Венлафаксин - Venlafaxine

Венлафаксин

Клинические данные
Произношение	/ ˌ против ɛ п л ə е æ к ы я п /
Торговые наименования	Effexor, Efexor, другие
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a694020
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	42 ± 15%
Связывание с белками	27 ± 2% (исходное соединение), 30 ± 12% (активный метаболит, десвенлафаксин )
Метаболизм	Активно метаболизируется в печени
Ликвидация Период полураспада	5 ± 2 ч (исходное соединение для препаратов с немедленным высвобождением), 15 ± 6 ч (исходное соединение для препаратов с пролонгированным высвобождением), 11 ± 2 ч (активный метаболит)
Экскреция	Почки (87%; 5% как неизмененный препарат; 29% как десвенлафаксин и 53% как другие метаболиты)
Идентификаторы
Название ИЮПАК ( RS ) -1- [2-диметиламино-1- (4-метоксифенил) этил] циклогексанол
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.122.418
Химические и физические данные
Формула	C 17 H 27 N O 2
Молярная масса	277,408  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Хиральность	Рацемическая смесь
Улыбки OC2 (C (c1ccc (OC) cc1) CN (C) C) CCCCC2
ИнЧИ InChI = 1S / C17H27NO2 / c1-18 (2) 13-16 (17 (19) 11-5-4-6-12-17) 14-7-9-15 (20-3) 10-8-14 / h7-10,16,19H, 4-6,11-13H2,1-3H3 Y Ключ: PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Венлафаксин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Effexor , является антидепрессантом из класса ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI). Он используется для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства и социальной фобии . Его также можно использовать при хронической боли . Принимается внутрь .

Общие побочные эффекты включают потерю аппетита, запор, сухость во рту , головокружение, потоотделение и сексуальные проблемы. Серьезные побочные эффекты включают повышенный риск самоубийства , мании и серотонинового синдрома . При прекращении лечения может развиться синдром отмены антидепрессантов . Есть опасения, что употребление на поздних сроках беременности может нанести вред ребенку. Как это работает, не совсем понятно, но, похоже, это связано с потенцированием активности некоторых нейротрансмиттеров в головном мозге.

Венлафаксин был одобрен для медицинского применения в США в 1993 году. Он доступен в виде дженерика . В 2019 году это было 40-е место среди наиболее часто выписываемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более 17  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Венлафаксин используется в основном для лечения депрессии , общего тревожного расстройства , социальной фобии , панического расстройства и вазомоторных симптомов .

Венлафаксин использовался не по назначению для лечения диабетической невропатии и профилактики мигрени (однако у некоторых людей венлафаксин может обострять или вызывать мигрень). Он может воздействовать на боль за счет воздействия на опиоидные рецепторы. Также было обнаружено, что он снижает тяжесть «приливов» у женщин в менопаузе и мужчин, получающих гормональную терапию для лечения рака простаты.

Благодаря своему действию как на серотонинергическую, так и на адренергическую системы, венлафаксин также используется в качестве лечения для уменьшения эпизодов катаплексии , формы мышечной слабости, у пациентов с нарколепсией, вызванной нарушением сна . Некоторые открытые и три двойных слепых исследования показали эффективность венлафаксина в лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Клинические испытания показали возможную эффективность у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР). Отчеты о клинических случаях, открытые испытания и слепые сравнения с признанными лекарствами свидетельствуют об эффективности венлафаксина при лечении обсессивно-компульсивного расстройства .

Депрессия

Сравнительный мета-анализ 21 основного антидепрессанта показал, что венлафаксин, агомелатин , амитриптилин , эсциталопрам , миртазапин , пароксетин и вортиоксетин были более эффективными, чем другие антидепрессанты, хотя качество многих сравнений было оценено как низкое или очень низкое.

Венлафаксин был аналогичен по эффективности атипичному антидепрессанту бупропиону ; однако частота ремиссии была ниже для венлафаксина. В двойном слепом исследовании пациентов, не ответивших на СИОЗС, переводили либо на венлафаксин, либо на другой СИОЗС ( циталопрам ); аналогичное улучшение наблюдалось в обеих группах.

Исследования не установили его эффективность для детей.

Исследования показали, что пролонгированное высвобождение превосходит венлафаксин с немедленным высвобождением.

Мета-анализ показал, что эффективность венлафаксина не коррелирует с исходной тяжестью депрессии.

Дозировка

Было показано, что венлафаксин обладает оптимальной эффективностью и переносимостью в нижней части разрешенного диапазона доз.

Противопоказания.

Венлафаксин не рекомендуется пациентам с повышенной чувствительностью к нему, и его не следует принимать лицам, страдающим аллергией на неактивные ингредиенты, в том числе желатин , целлюлозу , этилцеллюлозу, оксид железа , диоксид титана и гипромеллозу . Его не следует использовать вместе с ингибитором моноаминоксидазы (MAOI), так как он может вызвать потенциально смертельный серотониновый синдром.

Побочные эффекты

Венлафаксин может повышать глазное давление, поэтому людям с глаукомой может потребоваться более частая проверка зрения.

По оценкам метаанализа 2017 года, частота прекращения приема венлафаксина составила 9,4%.

Самоубийство

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) требует , чтобы все антидепрессанты, в том числе венлафаксина, нести предупреждение черного ящика с общим предупреждением о возможном риске суицида.

Мета-анализ 2014 года 21 клинического испытания венлафаксина для лечения депрессии у взрослых показал, что по сравнению с плацебо венлафаксин снижает риск суицидальных мыслей и поведения.

В исследовании, проведенном в Финляндии, наблюдали более 15 000 пациентов в течение 3,4 лет. Венлафаксин увеличивал риск суицида на 60% (статистически значимо) по сравнению с отсутствием лечения. В то же время флуоксетин (прозак) вдвое снизил риск суицида.

В другом исследовании данные о более чем 200 000 случаев были получены из исследовательской базы данных общей практики Великобритании. Исходно пациенты, которым назначался венлафаксин, имели большее количество факторов риска суицида (например, предыдущие попытки самоубийства), чем пациенты, получавшие другие антидепрессанты. У пациентов, принимавших венлафаксин, риск полного суицида был значительно выше, чем у пациентов, принимавших флуоксетин или циталопрам (Celexa). После поправки на известные факторы риска венлафаксин был связан с повышенным риском суицида по сравнению с флуоксетином и дотиепином, что не было статистически значимым. Статистически значимый больший риск попытки самоубийства оставался после корректировки, но авторы пришли к выводу, что это могло быть связано с остаточным искажением.

Анализ клинических испытаний, проведенных статистиками FDA, показал, что частота суицидального поведения среди взрослых, принимающих венлафаксин, существенно не отличается от флуоксетина или плацебо .

Венлафаксин противопоказан детям, подросткам и молодым людям. Согласно анализу клинических испытаний FDA, венлафаксин вызывал статистически значимое 5-кратное увеличение суицидных мыслей и поведения у лиц моложе 25 лет. В другом анализе венлафаксин был не лучше плацебо среди детей (7-11 лет), но улучшал депрессия у подростков (12–17 лет). Однако в обеих группах враждебность и суицидальное поведение увеличились по сравнению с теми, кто получал плацебо. В исследовании с участием антидепрессантов, которое не дало результатов у подростков с депрессией, подростки, у которых лечение СИОЗС не помогло, которые были случайным образом переведены либо на другой СИОЗС, либо на венлафаксин, показали повышенный уровень самоубийств на венлафаксине. Среди подростков, склонных к суициду в начале исследования, частота суицидальных попыток и членовредительства была значительно выше, примерно на 60%, после перехода на венлафаксин, чем после перехода на СИОЗС.

Синдром отмены

Люди, прекращающие прием венлафаксина, обычно испытывают симптомы отмены, такие как дисфория , головные боли , тошнота , раздражительность , эмоциональная лабильность , ощущение поражения электрическим током и нарушение сна . Венлафаксин имеет более высокую частоту умеренных и тяжелых симптомов отмены по сравнению с другими антидепрессантами (аналогично пароксетину СИОЗС ).

Более высокий риск и повышенная тяжесть симптомов синдрома отмены по сравнению с другими антидепрессантами могут быть связаны с коротким периодом полувыведения венлафаксина и его активного метаболита. После прекращения приема венлафаксина уровни как серотонина, так и норадреналина снижаются, что позволяет предположить, что симптомы отмены могут быть результатом слишком быстрого снижения уровня нейромедиаторов.

Серотониновый синдром

Развитие потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома (также недавно классифицированного как «серотониновая токсичность») может происходить при лечении венлафаксином, особенно при одновременном приеме серотонинергических препаратов, включая, помимо прочего, СИОЗС и СИОЗСН , многие галлюциногены, такие как триптамины и др. фенэтиламины (например, LSD / LSA , DMT , MDMA , мескалин ), декстрометорфан (DXM), трамадол , тапентадол , петидин (меперидин) и триптаны, а также с лекарствами, нарушающими метаболизм серотонина (включая MAOI ). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное артериальное давление, гипертермию), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, нарушение координации движений) или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Сообщалось также об индуцированном венлафаксином серотониновом синдроме, когда венлафаксин принимался изолированно в передозировке. Состояние абортивного серотонинового синдрома, при котором присутствуют некоторые, но не все симптомы синдрома полного серотонина, сообщалось при приеме венлафаксина в средних дозах (150 мг в день). Сообщалось также о случае пациента с серотониновым синдромом, вызванным низкими дозами венлафаксина (37,5 мг в день).

Беременность

Существует несколько хорошо контролируемых исследований венлафаксина у беременных женщин. Исследование, опубликованное в мае 2010 года журналом Canadian Medical Association Journal, предполагает, что использование венлафаксина удваивает риск выкидыша . Следовательно, венлафаксин следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости. Большое исследование случай-контроль, проведенное в рамках Национального исследования по профилактике врожденных дефектов и опубликованное в 2012 году, обнаружило значительную связь использования венлафаксина во время беременности и нескольких врожденных дефектов, включая анэнцефалию, расщелину неба, дефекты перегородки сердца и коарктацию аорты. Проспективные исследования не выявили статистически значимых врожденных пороков развития . Однако были сообщения о самоограничивающем воздействии на новорожденных. Как и в случае с другими ингибиторами обратного захвата серотонина (SRI), эти эффекты обычно кратковременны, длятся всего 3-5 дней и редко приводят к серьезным осложнениям.

Лекарственные взаимодействия

Венлафаксин следует принимать с осторожностью при применении зверобоя . Венлафаксин может снижать судорожный порог, поэтому одновременный прием с другими препаратами, снижающими судорожный порог, такими как бупропион и трамадол, следует проводить с осторожностью и в низких дозах.

Биполярное расстройство

Венлафаксин не рекомендуется и не одобрен для лечения эпизодов большой депрессии при биполярном расстройстве , поскольку он может вызывать манию или смешанные эпизоды . Венлафаксин с большей вероятностью, чем СИОЗС и бупропион, вызывает манию и смешанные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством.

Травма печени

Редкий, но серьезный побочный эффект венлафаксина - повреждение печени. Он охватывает пациентов мужского и женского пола, средний возраст которых составляет 44 года. Прекращение приема венлафаксина - одна из подходящих мер лечения. Механизм связанного с венлафаксином поражения печени неясен, но может быть связан с полиморфизмом CYP2D6.

Другой

В редких случаях у некоторых людей после приема препарата может развиться лекарственная акатизия .

Венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с артериальной гипертензией . Если артериальная гипертензия сохраняется, прием венлафаксина необходимо отменить. Он также может иметь нежелательные сердечно-сосудистые эффекты.

Передозировка

У большинства пациентов, получавших передозировку венлафаксином, развиваются только легкие симптомы. Концентрация венлафаксина в плазме крови у лиц, переживших передозировку, колеблется от 6 до 24 мг / л, в то время как посмертные уровни в крови у погибших часто находятся в диапазоне 10–90 мг / л. Опубликованные ретроспективные исследования сообщают, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летального исхода по сравнению с таковым, наблюдаемым при применении антидепрессантов СИОЗС, но ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов. Медицинским работникам рекомендуется назначать Effexor и Effexor XR в минимальном количестве капсул в соответствии с надлежащим ведением пациентов, чтобы снизить риск передозировки. Обычно его используют в качестве лечения депрессии второй линии из-за комбинации его превосходной эффективности по сравнению с препаратами первой линии, такими как флуоксетин, пароксетин и циталопрам, и более высокой частотой побочных эффектов, таких как тошнота, головная боль, бессонница, сонливость, сухость во рту, запор, сексуальная дисфункция, потливость и нервозность.

Специфического антидота для венлафаксина не существует , и лечение, как правило, является поддерживающим, обеспечивая лечение немедленных симптомов. Прием активированного угля может предотвратить всасывание препарата. Показан мониторинг сердечного ритма и жизненно важных функций. Судороги купируются бензодиазепинами или другими противосудорожными средствами. Принудительный диурез , гемодиализ , обменное переливание крови или гемоперфузия вряд ли помогут ускорить выведение венлафаксина из-за большого объема распределения препарата .

Механизм действия

Фармакология

Венлафаксин обычно классифицируется как ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), но его также называют ингибитором обратного захвата серотонин-норэпинефрина-дофамина (SNDRI). Он работает путем блокирования белков-переносчиков, которые «повторно захватывают» ключевые нейротрансмиттеры, влияющие на настроение, тем самым оставляя более активные нейротрансмиттеры в синапсе . Затронутые нейротрансмиттеры - серотонин и норадреналин . Кроме того, в высоких дозах он слабо ингибирует обратный захват дофамина , поскольку дофамин инактивируется обратным захватом норадреналина в лобной коре . Во фронтальной коре в основном отсутствуют переносчики дофамина; поэтому венлафаксин может усиливать нейротрансмиссию дофамина в этой части мозга.

Венлафаксин косвенно влияет на опиоидные рецепторы, а также на альфа2-адренорецепторы, и было показано, что он увеличивает болевой порог у мышей. Эти преимущества в отношении боли были отменены налоксоном , антагонистом опиоидов, таким образом поддерживая опиоидный механизм.

Фармакокинетика.

Венлафаксин хорошо всасывается, при этом не менее 92% пероральной дозы всасывается в системный кровоток. Он интенсивно метаболизируется в печени через изофермент CYP2D6 до десвенлафаксина ( O- дезметилвенлафаксин, который сейчас продается как отдельный препарат под названием Pristiq), который является таким же мощным SNRI, как и исходное соединение, что означает, что различия в метаболизме между обширным и слабым метаболизаторы не имеют клинического значения с точки зрения эффективности. Однако, как сообщается, побочные эффекты более серьезны у лиц с плохим метаболизмом CYP2D6 . Стабильные концентрации венлафаксина и его метаболита в крови достигаются в течение 3 дней. Лечебный эффект обычно достигается в течение 3-4 недель. При длительном применении у здоровых людей накопления венлафаксина не наблюдалось. Венлафаксин и его метаболиты выводятся в основном через почки . Полураспада венлафаксиной является относительно короткую, так что пациенты направлены придерживаться строгого рутинного лекарства, избегая пропуская дозу. Даже однократный пропущенный прием может вызвать симптомы отмены.

Венлафаксин является субстратом P-гликопротеина (P-gp), который выкачивает его из мозга. Ген, кодирующий P-gp, ABCB1, имеет SNP rs2032583 с аллелями C и T. Большинство людей (около 70% европейцев и 90% жителей Восточной Азии) имеют вариант TT. Исследование 2007 года показало, что носители по крайней мере одного аллеля C (вариант CC или CT) в 7,72 раза чаще, чем не носители, достигают ремиссии после 4 недель лечения амитриптилином , циталопрамом , пароксетином или венлафаксином (все субстраты P-gp) . В исследование были включены пациенты с расстройствами настроения, отличными от большой депрессии , такими как биполярное расстройство II типа ; если исключить эти другие расстройства, то соотношение составляет 9,4. К 6-недельной отметке переводы совершили 75% перевозчиков C по сравнению только с 38% не перевозчиков.

Химия

Название ИЮПАК венлафаксина представляет собой 1- [2- (диметиламино) -1- (4 - метоксифенил) этил] циклогексанол, хотя это иногда называют (±) -1- [ & alpha ; [ & alpha ; (диметиламино) метил] - п- метоксибензил] циклогексанол. Он состоит из двух энантиомеров, присутствующих в равных количествах (называемых рацемической смесью ), оба из которых имеют эмпирическую формулу C ₁₇ H ₂₇ NO ₂ . Обычно он продается в виде смеси соответствующих солей гидрохлорида , ( R / S ) -1- [2- (диметиламино) -1- (4 метоксифенил) этил] циклогексанол гидрохлорид, C ₁₇ H ₂₈ ClNO ₂ , который имеет белый цвет. до не совсем белого кристаллического твердого вещества. Венлафаксин структурно и фармакологически родственен атипичному опиоидному анальгетику трамадолу и более отдаленно связан с недавно выпущенным опиоидным тапентадолом , но не с какими-либо традиционными антидепрессантами, включая трициклические антидепрессанты , SSRI , MAOI или RIMA .

Венлафаксин с пролонгированным высвобождением химически аналогичен обычному венлафаксину. Версия с расширенным высвобождением (контролируемое высвобождение) распределяет высвобождение лекарства в желудочно-кишечный тракт в течение более длительного периода, чем обычный венлафаксин. Это приводит к более низкой пиковой концентрации в плазме. Исследования показали, что формула с пролонгированным высвобождением имеет меньшую частоту тошноты как побочного эффекта, что приводит к лучшему соблюдению.

Общество и культура

Эффексор XR 75 мг и 150 мг капсулы

Дженерик 75 мг (вверху) и 150 мг (внизу) капсулы венлафаксина от Krka

Венлафаксин первоначально продавался как Эффексор в большинстве стран мира; дженерик венлафаксина доступен примерно с 2008 года, а венлаксафин с расширенным высвобождением - примерно с 2010 года.

По состоянию на январь 2020 года венлафаксин продается под многими торговыми марками по всему миру, многие из них имеют альтернативные формы с расширенным высвобождением (не показаны): Адефаксин, Алентус, Альтвен, Альвента, Амфакс, Анапрезин, Ансификс, Арафаксина, Аргофан, Стрела Венлафаксин, Аксон, Аксивен, Бенолакс. , Blossom, Calmdown, Dalium, Defaxine, Depefex, Depretaxer, Deprevix, Deprexor, Deprixol, Depurol, Desinax, Dislaven, Dobupal, Duofaxin, Easyfor, Ectien, Eduxon, Efastad, Efaxin, Ectien, Eduxon, Efastad, Efaxin, Efaxine, Efevelon, Efevelon, Efevelon, Efevelon, Efevelon, Efevelon, Efevelon, Efevelon , Efexor, Effegad, Effexine, Effexor, Elafax, Elaxine, Elify, Enpress, Enlafax, Envelaf, Falven, Faxigen, Faxine, Faxiprol, Faxiven, Faxolet, Flavix, Flaxen, Fobiless, Ganavax, Idixor, Idoxen, Intefred, Illovex , Lafaxin, Lanvexin, Laroxin, Levest, Limbic, Linexel, Maxibral, Mazda, Melocin, Memomax, Mezine, Neoxacina, Neoxacina, Nervix, Norafexine, Norezor, Norpilen, Noviser, Nulev, Odiven, Olwexya, Oriven, Paxifrace, Paxifrace , Префаксин, псисевен, квиларекс, рафакс, сенексон, сентидол, сен тоса, Серосмин, Сероксин, Сезарен, Субелан, Сулинекс, Санвениз, Санвекс, Симфаксин, Тедема, Тифаксин, Тонпуляр, Тревилор, Тюдор, Вафексин, Валозин, Вандрал, Велаф, Велафакс, Велахибин, Велаксин, Венепт, Венпин, Venaxx, Vencarm, Vencontrol, Vendep, Venegis, Venex, Venexor, Venfalex, Venfax, Ven-Fax, Venfaxine, Venforin, Venforspine, Veniba, Veniz, Venjoy, Venla, Venlabax, Venlablue, Venlabrain, Venladep, Venladex, Venladex, Venladez Венлафаб, Венлафаксин, Венлафаксина, Венлафаксин, Венлагамма, Венлалик, Венламакс, Венламилан, Венланео, Венлапин, Венла-Q, Венласанд, Венлатрин, Венлавитае, Венлакс, Венлаксин, Венлаксин, Венлаксор, Венлазид, Венлазид Venlofex, Venlor, Venorion, Venozap, Vensate, Ventab, Venxin, Venxor, Vextor, Venzip, Vexamode, Vfax, Viepax, ViePax, Voxafen, Zacalen, Zanfexa, Zaredrop, Zarelis, Zarelix и Zenexor.

использованная литература

дальнейшее чтение

• Дин Л. (июль 2015 г.). «Венлафаксиновая терапия и генотип CYP2D6» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520361 .

внешние ссылки

• «Венлафаксин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Венлафаксин (продаваемый как Effexor) Информация» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 3 ноября 2018.