Белок-транслокатор - Translocator protein
Белок- транслокатор ( TSPO ) - это белок массой 18 кДа, который в основном находится на внешней мембране митохондрий . Впервые он был описан как периферический бензодиазепиновый рецептор ( PBR ), вторичный сайт связывания диазепама , но последующие исследования показали, что рецептор экспрессируется по всему телу и мозгу. В организме человека белок транслокатор кодируется TSPO гена . Он принадлежит к семейству сенсорных белков, богатых триптофаном . Что касается внутримитохондриального транспорта холестерина, предполагается, что TSPO взаимодействует со StAR ( стероидогенный острый регуляторный белок ) для транспортировки холестерина в митохондрии , хотя доказательства неоднозначны.
Функция
У животных TSPO (PBR) представляет собой митохондриальный белок, обычно расположенный на внешней митохондриальной мембране и характеризующийся своей способностью связывать различные бензодиазепиноподобные препараты, а также дикарбоновые тетрапиррольные промежуточные соединения пути биосинтеза гемма.
TSPO имеет множество предлагаемых функций в зависимости от ткани. Наиболее изученные из них включают роль в иммунном ответе, синтезе стероидов и апоптозе.
Транспорт холестерина и биосинтез желчных кислот
Транспорт митохондриального холестерина - это молекулярная функция, которая в научной литературе тесно связана с TSPO. TSPO связывается с высоким сродством к липидной холестерина и фармакологических лигандов из TSPO облегчить транспорт холестерина через митохондриальную межмембранное пространство для стимуляции синтеза стероидных и желчных кислот , синтез в соответствующих тканях. Однако делеция TSPO в генно-инженерных моделях мышей дала смешанные результаты относительно физиологической необходимости роли TSPO в стероидогенезе. Делеция TSPO в стероидогенных клетках Лейдига не нарушала синтез стероидного тестостерона . Таким образом, хотя биохимические и фармакологические эксперименты предполагают важную роль TSPO в клеточном транспорте холестерина и биосинтезе стероидов, необходимость TSPO в этом процессе остается спорной.
Регулирование в сердце
TSPO (белок-транслокатор) регулирует частоту сердечных сокращений и сократительную силу за счет взаимодействия с зависимыми от напряжения кальциевыми каналами в сердечных миоцитах. Взаимодействие между TSPO и кальциевыми каналами может изменять продолжительность сердечного потенциала действия, таким образом, сократимость сердца. У здоровых людей TSPO играет кардиозащитную роль. Когда TSPO активируется при наличии инфекций, это может ограничить воспалительную реакцию, которая может повредить сердечно-сосудистую систему.
Иммуномодуляция
PBR (TSPO) оказывают множество действий на иммунные клетки, включая модуляцию окислительных всплесков нейтрофилами и макрофагами , ингибирование пролиферации лимфоидных клеток и секрецию цитокинов макрофагами . Экспрессия TSPO также связана с воспалительными реакциями, которые возникают после ишемического реперфузионного повреждения , после геморрагического повреждения мозга и при некоторых нейродегенеративных заболеваниях.
Повышенная экспрессия TSPO связана с воспалительными реакциями в сердце, которые могут вызвать миокардит, что может привести к некрозу миокарда. TSPO присутствует в тучных клетках и макрофагах, что указывает на его роль в иммунной системе. Окислительный стресс является сильным фактором сердечно-сосудистых заболеваний и часто возникает из-за воспаления, вызванного ишемическим реперфузионным повреждением. Вирус Коксаки B3 (CVB3) заставляет иммунные клетки CD11b + (присутствующие на макрофагах) стимулировать воспалительную инфильтрацию. Функционально CD11b + регулирует адгезию и миграцию лейкоцитов, регулируя воспалительную реакцию. После инфицирования происходит активация CD11b +, активирующая эти иммунные ответы, которые затем активируют повышенную экспрессию TSPO. Эти иммунные клетки могут вызывать миокардит, который может прогрессировать до дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности.
Апоптоз
Было показано, что лиганды TSPO вызывают апоптоз в клетках колоректального рака человека. В лимфатических тканях TSPO модулирует апоптоз тимоцитов за счет снижения трансмембранного потенциала митохондрий.
Адаптация к стрессу
TSPO у базального наземного растения Physcomitrella patens , мха , имеет важное значение для адаптации к солевому стрессу.
Распределение тканей
TSPO обнаруживается во многих областях тела, включая радужную оболочку глаза / цилиарное тело человека . Другие ткани включают сердце , печень , надпочечники и яички , а также кроветворные и лимфатические клетки. «Периферические» бензодиазепиновые рецепторы также обнаруживаются в головном мозге, хотя только на уровне примерно четверти уровней экспрессии «центральных» бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на плазматической мембране .
Терапевтические приложения
Было показано, что TSPO участвует в ряде процессов, таких как воспаление , и лиганды TSPO могут быть полезными противораковыми препаратами.
Фармакологическая активация TSPO является мощным стимулятором биосинтеза стероидов, включая нейроактивные стероиды, такие как аллопрегнанолон, в головном мозге, которые проявляют анксиолитические свойства. Таким образом, лиганды TSPO, такие как эмапунил (XBD-173) или альпидем , были предложены как потенциальные анксиолитики, которые могут иметь меньше побочных эффектов, связанных с зависимостью, чем традиционные препараты бензодиазепинового типа, хотя побочные эффекты токсичности остаются значительным барьером для разработка лекарств.
Исследование 2013 года, проведенное учеными из школы геронтологии Дэвиса при Университете Южной Калифорнии, показало, что лиганды TSPO могут предотвращать и, по крайней мере, частично исправлять аномалии, присутствующие в модели болезни Альцгеймера на мышах .
TSPO в качестве биомаркера - это недавно открытая неинвазивная процедура, которая также была связана в качестве биомаркера других сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда (из-за ишемической реперфузии), гипертрофию сердца, атеросклероз, аритмии и васкулит крупных сосудов. TSPO можно использовать в качестве биомаркера для определения наличия и тяжести воспаления в сердце и атеросклеротических бляшек. Подавление избыточной продукции TSPO может привести к снижению частоты аритмий, которые чаще всего вызваны ишемическим реперфузионным повреждением. Лиганды TSPO используются в качестве терапии после ишемического реперфузионного повреждения для сохранения потенциалов действия в сердечной ткани и восстановления нормальной электрической активности сердца. Более высокие уровни TSPO присутствуют у людей с сердечными заболеваниями, изменение, которое чаще встречается у мужчин, чем у женщин, потому что тестостерон усугубляет воспаление, вызывая необратимое повреждение сердца.
Первая трехмерная структура раствора с высоким разрешением транслокаторного белка млекопитающих (мыши) (TSPO) в комплексе с его диагностическим лигандом PK11195 была определена с помощью методов ЯМР-спектроскопии учеными из Института биофизической химии им. Макса-Планка в Геттингене, Германия, в Март 2014 г. (Jaremko et al., 2014) и имеет идентификатор PDB: 2MGY. Полученное высокое разрешение четко подтверждает спиральный характер белка и его комплекса с диагностическим лигандом в растворе. Трехмерная структура комплекса mTSPO-PK11195 включает пять трансмембранных α-спиралей (от TM1 до TM5), которые плотно упаковываются вместе в порядке по часовой стрелке TM1-TM2-TM5-TM4-TM3 (вид цитозоля). TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом является номомерным. Петля, расположенная между спиралями TM1 и TM2, закрывает вход в пространство между спиралями, в котором связана молекула PK11195. Исследования сайт-направленного мутагенеза mTSPO показали, что область, важная для связывания PK11195, включает аминокислоты с 41 по 51, поскольку делеция этой области приводит к снижению связывания PK11195 (Fan et al., 2012).
TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом PK11195 является мономерным.
Визуализация
Лиганды TSPO очень полезны для визуализации воспаления. Например, радиолиганд [3H] PK-11195 был использован в рецепторной авторадиографии для изучения нейровоспаления после травмы головного мозга. Аффинность [11C] PBR28 зависит от единственного полиморфизма (rs6971) в гене TSPO.
Измерение активации микроглии in vivo возможно с помощью ПЭТ-визуализации и связывания радиолигандов с транслокаторным белком 18 кДа (TSPO). Активацию можно измерить с помощью индикатора ПЭТ ( R ) - [11C] PK11195, и другие, подобные PBR28, находятся в стадии исследования.
Селективные лиганды
Лиганды TSPO (эндогенные или синтетические) модулируют действие этого рецептора, активируя транспорт холестерина от внешней мембраны к внутренней митохондриальной мембране.
Агонисты
- YL-IPA08
- Ro5-4864 - исходный лиганд, с которым был охарактеризован рецептор TSPO, в настоящее время используется реже из-за межвидовых различий в аффинности связывания. Седативные еще и судорожные и анксиогенные у мышей.
- Пептиды
- Антралин - полипептид 16 кДа, связывается как с рецептором TSPO, так и с дигидропиридин-чувствительными кальциевыми каналами с высоким сродством.
- Ингибитор связывания диазепама (DBI) - нейропептид 11 кДа, мощный агонист рецептора TSPO и стимулирующий стероидогенез in vivo , а также отрицательный аллостерический модулятор бензодиазепин-чувствительных рецепторов ГАМК А.
- Фрагмент DBI 17-50 - активный продукт переработки DBI
- Непептиды
Антагонисты
- PK-11195 - мощный и селективный антагонист крысиных и человеческих форм TSPO.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- TSPO + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)