мертворождения и детской смерти в течение 24 часов после родов.
Тихая болезнь
В тихом ТАМ отсутствуют почти все клинические признаки ДВНЧС, т.е. новорожденные с этим заболеванием не проявляют признаков или симптомов, отличающихся от тех, которые обнаруживаются у лиц с синдромом Дауна, у которых отсутствуют инактивирующие мутации GATA1 . Тем не менее, тихий ТАМ означает прогрессирование AMKL с частотой, аналогичной таковой при TMD.
Генетика
Синдром Дауна
Синдром Дауна вызывается быть наличие дополнительной хромосомы 21 (т.е. трисомией 21 ) из - за сбоя в нормальном хромосомном спаривания или преждевременной Отмена сопряжения во время деления клеток в мейозе в яичных или сперматозоидов. В этих случаях практически все клетки у людей с синдромом Дауна несут дополнительную хромосому 21. Однако есть и другие генетические изменения, которые могут либо вызвать синдром Дауна, либо сделать человека без синдрома Дауна восприимчивым к болезням этого синдрома. Эти генетические изменения включают: а) генетический мозаицизм, при котором одни клетки тела несут нормальный набор хромосом, а другие - дополнительную 21 хромосому; а) часть хромосомы 21 расположена на другой хромосоме из-за робертсоновской транслокации ; б) частичная трисомия 21, при которой дублируется только часть 21 хромосомы; в) isochromosome , в котором хромосоме 21 содержит два длинных , но не короткие руки; и г) ключевые гены на хромосоме 21 дублируются на этой или других хромосомах. Эти генетические изменения действительно происходят в редких случаях у людей, у которых нет синдрома Дауна, но, тем не менее, у них развивается преходящее миелопролиферативное заболевание из-за наличия дополнительных копий ключевых генов, обычно обнаруживаемых в генах хромосомы 21, вызванных мозаикой, транслокацией Робертсона, частичной трисомией 21, изохромосомой. формирование или дублирование.
Синдром Дауна сам по себе (то есть при отсутствии мутаций гена GATA1 ) является причиной многочисленных гематологических аномалий, подобных тем, которые наблюдаются при ВНЧС. Эти связанные с синдромом Дауна аномалии включают повышенное количество предшественников стволовых клеток для тромбоцитов и эритроцитов, нарушение созревания этих предшественников тромбоцитов и эритроцитов, тромбоцитопению, аномальное кровотечение, анемию, лейкоцитоз и серьезное повреждение печени. Поскольку TMD ограничен людьми с синдромом Дауна или иным образом имеют избыток ключевых генов хромосомы 21, предполагается, что определенные гены хромосомы 21, которые находятся в трех повторностях и вызывают эти гематологические нарушения при синдроме Дауна, необходимы для развития инактивирующих мутаций GATA1 и тем самым TMD. Эти гены включают ERG , онкоген , потенциально вызывающий рак, который кодирует фактор транскрипции; DYRK1A , который кодирует фермент типа протеинкиназы, участвующий в стимулировании клеточной пролиферации; и RUNX1 , который кодирует фактор транскрипции, который регулирует созревание гематологических стволовых клеток и при мутации участвует в развитии различных миелоидных новообразований.
Преходящее миелопролиферативное заболевание
Ген GATA1 человека расположен на коротком (т.е. «p») плече Х-хромосомы в положении 11.23. Его длина составляет 7,74 килодальтон , он состоит из 6 экзонов и кодирует полноразмерный белок GATA1 из 414 аминокислот ( атомная масса = 50 килодальтон) и более короткий белок GATA1-S (также называемый GATA1). GATA1-S не содержит первых 83 аминокислот GATA1 и состоит из 331 аминокислоты (атомная масса = 40 килодальтон). GATA1 и GATA1-S - факторы транскрипции , то есть ядерные белки , регулирующие экспрессию генов. Гены, нацеленные на эти два фактора транскрипции, помогают контролировать созревание мегакариобластов и промегакариоцитов до мегакариоцитов, образующих тромбоциты, и созревание эритробластов до красных кровяных телец. GATA1-S менее активен, чем GATA1, в контроле большинства этих генов, включая те, которые стимулируют созревание мегакариобластов, но оказывается более эффективным, чем GATA1, в стимулировании пролиферации мегакариобластов. Помимо синдрома Дауна (или троекратного увеличения ключевых генов 21 хромосомы), мутации, инактивирующие GATA1, вызывают или способствуют различным доброкачественным X-связанным кровотечениям и анемическим расстройствам, которые возникают из-за нарушений созревания клеток-предшественников до тромбоцитов и красной крови. клетки.
В GATA1 мутации при синдроме Дауна вызывают ТВД. Они встречаются во 2 или 3 экзоне гена и представляют собой усекающие мутации, которые приводят к исключительному образованию геном GATA1-S, то есть ген не производит GATA1. Около 20% людей с синдромом Дауна несут одну усекающую мутацию, хотя некоторые могут иметь до 5 различных усекающих мутаций и, следовательно, иметь 5 различных мутантных клонов GATA1 . Эти мутации возникают в утробе матери и могут быть обнаружены у плодов гестационного возраста 21 неделя . В отсутствие GATA1 фактор транскрипции GATA1-S увеличивает пролиферацию, но не созревание мегакариобластов, и его недостаточно для поддержания нормального созревания предшественников эритроцитов. Следовательно, у плода и в течение первых нескольких месяцев жизни у младенцев с этими мутациями обнаруживаются обширные скопления незрелых мегакариобластов в кроветворных органах плода (особенно в печени и костном мозге) и снижается количество циркулирующих тромбоцитов; они также могут демонстрировать умеренное снижение циркулирующих эритроцитов; и они могут иметь серьезные повреждения различных органов. У ~ 80% людей гематологические изменения полностью исчезают в течение ~ 3 месяцев, хотя повреждения органов, особенно печени, могут полностью исчезнуть через несколько месяцев или даже лет. В течение этого периода разрешения мутации GATA1 становятся необнаруживаемыми. Однако исходные мутации снова обнаруживаются в клетках острого мегакариобластного лейкоза, что указывает на то, что мутации GATA1, вызывающие снижение TMD до неопределяемого уровня, по мере разрешения TMD, но, по крайней мере в случаях, которые прогрессируют до AMKL, сохраняются в крошечном клоне мегакариобластов, которые развиваются в злокачественные клетки АМКЛ. В большинстве случаев эта эволюция происходит в течение 1–5 лет, но примерно в 20% случаев внутриутробное или послеродовое заболевание является тяжелым, длительным и / или смертельным или прогрессирует до AMKL без фазы разрешения.
Ген GATA1 также регулирует созревание эозинофилов и дендритных клеток . Его влияние на первый тип клеток может лежать в основе увеличения эозинофилов в циркулирующей крови при ВНЧС.
Острый мегакариобластный лейкоз
ВНЧС может сопровождаться в пределах от нескольких недель до ~ 5 лет подтипом миелоидного лейкоза , острым мегакариобластным лейкозом. AMKL у взрослых встречается крайне редко. Детское заболевание подразделяется на две основные подгруппы в зависимости от его встречаемости у людей с синдромом Дауна или без него . Заболевание при синдроме Дауна встречается примерно у 10% людей, ранее страдавших ВНЧС. Во время интервала между TMD и началом AMKL люди накапливают множественные соматические мутации в клетках, которые несут инактивирующую мутацию GATA1 плюс трисомию 21 (или наличие дополнительных генов хромосомы 21, участвующих в развитии TMD). Считается, что эти мутации являются результатом неконтролируемой пролиферации бластных клеток, вызванной мутацией GATAT1 в присутствии трисомии 21 (или присутствия дополнительных генов хромосомы 21, участвующих в развитии ВНЧС), и ответственны за прогрессирование временного расстройства. в АМКЛ. Эти мутации происходят в одном или нескольких генов , в том числе: TP53 , FLT3 , ЭРГ , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , Runx1 , MIR125B2 (который является ген микроРНК MiR125B2 CTCF , STAG2 , Rad21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , Jak1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS и SH2B3 .
Патофизиология
Развитие и прогрессирование ВНЧС является результатом сотрудничества между различными генами: 1) во время внутриутробного развития незрелый мегакариобласт, имеющий дополнительные копии ключевых генов, расположенных на хромосоме 21 (например, ERG, DYKR1A и / или RUNX1 ), приобретает инактивирующую мутацию в GATA1. что заставляет его делать только GATA1-S; 2) эта клетка (клетки) вырастает в генетически идентичную группу, т. Е. В клон незлокачественных мегакариобластов, которые чрезмерно размножаются, неспособны к нормальному созреванию и перенаселяются кроветворными организмами плода, особенно печенью и костным мозгом, тем самым создание ПРО; 3) большинство клеток в этом клоне все еще генетически запрограммированы на гибель во время последующего эмбрионального и раннего постнатального периода, тем самым разрешая TMD; 4) некоторые клетки в этом клоне мутанта GATA1 избегают программы смерти, хотя их количество слишком мало для обнаружения методами смородины; 5) примерно в 10% случаев TMD выжившие клетки из мутантного клона GATA1 претерпевают эволюцию к раку , то есть они приобретают мутации в других генах (см. Предыдущий раздел), в результате чего по крайней мере один из них становится злокачественным, бессмертным и быстро размножаются, тем самым создавая клон мегакариобластов, которые имеют исходную мутацию GATA1 , дополнительные гены хромосомы 21 и одну или несколько из недавно приобретенных мутаций онкогенных генов; и 6) клетки в этом злокачественном клоне инфильтрируют, накапливаются в различных органах и тканях и повреждают их, тем самым создавая AMKL. Эти этапы развития и прогрессирования ДВНЧС могут включать до 5 различных мутаций гена GATA1 в разных мегакариобластах и, следовательно, приводить к эволюции до 5 различных клонов мутанта GATA1 , по крайней мере один из которых может обнаружить злокачественный клон, участвующий в AMKL. .
Тяжесть преходящего миелопролиферативного заболевания, по-видимому, зависит от размера мутантного клона GATA1 . Вероятно, например, что отсутствие клинических признаков у молчащего ТАМ является отражением небольшого размера его мутантного клона GATA1 .
В печени людей с ВНЧС накапливается аномально высокое количество тромбоцитов и, в меньшей степени, предшественников эритроцитов. Предполагается, что печень может быть основным местом чрезмерной пролиферации мутантного клона (ов) GATA1 клеток-предшественников тромбоцитов, в первую очередь мегакариоблластов, и накопление этих клеток-предшественников вместе с клетками-предшественниками эритроцитов, по-видимому, является важной причиной. увеличения печени и дисфункции, возникающей при ВНЧС.
ВНЧС связана с фиброзом (т. Е. Заменой нормальной ткани фиброзной тканью) в печени. Этот фиброз может быть серьезным и даже опасным для жизни. Основываясь в основном на исследованиях на мышах и изолированных клетках человека, считается, что этот миелофиброз является результатом чрезмерного накопления мутантных клеток-предшественников тромбоцитов, несущих GATA1, в этих органах: клетки-предшественники вырабатывают и выделяют аномально большие количества цитокинов ( тромбоцитарный фактор роста ; трансформирующий фактор роста бета 1 ), которые стимулируют тканевые стромальные клетки превращаться в фибробласты, секретирующие волокна .
Диагностика
Плоды и новорожденные с синдромом Дауна без мутаций, инактивирующих GATA1, имеют многочисленные гематологические аномалии, некоторые из которых сходны с таковыми при ДВНЧС, включая увеличение количества циркулирующих бластов , уменьшение количества циркулирующих тромбоцитов и эритроцитов и увеличение количества циркулирующих белых кровяных телец . Также, как и TMD, эти люди с синдромом Дауна (без мутации GATA1) проявляют гепатомегалию, аномальные тесты функции печени и желтуху . Однако эти нарушения обычно более часты и / или тяжелы при ВНЧС. Кроме того, увеличенная селезенка, скопление жидкости в полостях тела и кожный лейкоз (то есть сыпь из-за инфильтрации клеток-предшественников тромбоцитов в кожу) встречаются примерно в 30, 9 и 5% случаев TMD, соответственно, но наблюдаются редко. у лиц с синдромом Дауна (без мутации GATA1 ). Кровь людей с ВНЧС может содержать сильно деформированные бластные клетки, гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов, которые редко встречаются у людей с синдромом Дауна (без мутации GATA1 ). Исследование костного мозга выявляет увеличение количества бластных клеток практически во всех случаях TMED, усиление фиброза в небольшом, но значительном проценте случаев, дефектное созревание предшественников тромбоцитов в ~ 75% случаев и дефектное созревание предшественников эритроцитов в 25% случаев. случаи. Эти аномалии обычно более серьезны, чем наблюдаемые при синдроме Дауна (без мутации GATA1 ). Общий набор аномалий, обнаруженных при ВНЧС, часто позволяет предположить его диагноз.
У всех лиц с подозрением на симптоматическое или скрытое заболевание диагноз TMD требует демонстрации присутствия в клетках-предшественниках тромбоцитов крови, костного мозга или печени мутаций GATA1 , которые, по прогнозам, заставят ген вырабатывать GATA1-S. но не факторы транскрипции GATAA1. Поскольку эти мутации ограничиваются клоном (ами) клеток-предшественников тромбоцитов, которые могут составлять лишь небольшую часть всех клеток-предшественников тромбоцитов, требуются высокопроизводительные методы секвенирования ДНК для выявления многих случаев заболевания, особенно в случаях скрытого ТАМ, которые может иметь только небольшое количество предшественников тромбоцитов с мутацией. Внутриутробная диагностика ВНЧС плода зависит от медицинского ультразвукового сканирования для выявления скоплений жидкости в полостях тела, сердечных аномалий (особенно дефектов межпредсердной перегородки ), увеличения органов (особенно печени, селезенки или сердца), размера плода и движений плода. Образцы крови берутся из пуповины плода для определения количества клеток крови, измерения ферментов крови для оценки функции печени и наличия в циркулирующих клетках-предшественниках тромбоцитов мутаций GATA1 , которые связаны с TMD.
Уход
Поскольку от 80 до 90% новорожденных с преходящим миелопролиферативным заболеванием выздоравливают в течение ~ 3 месяцев (для разрешения увеличения органов требуется больше времени), лечение обычно ограничивается случаями с опасными для жизни осложнениями. Эти осложнения включают тяжелые: а) водянка плода ; б) увеличение количества циркулирующих лейкоцитов (например, более чем в 10 раз), что может привести к заболеванию крови, называемому синдромом гипервязкости ; в) кровотечение из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания или, что реже, снижения уровня циркулирующих тромбоцитов; г) нарушение функции печени; или д) сердечная дисфункция. Не было опубликовано крупных контролируемых исследований по лечению, но несколько небольших исследований сообщают, что цитарабин в низких дозах , химиотерапевтический препарат , оказывает в этих случаях положительный эффект. Однако высокие дозы цитарабина оказались очень токсичными для младенцев с ВНЧС; Рекомендуется избегать этих дозировок при ВНЧС. Целью низких доз цитарабина при ДВНЧС является снижение нагрузки, но не уничтожение предшественников тромбоцитов в тканях и / или циркулирующих мегакариобластах или, в случаях крайнего лейкоцитоза, в лейкоцитах, особенно потому, что ни одна из этих клеток не является злокачественной. Недостаточно данных, чтобы указать на ценность терапии в пренатальных случаях. Поддерживающая терапия плода, состоящая из повторных внутриутробных переливаний эритроцитов и концентратов тромбоцитов, снижает долю циркулирующих бластных клеток, снижает скопление жидкости в полостях плода и уменьшает размер увеличенной печени; Преждевременная индукция родов также использовалась у младенцев с дистрессом плода. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническую ценность этих и других вмешательств при пренатальной ВНЧС. Cochrane организация оценивает качество доказательств для этих эмбриональных вмешательств как очень низкие.
Эксперты предлагают медицинское наблюдение за пациентами с симптоматическими или бессимптомными ВНЧС на предмет признаков и / или симптомов прогрессирования заболевания до AMKL. Сюда входят медицинские осмотры для измерения размера печени и селезенки, а также полный анализ крови для измерения уровней циркулирующих тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов и клеток-предшественников тромбоцитов. Рекомендации по частоте этих измерений варьируются от каждых 3 до 12 месяцев. Сложная схема приема лекарств, включающая высокие дозы цитарабина, показала хорошие результаты при лечении AMKL.
Прогноз
Общая смертность в течение первого года, как сообщалось в трех исследованиях (все из которых включали людей, лечившихся от ВНЧС), колеблется от 15 до 21% при ДВНЧС и от 4 до 12% при синдроме Дауна (без мутации GATA1 ). Практически все смертельные случаи при ВНЧС произошли в течение первых 6 месяцев. Факторами риска, повышающими смертность при ВНЧС, были недоношенность, чрезвычайно высокий уровень циркулирующих бластов и / или лейкоцитов, дисфункция печени, асцит (т.е. жидкость в брюшной полости), чрезмерное кровотечение и / или свертывание крови, а также дисфункция почек. Около 10% всех случаев TMD, в том числе с бессимптомной болезнью, прогрессируют до AMKL в какой-то момент в течение первых 5 лет после рождения. AMKL, связанный с синдромом Дауна, гораздо менее серьезное заболевание, чем AMKL, не связанное с синдромом. Выживаемость без событий и общая выживаемость (исследования включают случаи лечения химиотерапией) в течение 5 лет после постановки диагноза у детей с синдромом Дауна с AMKL составляет ~ 80%; у детей с АМКЛ без синдрома Дауна он составляет 43% и 49% соответственно. Медиана выживаемости при AMKL у взрослых составляет всего 10,4 месяца.
История
ВНЧС впервые был описан и назван врожденным лейкозом Бернардом и его коллегами в публикации 1951 года. Было определено, что он ограничен людьми с синдромом Дауна и спонтанно регрессирует в 1954 году, а затем сообщалось о прогрессировании лейкемии в двух отчетах, первый опубликован в 1957 году, а второй опубликован в 1964 году. Соответствующие отчеты Д. Льюиса в 1981 и Bennett et al. В 1985 указали, что бластные клетки, участвующие в TMD и его лейкозном последствии, были клетками-предшественниками тромбоцитов. Исследования JD Crispino и его коллег в 2002 и 2003 годах показали, что мутации GATA1 соответственно участвуют в TMD и AMKL.