Гипоксия опухоли - Tumor hypoxia

Строма опухоли и внеклеточный матрикс при гипоксии

Гипоксия опухоли - это ситуация, когда опухолевые клетки лишены кислорода . По мере роста опухоль быстро истощает кровоснабжение, оставляя участки опухоли с областями, где концентрация кислорода значительно ниже, чем в здоровых тканях. Гипоксические микроокружения в солидных опухолях являются результатом потребления доступного кислорода в пределах от 70 до 150 мкм сосудистой сети опухоли быстро пролиферирующими опухолевыми клетками, что ограничивает количество кислорода, доступного для дальнейшей диффузии в опухолевую ткань. Было обнаружено, что для поддержки непрерывного роста и размножения в сложных условиях гипоксии раковые клетки изменяют свой метаболизм. Кроме того, известно, что гипоксия изменяет поведение клеток и связана с ремоделированием внеклеточного матрикса и усилением миграционного и метастатического поведения.

Изменения гликолитического пути

Особое изменение метаболизма, исторически известное как эффект Варбурга, приводит к высокой скорости гликолиза как в нормоксических, так и в гипоксических раковых клетках. Экспрессия генов, ответственных за гликолитические ферменты и переносчики глюкозы, усилена многочисленными онкогенами, включая RAS, SRC и MYC.

HIF-1 индуцировал изменения в экспрессии генов

HIF регулирует взаимодействие раковых клеток с биосинтезом ECM и ECM

Во время прогрессирования рака опухолевые клетки приобретают комплексное метаболическое перепрограммирование, а гипоксия тканей является характерной чертой солидных опухолей, приводящей к адаптивным изменениям клеточного метаболизма. Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) - это ключевой регулируемый кислородом активатор транскрипции, играющий фундаментальную роль в адаптации опухолевых клеток к гипоксии путем усиления транскрипции генов-мишеней, связанных с множеством биологических процессов, включая выживание клеток, пролиферацию и т. Д. ангиогенез и антиапоптоз. Значительная экспрессия HIF1A была отмечена в большинстве изученных солидных опухолей, включая рак желудка и толстой кишки.

Эти гены включают в себя: растворенное вещество - носитель семейства 2 ( GLUT1 ), гексокиназы (HK), фосфоглюкозоизомераза изомеразы (ОПИ), фосфофруктокиназа (PFKL), альдолаза (ALDO), глицеральдегид-3-фосфат - дегидрогеназы (GAPDH), фосфоглицераткиназы (PGK ), фосфоглицератмутаза (PGM), енолаза 1 (ENOA), пируваткиназа (PK), пируватдегидрогеназа киназа , изофермент 1 (PDK1) и лактатдегидрогеназа A (LDH-A).

Помимо изменений концентрации кислорода, связанных с гипоксической микросредой, градиенты концентрации глюкозы в опухолях также влияют на скорость аэробного и анаэробного гликолиза. Элемент углеводного ответа (ChoRE) отвечает за регулирование экспрессии гена гликолитического фермента в ответ на изменение концентрации глюкозы посредством связывающего взаимодействия в той же консенсусной последовательности, что и HIF-1. Взаимодействие HIF-1 и ChoRE с последовательностью ДНК 5'-RCGTG-3 'приводит к повышенной экспрессии перечисленных выше генов.

Экспрессия транспортера GLUT1

Транспортер глюкозы GLUT1

GLUT1 является членом семейства транспортеров GLUT из 14 транспортеров гексозы, ответственных за облегчение транспорта сахаров гексозы по градиенту концентрации. GLUT1 является наиболее экспрессируемым из семейства, которое, как считается, поддерживает базальный транспорт глюкозы почти во всех типах клеток. Было показано, что уровни GLUT1 в ответ на условия гипоксии увеличиваются с изменениями как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Более того, было показано, что транспорт GLUT1 увеличивается в этих условиях гипоксии. Обладая ролью транспорта сахаров из внеклеточной во внутриклеточную среду, GLUT1, наряду с другими членами семейства GLUT, может регулировать скорость клеточного гликолитического метаболизма. Повышенный уровень GLUT1 в случае гипоксических опухолей увеличивает поток глюкозы в клетки, обеспечивая более высокую скорость гликолиза и, следовательно, больший риск метастазирования (как подробно описано ниже).

Экспрессия гексокиназы 2

Гексокиназа (HK) - это первый фермент в гликолитическом пути, превращающий глюкозу в глюкозо-6-фосфат посредством АТФ-зависимого фосфорилирования. Гексокиназная реакция, важная для протекания гликолиза, активирует глюкозу для последующих стадий. В гипоксических опухолях значительно увеличивается количество мРНК гексокиназы, а также уровни белка. Повышенная экспрессия гексокиназы 2, в некоторых случаях почти 10-кратная, позволяет увеличить поток глюкозы через гликолитический путь вслед за повышенным захватом GLUT1.

D - Глюкоза Экспрессия гексокиназы активируется HIF-1 α- D- глюкозо-6-фосфат
D-глюкоза wpmp.svg   Альфа-D-глюкозо-6-фосфат wpmp.png
АТФ ADP
Biochem реакция стрелка обратимая YYYY Horiz. Med.svg
PO3-
4
H 2 O
 
  Глюкозо-6-фосфатаза


Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы

Фосфоглюкозоизомераза (PGI) - это домашний цитозольный фермент, играющий роль как в путях гликолиза, так и в путях глюконеогенеза. Он отвечает за катализирование взаимного превращения глюкозо-6-фосфата и фруктозо-6-фосфата. Внеклеточно PGI известен как аутокринный фактор подвижности (AMF), вызывающий митогенные, мотогенные, дифференцирующие функции, а также прогрессирование опухоли и метастазирование. Активация PGI с помощью предложенных механизмов, индуцированных HIF-1, приводит к увеличению превращения глюкозо-6-фосфата в фруктозо-6-фосфат, а также способствует подвижности клеток и инвазии во время метастазирования рака.

α- D - глюкозо-6-фосфат Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы повышается с помощью HIF-1 β- D - фруктозо-6-фосфат
Альфа-D-глюкозо-6-фосфат wpmp.png   Бета-D-фруктозо-6-фосфат wpmp.png
Биохимическая реакция стрелка обратимая NNNN Horizon med.svg
 
  Фосфоглюкозоизомераза


Экспрессия 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы

Регуляторный путь ПФК-1 фруктозо-2,6-бисфосфатом

6-Фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB) принадлежат к семейству бифункциональных АТФ-зависимых ферментов, ответственных за контроль уровня фруктозо-1,6-бисфосфата, промежуточного продукта гликолиза. Вызванная HIF-1 экспрессия этих ферментов (PFK-2 / FBPase-2) впоследствии изменяет баланс фруктозо-2,6-бисфосфата, который играет важную роль в качестве аллостерического активатора фосфофруктокиназы 1 (PFK-1). PFK-1 - это фермент, контролирующий одну из наиболее важных стадий гликолиза. Регулирование PFK-1 также опосредуется энергетическим статусом клетки в результате ингибирующего действия АТФ. Повышенное количество фруктозо-2,6-бисфосфата в раковых клетках в результате экспрессии HIF-1 PFK-2 / FBPase-2, таким образом, активирует PFK-1, обеспечивая повышенный гликолитический поток, превращающий фруктозо-6-фосфат во фруктозу-1. , 6-бисфосфат. Аллостерическая регуляция гликолиза фруктозо-2,6-бисфосфатом позволяет раковым клеткам поддерживать гликолитический баланс, соответствующий их биоэнергетическим и биосинтетическим потребностям.

β- D - фруктозо-6-фосфат ( F6P ) экспрессия фосфофруктокиназы ( PFK-1 )
повышается с помощью HIF-1
β- D - фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP )
Бета-D-фруктозо-6-фосфат wpmp.png   Бета-D-фруктозо-1,6-бисфосфат wpmp.png
АТФ H + + ADP
Биохимия реакция стрелка вперед YYNN горизонт. Med.svg
 
 


Экспрессия фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы

Фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза (ALDO) принадлежит к семейству, включающему альдолазы A, B и C. Уникальные в гликолизе ферменты альдолазы расщепляют фруктозо-1,6-бисфосфат на две молекулы 3-C, включая глицеральдегид-3-фосфат ( GAP) и дигидроксиацетонфосфат (DHAP). При опосредованной HIF-1 экспрессии альдолазы A в условиях гипоксии катализатор фруктозо-2,6-бисфосфата до глицеральдегид-3-фосфата и дигидроксиацетонфосфата увеличивается, что приводит к увеличению гликолитического потока.

β- D - фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP ) Экспрессия фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы
повышается с помощью HIF-1
D - глицеральдегид-3-фосфат ( ГАДФ ) Дигидроксиацетонфосфат ( DHAP )
Бета-D-фруктозо-1,6-бисфосфат wpmp.png D-глицеральдегид-3-фосфат wpmp.png + Глицерон-фосфат wpmp.png
Биохимическая реакция стрелка обратимая NNNN Horizon med.svg

Экспрессия глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

Гликолитический фермент, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), отвечает за окислительное превращение глицеральдегид-3-фосфата (GADP) в 1,3-бисфосфоглицерат (1,3BPG). Повышающая регуляция экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы является максимальной (в 4-5 раз) после ~ 24 часов гипоксии в эндотелиальных клетках сосудов. Были предложены различные модели точных механизмов активации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

глицеральдегид-3-фосфат ( GADP ) Экспрессия глицеральдегидфосфатдегидрогеназы
повышается с помощью HIF-1
D - 1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3BPG )
D-глицеральдегид-3-фосфат wpmp.png   D-1,3-бисфосфоглицерат.png
НАД + + P i НАДН + Н +
Biochem реакция стрелка обратимая YYYY Horiz. Med.svg
   
 
 


Экспрессия фосфоглицераткиназы 1

Было показано, что гипоксия вызывает 10-кратное накопление мРНК фосфоглицераткиназы 1 (PGK-1) в клетках гепатомы мыши (Hepa 1c1c7). Фосфоглицераткиназа 1 - это фермент, участвующий в превращении 1,3-бисфосфоглицерата (1,3-BPG) в 3-фосфоглицерат (3-PG), ведущего производство АТФ из АДФ. Считается, что индукция экспрессии генов с помощью HIF-1 зависит от присутствия ядерного транслокатора рецептора ароматических углеводородов (ARNT1). Считается, что N-концевой участок Arnt и HIF-1 работают вместе, чтобы индуцировать транскрипцию фосфоглицераткиназы 1.

1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3-BPG ) Экспрессия фосфоглицераткиназы активируется
HIF-1
3-фосфоглицерат ( 3-PG )
1,3-бисфосфо-D-глицерат.png   3-фосфо-D-глицерат trueglycerate wpmp.png
ADP АТФ
Biochem реакция стрелка обратимая YYYY Horiz. Med.svg
   
 
  фосфоглицераткиназа


Экспрессия фосфоглицератмутазы

Фосфоглицератмутаза B (PGM-B) - один из последних гликолитических ферментов, ответственных за превращение 3-фосфоглицерата (3PG) в 2-фосфоглицерат (2PG). Было показано, что уровни как белка, так и мРНК увеличиваются в 2-3 раза в исследованиях, в которых фибробласты легких плодных крыс подвергались воздействию гипоксии. Повышенные уровни, по-видимому, регулируются на уровне транскрипции, как и многие другие гликолитические ферменты. Максимальное повышение регуляции было показано через 16 часов, что подтверждает его роль в увеличении гликолитического потока для адаптации клеток к гипоксии.

3-фосфоглицерат ( 3PG ) экспрессия фосфоглицератмутазы
повышается с помощью HIF-1
2-фосфоглицерат ( 2ФГ )
3-фосфо-D-глицерат trueglycerate wpmp.png   2-фосфо-D-глицерат wpmp.png
Биохимическая реакция стрелка обратимая NNNN Horizon med.svg
 
 


Экспрессия энолазы 1

Энолаза 1, также известная как α-енолаза, кодируется геном ENOA и отвечает за превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват в гликолитическом пути. Как сверхэкспрессия енолазы 1, так и ее посттрансляционные модификации могут иметь значение для диагностической и прогностической работы с точки зрения рака. Хотя точные роли посттрансляционных модификаций полностью не выяснены, показаны закономерности между определенными типами раковых клеток, предполагая, что они могут иметь важное влияние на функцию, локализацию и иммуногенность. Помимо своей роли в стимулировании гликолитического потока и выработке анаробной энергии, было показано, что он вызывает специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ. На всех уровнях индуцированная гипоксией сверхэкспрессия енолазы 1 может играть важную роль в гипоксических опухолях, включая наиболее очевидное увеличение анаэробного дыхания.


2-фосфоглицерат ( 2ФГ ) Экспрессия енолазы 1
активируется HIF-1
фосфоенолпируват ( PEP )
2-фосфо-D-глицерат wpmp.png   Фосфоенолпируват wpmp.png
H 2 O
Biochem реакция стрелка обратимая NYYN Horiz med.svg
 
 
  энолаза 1


Экспрессия пируваткиназы

Активированная HIF-1 пируваткиназа M представлена ​​множеством изоформ, известных как PKM1 и PKM2. Показано, что пируваткиназа превращает фосфоенолпируват в пируват, образуя АТФ из АДФ. Наряду с фосфофруктокиназой 1 пируваткиназа также аллостерически активируется фруктозо-2,6-бисфосфатом. Было показано, что в раковых клетках пируваткиназа M2 напрямую взаимодействует с HIF-1α, усиливая связывание HIF-1 и привлечение p300 к элементам ответа на гипоксию. Эта петля положительной обратной связи приводит к трансактивации HIF-1 и усиленному влиянию на метаболизм глюкозы.

Пируваткиназа M2 часто считается основным регулятором метаболизма рака, который играет роль в различных механизмах параллельной, прямой, положительной и отрицательной обратной связи. Генетическая разница между пируваткиназой M1 и пируваткиназой M2 составляет всего 22 из 531 аминокислоты, что имеет огромное значение. Пируваткиназа M2 обладает метаболической активностью, регулируемой посттрансляционными модификациями, включая ацетилирование, окисление, фосфорилирование, гидроксилирование и сумоилирование. Эти различные модификации могут вызывать переход от метаболически активной тетрамерной формы к неактивной мономерной форме. Показано, что хорошо известная EGFR-активируемая внеклеточная регулируемая сигналом киназа 2 (ERK2) и связанная со смертью протеинкиназа связываются и непосредственно фосфорилируют пируваткиназу M2, что приводит к повышенной активности в пути гликолиза. В условиях гипоксии, обнаруженных в солидной опухоли, пируваткиназа M2 играет большую роль в стимулировании производства энергии в анаробном периоде.


фосфоенолпируват ( PEP ) Экспрессия пируваткиназы активируется
HIF-1
пируват ( Pyr )
Фосфоенолпируват wpmp.png   Пируват wpmp.png
ADP + H + АТФ
Биохимия реакция стрелка вперед YYNN горизонт. Med.svg
 
 


Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы

Области, окружающие сайты фосфорилирования пируватдегидрогеназы, показаны красным. Фосфорилирование этих участков киназой пируватдегидрогеназы приводит к снижению активности дегидрогеназы.

Пируватдегидрогеназа непосредственно следует гликолитическому пути и отвечает за превращение пирувата в ацетил-КоА, который входит в цикл TCA. Цикл TCA, хотя и не требует прямого кислорода, требует циклического превращения NADH в NAD +, как это выполняется цепью переноса электронов в аэробных условиях. В анаэробных условиях, например, при гипоксических опухолях, цикл TCA обеспечивает небольшой выход АТФ из-за отсутствия функции цепи переноса электронов. Чтобы направить гликолитически продуцируемый пируват из цикла TCA, киназа пируватдегидрогеназы сверхэкспрессируется в ответ на условия гипоксии. Киназа пируватдегидрогеназы - это не гликолитический фермент, а скорее гликолитический регулятор. Киназы пируватдегидрогеназы, транскрипционно активируемые HIF-1 в условиях гипоксии, ответственны за фосфорилирование субъединицы E1 пируватдегидрогеназы, в конечном итоге подавляя ее функцию. Ингибируя этот специфический путь, гликолитические продукты направляются от митохондриального цикла TCA к лактатдегидрогеназе.

Экспрессия лактатдегидрогеназы

Активированная экспрессия лактатдегидрогеназы A (LDH-A) параллельна дезактивации пируватдегидрогеназы, опосредованной киназой пируватдегидрогеназы. Последующая инактивация пируватдегидрогеназы после фосфорилирования и повышенной экспрессии лактатдегидрогеназы A отводит пируват от митохондриального цикла TCA. Во многих различных типах опухолей лактатдегидрогеназа А обнаруживается на повышенных уровнях и даже связана с плохим прогнозом и большим метастатическим потенциалом. Высокие уровни продукции лактата поднимают вопрос о том, влияет ли лактат на агрессивное поведение, проявляющееся в гипоксических опухолях.

пируват Экспрессия лактатдегидрогеназы
повышается с помощью HIF-1
Лактат
Пировиноградная кислота-2D-скелет.png   Lactic-acid-skeletal.svg
НАДН НАД +
Biochem реакция стрелка обратимая YYYY Horiz. Med.svg
   
 
  лактатдегидрогеназа


Обзор гликолитических изменений и последствий

Обзор влияния HIF-1 на экспрессию гликолитических ферментов

Повышенная экспрессия почти всех гликолитических ферментов наблюдается при гипоксических опухолевых состояниях. Сверхэкспрессия этих белков опосредуется HIF-1 и полностью изменяет нормальный клеточный метаболизм. При снижении скорости окисления митохондрий начинает накапливаться лактат и протоны. Высокий уровень гликолиза и выработки лактата, как показано в гипоксических опухолевых клетках, является отличительной чертой раковых клеток даже в присутствии кислорода.

Чтобы избавить опухолевые клетки от ацидоза , углекислые ангидразы, по-видимому, снова высоко экспрессируются после активации HIF-1. Эти ферменты катализируют обратимую гидратацию диоксида углерода до бикарбоната и протонов. Они также способствуют подкислению внеклеточной среды и поддержанию слабощелочной внутриклеточной среды, способствующей выживанию опухолевых клеток. Лактат из гипоксических опухолевых клеток выводится в окружающую среду с помощью карбоангидразы 9 и натрий-водородного обменника 1 MCT4. Считается, что местные аэробные раковые клетки поглощают этот лактат, образуя метаболический симбиоз.

Лактат и рак

Структура молочной кислоты

Принято считать, что раковые клетки (как гипоксические, так и нормоксические ) производят большое количество лактата в результате большого метаболического сдвига от окислительного фосфорилирования к измененному гликолизу. Высокий уровень высвобожденного лактата способствует ускользанию от иммунной системы опухолевых клеток. Активированные Т-клетки используют гликолиз в качестве источника энергии и, следовательно, должны регулировать свой собственный уровень лактата. Традиционно это делается методом секреции, иммунные клетки в среде, богатой лактатом, не могут избавиться от собственного лактата из-за градиента концентрации. Считается, что лейкоциты могут быть задушены лактатом, в то время как низкие внеклеточные pH могут также снижать функцию цитотоксических Т-клеток.

В эндотелиальных клетках также было показано, что лактат стимулирует выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к усилению клеточной миграции в результате индуцированного лактатом ангиогенеза. Недавняя работа также обнаружила, что поглощение лактата MCT-1 в эндотелиальных клетках стимулирует NF-κB. активация и, следовательно, экспрессия IL-8. Высвобождения лактата из опухолевых клеток через MCT-4 было достаточно для стимуляции ангиогенеза и роста опухоли через IL-8-зависимый механизм.

Лактат продемонстрировал способность увеличивать выработку гиалуронана, что приводит к повышенной экспрессии CD44. Гиалуронан - это гликозаминогликановый полимер, необходимый для поддержания целостности внеклеточного матрикса и модуляции межклеточных взаимодействий. Гиалуронан привязан к клеточной поверхности с помощью CD44, который закреплен в богатых кавеолином липидных рафтах. Расщеплению и дальнейшей деградации гиалуронана способствуют Hyal2 и Hyal1 соответственно. Повышенный уровень гиалуроновой карциномы, окружающей карциномы, приводит к стимулированию клеточного роста и подвижности. Был идентифицирован чувствительный к лактату элемент ответа для генов в фибробластах, участвующих в метаболизме гиалуроновой кислоты.

Наконец, стоит также отметить, что концентрация лактата положительно коррелирует с радиорезистентностью . Многие противораковые методы лечения, включая ионизирующее излучение и многие химиотерапевтические препараты, основаны на избыточном производстве активных форм кислорода, вызывающих нестабильность генома. Лактат, как антиоксидант, может снижать уровни активных форм кислорода, повышая, таким образом, устойчивость к радиации и химиотерапии.

Кислая микросреда и метастазы

Считается, что низкий pH гипоксических опухолей в результате высокого уровня молочной кислоты может способствовать инвазии опухолевых клеток за счет разрушения прилегающей незлокачественной ткани.> Карбоангидраза 9, участвующая в поддержании слабощелочного внутриклеточного pH, делает это путем удаления карбоната из внеклеточное пространство, следовательно, подкисляет окружающие клетки. Более того, перекачка протонов из гипоксических опухолевых клеток еще больше снижает pH окружающей среды. С другой стороны, как кратко обсуждалось выше, аутокринная функция фосфоглюкозоизомеразы также способствует подвижности клеток и метастазированию.

Метаболический симбиоз

Схематическое изображение метаболического симбиоза между гипоксическими и нормоксическими опухолевыми клетками.

Поскольку гипоксические опухолевые клетки потребляют большое количество глюкозы для поддержания энергетического гомеостаза , опухоль нашла способ наиболее эффективно использовать свои ресурсы. Конечный гликолитический продукт гипоксических опухолей, лактат, транспортируется из гипоксической клетки транспортером монокарбоксилата 4 (MCT4), который является транспортером, индуцированным гипоксией. Затем свободный лактат во внеклеточном пространстве поглощается транспортером монокарбоксилата 1 (MCT1), который является транспортером, не индуцированным гипоксией, обнаруживаемым на поверхности аэробных клеток. Этот переносчик позволяет аэробным раковым клеткам эффективно поглощать лактат, преобразовывать его обратно в пируват с кислородозависимой экспрессией лактатдегидрогеназы B (LDH-B) и использовать его в качестве источника энергии. Это освобождает эти клетки от потребности в большом количестве глюкозы, позволяя гипоксическим клеткам использовать большую часть доступных ресурсов.

Опухолевые клетки также продемонстрировали замечательную способность адаптироваться к региональным изменениям доступности кислорода. Раковые клетки демонстрируют способность быть гипоксическими в один момент времени и аэробными в следующий. Это показывает циклические изменения оксигенации, подразумевающие динамическое регулирование метаболического симбиоза между лактат-продуцирующим и потребляющим лактат состояниями.

Пентозофосфатный путь

Чтобы соответствовать требованиям быстрого роста опухоли, опухоль должна найти способы поддерживать синтез полноценной дочерней клетки, сталкиваясь с истощением запасов питательных веществ. Они должны координировать производство предшественников для синтеза макромолекул, а также поддерживать клеточную биоэнергетику без нарушения роста, пролиферации и жизнеспособности клеток. Один из способов сделать это - перетасовать гликолитические промежуточные соединения, такие как глюкозо-6-фосфат, в пентозофосфатный путь с образованием рибозо-5-фосфата и НАДФН. Рибозо-5-фосфат действует как промежуточный продукт для производства нуклеотидов, обеспечивая связь между гликолизом и синтезом нуклеотидов в гипоксических опухолевых клетках. В случаях, когда гликолиз остается высокоактивным в нормоксических условиях, НАДФН действует как медиатор антиоксидантных реакций, защищая клетки от окислительного повреждения.

Лечение рака и гипоксия опухоли

Лучевая терапия

Наличие или отсутствие кислорода оказывает сильное влияние на ионизирующее излучение, вызывая гибель опухолевых и нормальных клеток. Это называется кислородным эффектом . Было показано, что в условиях гипоксии клетки приобретают радиорезистентность через механизмы, опосредованные HIF-1. Чтобы преодолеть эту проблему, онкологи-радиологи разработали мощные инструменты и подходы, такие как одновременная интегрированная усиленная лучевая терапия с модуляцией интенсивности (SIB-IMRT), которая позволяет доставлять повышенную дозу излучения к небольшим целевым фракциям в злокачественной опухоли, гипоксии. селективные цитотоксины / препараты и ингибиторы HIF-1. Кроме того, можно лечить гипоксическую опухоль с помощью ионно-лучевой терапии, в частности с помощью 12C. Поскольку повреждение ионов является прямым, OER ( коэффициент увеличения кислорода) равен 1, поэтому влияние кислорода не имеет значения.

Важным подходом к лечебным вмешательствам, связанным с гипоксией, является процедура, называемая дозовой окраской, при которой более высокая доза облучения направляется на гипоксические субобъемы опухоли. Однако одной из основных проблем является отсутствие клинически применимого метода выявления гипоксии опухоли. Соответственно, оценка неинвазивных методов обнаружения гипоксии, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), была предметом интенсивных исследований в течение нескольких лет. ПЭТ является предпочтительным методом в клинической практике, и наиболее исследованные ПЭТ Радиоактивные для визуализации опухоли гипоксии 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA и 18F-HX4. Возможность рисования дозы на основе ПЭТ при гипоксии уже оценивается в нескольких интервенционных клинических испытаниях.

Другие варианты лечения

Биоредуктивные пролекарства играют важную роль в борьбе с этими типами клеток: они могут избирательно убивать дефицитные по кислороду опухолевые клетки, как пролекарства, активируемые гипоксией . Примеры лекарств включают тирапазамин и эвофосфамид . Первым исследователем опухолей в таких условиях был доктор Л. Х. Грей .

Ориентация на гипоксию опухоли для преодоления метастазов

Связь между гипоксией опухоли и метастатическим прогрессированием показана в многочисленных публикациях.

Разработка лекарств

Было принято несколько подходов к решению проблемы гипоксии опухоли. Некоторые компании пытались разработать препараты, которые активируются в гипоксической среде (Novacea, Inc., Proacta, Inc и Threshold Pharmaceuticals, Inc), в то время как другие в настоящее время стремятся уменьшить гипоксию опухоли (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. и NuvOx Pharma, LLC).

Несколько компаний пытались разработать препараты, которые активируются в гипоксической среде. Эти кандидаты в лекарства нацелены на уровни гипоксии, которые обычны для опухолей, но редки в нормальных тканях. Гипоксические зоны опухолей обычно обходятся без традиционных химиотерапевтических средств и в конечном итоге способствуют рецидиву. В литературе показано, что гипоксия связана с худшим прогнозом, что делает ее определяющей для прогрессирования рака и терапевтического ответа. В нескольких обзорных статьях суммируется текущий статус гипоксических цитотоксинов ( пролекарства, активируемые гипоксией ). Компании, которые пробовали препараты, активируемые в гипоксических средах, включали Novacea, Inc., Proacta и Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc прекратила разработку своего препарата, активирующего гипоксию. Препарат Proacta PR610 не прошел клинические испытания фазы I из-за токсичности. Threshold Pharmaceuticals прекратила выпуск пролекарства, активируемого гипоксией, TH-302, после того, как испытания фазы III не показали статистически значимой общей выживаемости.

Ниацинамид , активная форма витамина B 3 , действует как химио- и радиосенсибилизирующий агент, усиливая кровоток опухоли, тем самым уменьшая гипоксию опухоли. Ниацинамид также ингибирует поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP-1), ферменты, участвующие в воссоединении разрывов цепей ДНК, вызванных радиацией или химиотерапией. По состоянию на август 2016 года клинических испытаний по этому показанию не проводилось.

Другой подход к лечению гипоксии опухоли - это использование соединения, увеличивающего диффузию кислорода, для реоксигенации гипоксических зон опухолей. Компания Diffusion Pharmaceuticals , разработчик соединений, усиливающих диффузию кислорода , протестировала свое ведущее соединение, транс-кроцетинат натрия (TSC), в клинических испытаниях фазы II на 59 пациентах, у которых впервые была диагностирована мультиформная глиобластома . Результаты фазы II показали, что 36% пациентов, получавших полную дозу TSC, были живы через 2 года, по сравнению с историческими значениями выживаемости в диапазоне от 27% до 30% для стандартного лечения. Главной конечной точкой исследования была выживаемость через два года, а не общая выживаемость.

Еще один разрабатываемый препарат, предназначенный для уменьшения гипоксии опухоли, - это NVX-108 NuvOx Pharma. NVX-108 представляет собой состав перфторуглерода, додекафторпентана (DDFPe). NVX-108 вводится внутривенно, проходит через легкие и поглощает кислород, затем проходит через артерии и высвобождает кислород в присутствии гипоксической ткани. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы Ib / II для недавно диагностированной мультиформной глиобластомы. Первые результаты показали, что гипоксия опухоли полностью изменилась, и испытания продолжают развиваться.

Другой подход к целевой гипоксии заключается в использовании наночастиц, покрытых или загруженных определенными нацеливающими фрагментами. Хотя путь CD44 гиалуроновой кислоты к раку и метастазам рака был исследован ранее; Almoustafa et al. продемонстрировали, что нацеливание на рецепторы CD44 с помощью наночастиц, покрытых гиалуроновой кислотой, снижает лекарственную устойчивость к доксорубицину по сравнению с свободным лекарством и нецелевыми наночастицами. Однако следует провести дополнительные доклинические исследования с использованием моделирования гипоксии in vitro и in vivo.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Салливан Р., Грэм СН (июнь 2007 г.). «Гипоксический отбор метастатического фенотипа». Обзоры рака и метастазов . 26 (2): 319–31. DOI : 10.1007 / s10555-007-9062-2 . PMID  17458507 .