Канал транзиторного рецепторного потенциала - Transient receptor potential channel

Каналы транзиторного рецепторного потенциала ( TRP-каналы ) представляют собой группу ионных каналов, расположенных в основном на плазматической мембране многих типов клеток животных. Большинство из них сгруппированы в две широкие группы: Группа 1 включает TRPC («C» для канонического), TRPV («V» для ваниллоидного), TRPVL («VL» для ваниллоидоподобного), TRPM («M» для меластатина). , TRPS («S» для соромеластатина), TRPN («N» для отсутствия механорецепторного потенциала C) и TRPA («A» для анкирина). Группа 2 состоит из TRPP («P» для поликистоза) и TRPML («ML» для муколипина). Существуют и другие менее категоризованные каналы TRP, включая дрожжевые каналы и ряд каналов Группы 1 и Группы 2, присутствующих у неживотных. Многие из этих каналов передают различные ощущения, такие как боль, температура, различные вкусы, давление и зрение. Считается, что в организме некоторые каналы TRP ведут себя как микроскопические термометры и используются у животных для определения тепла или холода. Некоторые каналы TRP активируются молекулами, содержащимися в специях, таких как чеснок ( аллицин ), перец чили ( капсаицин ), васаби ( аллилизотиоцианат ); другие активируются ментолом , камфорой , мятой и охлаждающими агентами; а другие активируются молекулами каннабиса (например, THC , CBD и CBN ) или стевии . Некоторые действуют как датчики осмотического давления, объема, растяжения и вибрации. Большинство каналов активируются или ингибируются сигнальными липидами и вносят вклад в семейство липид-зависимых ионных каналов .

Эти ионные каналы обладают относительно неселективной проницаемостью для катионов , включая натрий , кальций и магний .

Каналы TRP были первоначально обнаружены в так называемом мутантном штамме «временного рецепторного потенциала» ( trp- мутант) плодовой мушки Drosophila , отсюда и их название (см. « Историю TRP каналов дрозофилы» ниже). Позднее TRP-каналы были обнаружены у позвоночных, где они повсеместно экспрессируются во многих типах клеток и тканях. Большинство TRP-каналов состоят из 6 проникающих через мембрану спиралей с внутриклеточными N- и C-концами . TRP-каналы млекопитающих активируются и регулируются широким спектром стимулов и выражаются по всему телу.

Семьи

Группы и семьи каналов ГТО.

В суперсемействе животных TRP в настоящее время предлагается 9 семейств, разделенных на две группы, каждая из которых содержит несколько подсемейств. Первая группа состоит из TRPC, TRPV, TRPVL, TRPA, TRPM, TRPS и TRPN, а вторая группа содержит TRPP и TRPML. Существует дополнительное семейство, обозначенное TRPY, которое не всегда входит ни в одну из этих групп. Все эти подсемейства схожи в том, что они представляют собой неселективные катионные каналы, воспринимающие молекулы, которые имеют шесть трансмембранных сегментов, однако каждое подсемейство очень уникально и имеет небольшую структурную гомологию друг с другом. Эта уникальность дает начало различным функциям сенсорного восприятия и регуляции, которые TRP-каналы выполняют по всему телу. Группа 1 и группа 2 различаются тем, что и TRPP, и TRPML группы 2 имеют гораздо более длинную внеклеточную петлю между трансмембранными сегментами S1 и S2. Другой отличительной особенностью является то, что все подсемейства группы 1 содержат либо С-концевую последовательность внутриклеточного анкиринового повтора, либо последовательность N-концевого домена TRP, либо и то, и другое, тогда как обе подсемейства группы 2 не имеют ни того, ни другого. Ниже приведены члены подсемейств и краткое описание каждого из них:

TRPA

TRPA, A от «анкирин», назван в честь большого количества анкириновых повторов, обнаруженных около N-конца. TRPA в первую очередь обнаруживается в афферентных ноцицептивных нервных волокнах и связан с усилением болевых сигналов, а также с гиперчувствительностью к холоду. Было показано, что эти каналы являются как механическими рецепторами боли, так и хемосенсорами, активируемыми различными химическими веществами, включая изотиоцианаты (едкие химические вещества в таких веществах, как горчичное масло и васаби), каннабиноиды, общие и местные анальгетики и коричный альдегид.

Хотя TRPA1 экспрессируется у большого количества животных, множество других каналов TRPA существует за пределами позвоночных. TRPA5, безболезненный, гипертермия и водяная вспышка являются отдельными филогенетическими ветвями внутри клады TRPA, и, как доказано, экспрессируется только у ракообразных и насекомых, в то время как HsTRPA возникла как специфическая для перепончатокрылых дупликация водяного переключателя. Подобно TRPA1 и другим каналам TRP, они функционируют как ионные каналы в ряде сенсорных систем. TRPA- или TRPA1-подобные каналы также существуют у множества видов в виде филогенетически отличной клады, но они менее изучены.

TRPC

TRPC, C означает «канонический», назван так, как наиболее тесно связанный с дрозофилией TRP, тезкой каналов TRP. Филогения каналов TRPC не была решена подробно, но они присутствуют во всех таксонах животных. Фактически существует только шесть каналов TRPC, экспрессируемых у людей, потому что TRPC2, как обнаружено, экспрессируется только у мышей и считается псевдогеном у людей; Отчасти это связано с ролью TRPC2 в обнаружении феромонов, способность которых у мышей повышена по сравнению с людьми. Мутации в каналах TRPC были связаны с респираторными заболеваниями наряду с фокальным сегментарным гломерулосклерозом в почках. Все каналы TRPC активируются либо фосфолипазой C (PLC), либо диациглицерином (DAG).

TRPM

TRPM, M для «меластатина», был обнаружен в ходе сравнительного генетического анализа доброкачественных невусов и злокачественных невусов (меланомы). Мутации в каналах TRPM были связаны с гипомагниемией с вторичной гипокальциемией. Каналы TRPM также стали известны своими механизмами измерения холода, например, TRPM8. Сравнительные исследования показали, что функциональные домены и важные аминокислоты каналов TRPM высоко консервативны у разных видов.

Филогенетика показала, что каналы TRPM делятся на две основные клады, αTRPM и βTRPM. αTRPM включают TRPM1, TRPM3 позвоночных и «шанзимы» TRPM6 и TRPM7, а также единственный канал TRPM насекомых, среди прочего. βTRPM включают, но не ограничиваются ими, TRPM2, TRPM4, TRPM5 и TRPM8 позвоночных (датчик холода и ментола). Были описаны две дополнительные основные клады: TRPMc, которая присутствует только у множества членистоногих, и базальная клада, которая с тех пор была предложена как отдельное и отдельное семейство TRP-каналов (TRPS).

TRPML

TRPML, ML от «муколипин», получил свое название от муколипидоза IV, связанного с нарушением развития нервной системы . Муколипидоз IV был впервые обнаружен в 1974 г. Э. Р. Берманом, который заметил аномалии в глазах младенца. Эти аномалии вскоре стали ассоциироваться с мутациями гена MCOLN1, который кодирует ионный канал TRPML1. TRPML все еще недостаточно охарактеризован. Три известные копии позвоночных ограничены челюстными позвоночными, за некоторыми исключениями (например, Xenopus tropicalis ).

TRPN

TRPN был первоначально описан у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans как nompC, механически управляемый ионный канал. Известно, что только один TRPN, N для «отсутствия механорецепторного потенциала C» или «nompC», широко экспрессируется у животных (хотя у некоторых книдарийцев их больше), и, в частности, является только псевдогеном у амниот позвоночных. Несмотря на TRPA быть назван в честь анкириновых повторами, TRPN каналы , как полагают, большинство из любого TRP канала, как правило , около 28, которые высоко консервативны по таксонов С момента своего открытия, Drosophila nompC участвует в mechanosensation (включая механическое раздражение кутикулы и обнаружение звука) и восприятие холода .

ГТО

TRPP , P от «полицистина», назван в честь поликистоза почек , связанного с этими каналами. Эти каналы также называют ионными каналами PKD (поликистическая болезнь киндей).

PKD2-подобные гены (примеры включают TRPP2 , TRPP3 и TRPP5 ) кодируют канонические каналы TRP. PKD1-подобные гены кодируют гораздо более крупные белки с 11 трансмембранными сегментами, которые не обладают всеми характеристиками других TRP-каналов. Однако 6 трансмебранных сегментов PKD1-подобных белков имеют существенную гомологию последовательностей с TRP-каналами, что указывает на то, что они могут просто сильно отличаться от других близкородственных белков.

У насекомых есть третье подсемейство TRPP, называемое brividos, которое участвует в зондировании холода.

TRPS

TRPS, S для Соромеластатина, был назван, поскольку он образует сестринскую группу по отношению к TRPM. TRPS широко присутствует у животных, но особенно отсутствует у позвоночных и насекомых (среди прочих). TRPS еще недостаточно хорошо описаны функционально, хотя известно, что TRPS C. elegans , известный как CED-11, представляет собой кальциевый канал, который участвует в апоптозе .

TRPV

TRPV, V означает «ваниллоид», был первоначально обнаружен у Caenorhabditis elegans и назван в честь ваниллоидных химических веществ, которые активируют некоторые из этих каналов. Эти каналы известны своей ассоциацией с такими молекулами, как капсаицин (агонист TRPV1). Помимо 6 известных паралогов позвоночных, известны 2 основные клады за пределами детеростомов: nanchung и Iav. Механистические исследования этих последних клад были в основном ограничены Drosophila , но филогенетический анализ поместил в них ряд других генов от Placozoa, Annelida, Cnidaria, Mollusca и других членистоногих. Каналы TRPV также описаны у протистов.

TRPVL

Предполагается, что TRPVL является сестринской кладой TRPV и ограничивается книдариями Nematostella vectensis и Hydra magnipapillata , а также кольчатыми червями Capitella teleta . Об этих каналах мало что известно.

TRPY

TRPY, Y для «дрожжей», сильно локализован в дрожжевой вакуоли, которая является функциональным эквивалентом лизосомы в клетке млекопитающего, и действует как механосенсор для вакуумного осмотического давления. Методы фиксации пластыря и гиперосмотическая стимуляция показали, что TRPY играет роль во внутриклеточном высвобождении кальция. Филогенетический анализ показал, что TRPY1 не входит в состав др. TRP групп 1 и 2 многоклеточных, и предполагается, что он эволюционировал после дивергенции многоклеточных животных и грибов. Другие указали, что TRPY более тесно связаны с TRPP.

Состав

Каналы TRP состоят из 6 проникающих через мембрану спиралей (S1-S6) с внутриклеточными N- и C-концами . TRP-каналы млекопитающих активируются и регулируются широким спектром стимулов, включая многие посттранскрипционные механизмы, такие как фосфорилирование , связывание рецептора G-белка , лиганд-стробирование и убиквитинирование . Рецепторы обнаружены почти во всех типах клеток и в основном локализованы в мембранах клеток и органелл, модулируя проникновение ионов.

Большинство каналов TRP при полной функциональности образуют гомо- или гетеротетрамеры. Фильтр ионной селективности, поры, образован сложной комбинацией р-петель в тетрамерном белке, которые расположены во внеклеточном домене между трансмембранными сегментами S5 и S6. Как и большинство катионных каналов, TRP-каналы содержат отрицательно заряженные остатки внутри поры для притяжения положительно заряженных ионов.

Характеристики группы 1

Каждый канал в этой группе структурно уникален, что увеличивает разнообразие функций, которыми обладают каналы TRP, однако есть некоторые общие черты, которые отличают эту группу от других. Начиная с внутриклеточного N-конца, существуют анкрииновые повторы различной длины (кроме TRPM), которые способствуют закреплению мембраны и другим взаимодействиям с белками. Вскоре после S6 на C-конце находится высококонсервативный домен TRP (кроме TRPA), который участвует в модуляции стробирования и мультимеризации каналов. Другие С-концевые модификации, такие как домены альфа-киназы в TRPM7 и M8, также были замечены в этой группе.

Характеристики группы 2

Наиболее отличительный признак второй группы - это длинный внеклеточный промежуток между трансмембранными сегментами S1 и S2. У членов второй группы также отсутствуют анкрииновые повторы и TRP-домен. Однако было показано, что они имеют удерживающие последовательности эндоплазматического ретикулума (ER) ближе к C-концевому концу, что иллюстрирует возможные взаимодействия с ER.

Функция

Каналы TRP модулируют движущие силы входа ионов и механизмы транспорта Ca ²⁺ и Mg ²⁺ в плазматической мембране, где находится большинство из них. TRP имеют важные взаимодействия с другими белками и часто образуют сигнальные комплексы, точные пути которых неизвестны. Каналы TRP были первоначально обнаружены у мутантного штамма trp плодовой мушки Drosophila, который обнаруживал временное повышение потенциала в ответ на световые стимулы и были так названы временными каналами рецепторного потенциала . Каналы TRPML функционируют как каналы высвобождения внутриклеточного кальция и, таким образом, играют важную роль в регуляции органелл. Важно отметить, что многие из этих каналов опосредуют различные ощущения, такие как ощущение боли, температуры, различных вкусов, давления и зрения. Считается, что в организме некоторые каналы TRP ведут себя как микроскопические термометры и используются у животных для определения тепла или холода. TRP действуют как датчики осмотического давления , объема , растяжения и вибрации . Было замечено, что TRP играют сложные многомерные роли в передаче сенсорных сигналов. Многие TRP функционируют как каналы высвобождения внутриклеточного кальция.

Боль и температурное ощущение

Ионные каналы TRP преобразуют энергию в потенциалы действия в соматосенсорных ноцицепторах. Каналы Thermo-TRP имеют С-концевой домен, который отвечает за термочувствительность, и имеют специфическую взаимозаменяемую область, которая позволяет им воспринимать температурные стимулы, связанные с процессами регуляции лиганда. Хотя большинство каналов TRP модулируются изменениями температуры, некоторые из них играют решающую роль в температурных ощущениях. Существует как минимум 6 различных каналов Thermo-TRP, каждый из которых играет свою роль. Например, TRPM8 относится к механизмам восприятия холода, TRPV1 и TRPM3 способствуют возникновению ощущений тепла и воспаления, а TRPA1 облегчает многие сигнальные пути, такие как сенсорная трансдукция, ноцицепция , воспаление и окислительный стресс .

Вкус

TRPM5 участвует в вкусовой сигнализации сладкого , горького и юмами вкусов путем модуляции пути сигнала в тип II вкусовых рецепторов клеток. TRPM5 активируется сладкими гликозидами, содержащимися в стевии .

Несколько других каналов TRP играют важную роль в химиочувствительности через сенсорные нервные окончания во рту, которые не зависят от вкусовых рецепторов. TRPA1 реагирует на горчичное масло ( аллилизотиоцианат ), васаби и корицу, TRPA1 и TRPV1 реагирует на чеснок ( аллицин ), TRPV1 реагирует на перец чили ( капсаицин ), TRPM8 активируется ментолом , камфарой , мятой и охлаждающими агентами; TRPV2 активируется молекулами ( THC , CBD и CBN ), обнаруженными в марихуане.

TRP-подобные каналы в зрении насекомых

Рисунок 1. Активируемые светом каналы TRPL в фоторецепторах Periplaneta americana . A, типичный ток через каналы TRPL вызывается 4-секундным импульсом яркого света (горизонтальная полоса). B, реакция напряжения фоторецепторной мембраны на индуцированную светом активацию TRPL-каналов, показаны данные для той же клетки.

В ГТО -mutant плодовых мушек, которые испытывают недостаток в функциональную копию гену ГТО, характеризуется транзиторной реакция на свет, в отличии от мух дикого типа , которые демонстрируют устойчивую фоторецептор клетки активности в ответ на свет. Дистанционно родственная изоформа TRP-канала, TRP-подобный канал (TRPL), была позже идентифицирована в фоторецепторах Drosophila , где она экспрессируется примерно в 10-20 раз ниже, чем белок TRP. Впоследствии была выделена мутантная муха trpl . Помимо структурных различий, каналы TRP и TRPL различаются по катионной проницаемости и фармакологическим свойствам.

Каналы TRP / TRPL несут полную ответственность за деполяризацию плазматической мембраны фоторецепторов насекомых в ответ на свет. Когда эти каналы открываются, они позволяют натрию и кальцию проникать в клетку вниз по градиенту концентрации, что деполяризует мембрану. Вариации интенсивности света влияют на общее количество открытых TRP / TRPL каналов и, следовательно, на степень деполяризации мембраны. Эти градиентные реакции напряжения распространяются на синапсы фоторецепторов с нейронами сетчатки второго порядка и далее в мозг.

Важно отметить, что механизм фоторецепции насекомых кардинально отличается от такового у млекопитающих. Возбуждение родопсина в фоторецепторах млекопитающих приводит к гиперполяризации рецепторной мембраны, но не к деполяризации, как в глазу насекомых. У дрозофилы и, как предполагается, других насекомых, сигнальный каскад, опосредованный фосфолипазой C (PLC), связывает фотовозбуждение родопсина с открытием TRP / TRPL каналов. Хотя многочисленные активаторы этих каналов, такие как фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP ₂ ) и полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), были известны в течение многих лет, ключевой фактор, опосредующий химическое соединение между PLC и каналами TRP / TRPL, оставался загадкой до недавнего времени. Было обнаружено, что распад липидного продукта каскада PLC, диацилглицерина (DAG), ферментом диацилглицерин липазой , генерирует PUFA, которые могут активировать каналы TRP, тем самым инициируя деполяризацию мембраны в ответ на свет. Этот механизм активации TRP-канала может хорошо сохраняться среди других типов ячеек, где эти каналы выполняют различные функции.

Клиническое значение

Мутации в TRP связаны с нейродегенеративными расстройствами, дисплазией скелета , заболеваниями почек и могут играть важную роль в развитии рака. TRP могут стать важными терапевтическими мишенями. Существует важное клиническое значение роли TRPV1, TRPV2, TRPV3 и TRPM8 как терморецепторов, а также роли TRPV4 и TRPA1 как механорецепторов; уменьшение хронической боли может быть возможным за счет воздействия на ионные каналы, участвующие в тепловых, химических и механических ощущениях, для снижения их чувствительности к стимулам. Например, использование агонистов TRPV1 потенциально может ингибировать ноцицепцию на TRPV1, особенно в ткани поджелудочной железы, где TRPV1 экспрессируется в высокой степени. Было показано, что агонист TRPV1 капсаицин, содержащийся в перце чили, облегчает нейропатическую боль. Агонисты TRPV1 подавляют ноцицепцию на TRPV1

Роль в раке

Измененная экспрессия белков TRP часто приводит к онкогенезу , как сообщается для TRPV1, TRPV6, TRPC1, TRPC6, TRPM4, TRPM5 и TRPM8. TRPV1 и TRPV2 вовлечены в рак груди. Экспрессия TRPV1 в агрегатах, обнаруженных в эндоплазматическом ретикулуме или аппарате Гольджи и / или окружающих эти структуры у пациентов с раком груди, снижает выживаемость. TRPV2 является потенциальным биомаркером и терапевтической мишенью при тройном отрицательном раке молочной железы. Семейство ионных каналов TRPM особенно связано с раком простаты, где TRPM2 (и его длинная некодирующая РНК TRPM2-AS ), TRPM4 и TRPM8 сверхэкспрессируются при раке простаты, что связано с более агрессивными исходами. Было показано, что TRPM3 способствует росту и аутофагии при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме, TRPM4 сверхэкспрессируется в диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме , что снижает выживаемость, тогда как TRPM5 обладает онкогенными свойствами при меланоме .

Роль в воспалительных реакциях

В дополнение к путям, опосредованным TLR4 , некоторые члены семейства транзиторных ионных каналов рецепторного потенциала распознают LPS . LPS-опосредованная активация TRPA1 была показана на мышах и мухах Drosophila melanogaster . При более высоких концентрациях LPS активирует также другие члены семейства сенсорных TRP-каналов, такие как TRPV1, TRPM3 и в некоторой степени TRPM8. LPS распознается TRPV4 на эпителиальных клетках. Активация TRPV4 LPS была необходима и достаточна для индукции продукции оксида азота с бактерицидным эффектом.

История TRP-каналов дрозофилы

Первоначальный TRP-мутант у дрозофилы был впервые описан Козенсом и Мэннингом в 1969 году как «мутантный штамм D. melanogaster, который, хотя и ведет себя позитивно в фототактическом отношении в Т-лабиринте при слабом окружающем освещении, у него нарушение зрения и он ведет себя как слепой». . Он также показал аномальный отклик фоторецепторов на свет на электроретинограмме, который был временным, а не устойчивым, как у «дикого типа». Впоследствии он был исследован Барухом Минке, пост-доктором в группе Уильяма Пака, и назван TRP в соответствии с его поведением в ERG. Идентичность мутированного белка была неизвестна до тех пор, пока он не был клонирован Крейгом Монтеллом, научным сотрудником исследовательской группы Джеральда Рубина, в 1989 году, который отметил его предполагаемую структурную связь с известными в то время каналами, а также Роджером Харди и Барухом Минке, которые предоставили данные 1992 г., свидетельствующие о том, что это ионный канал, который открывается в ответ на световую стимуляцию. Канал TRPL был клонирован и охарактеризован в 1992 году исследовательской группой Леонарда Келли.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Transient + Receptor + Potential + каналы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)