Болезнь фон Виллебранда - Von Willebrand disease

болезнь фон Виллебранда
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Болезнь фон Виллебранда I и II типов наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Произношение
Специальность Гематология

Болезнь фон Виллебранда ( БВ ) - наиболее распространенное наследственное нарушение свертывания крови у людей. Приобретенная форма иногда может быть результатом других заболеваний. Он возникает из-за недостатка качества или количества фактора фон Виллебранда (VWF), мультимерного белка, необходимого для адгезии тромбоцитов . Известно, что он поражает несколько пород собак, а также людей. Три формы VWD: наследственная, приобретенная и псевдо- или тромбоцитарная. Три типа наследственных болезней БВ - это БВ типа 1, БВ типа 2 и БВ типа 3. Тип 2 включает различные подтипы. Болезнь тромбоцитов типа VWD также является наследственным заболеванием.

В 2008 г. была предложена новая диагностическая категория «Низкий ФВ» для включения тех лиц, у которых уровни фактора фон Виллебранда были ниже нормального референсного диапазона, но недостаточно низки, чтобы быть болезнью фон Виллебранда (уровни в диапазоне 30-50 МЕ / дл). У пациентов с низким уровнем VWF могут наблюдаться кровотечения, несмотря на незначительное снижение уровня VWF.

БВ типа 1 является наиболее распространенным типом заболевания с легкими симптомами кровотечения, такими как кровотечение из носа , хотя иногда могут возникать более серьезные симптомы. Группа крови может влиять на проявление и тяжесть симптомов БВ.

БВ типа 2 является вторым по распространенности типом заболевания и имеет симптомы от легкой до умеренной.

Фактор назван в честь финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда, который впервые описал это состояние в 1926 году. Рекомендации по диагностике и лечению БВ были обновлены в 2021 году.

Признаки и симптомы

Различные типы VWD проявляются с разной степенью склонности к кровотечениям , обычно в виде легких синяков , носовых кровотечений и кровоточащих десен . У людей могут быть обильные менструальные периоды и кровопотеря во время родов.

Сильное внутреннее кровотечение и кровотечение в суставы не характерны для всех, кроме самого тяжелого типа, БВ 3 типа.

Генетика

Ген ФВ расположен на коротком плече р из хромосомы 12 (12p13.2). Он имеет 52 экзонов , охватывающих 178 т.п.н. . Типы 1 и 2 наследуются как аутосомно-доминантные признаки. Иногда тип 2 также наследуется рецессивно. Тип 3 наследуется как аутосомно-рецессивный . Однако у некоторых лиц, гетерозиготных по типу 3, может быть диагностирован VWD типа 1, что указывает на промежуточное наследование в этих случаях. БВ встречается примерно у 1% населения и в равной степени поражает мужчин и женщин.

Генетическое тестирование, как правило, не является частью начального обследования болезни фон Виллебранда и не требуется для людей, у которых диагностирован cWD 1 типа на основании истории болезни и лабораторных тестов. В основном это полезно для:

  • Оценка членов семей людей, которые знали варианты.
  • Различия между типа 2B и тромбоцитарный типа БВ, а также между типом 2N VWD и гемофилии А .

Патофизиология

Фактор фон Виллебранда в основном активен в условиях высокого кровотока и напряжения сдвига . Следовательно, дефицит VWF проявляется в первую очередь в органах с обширными мелкими сосудами , таких как кожа , желудочно-кишечный тракт и матка . В ангиодисплазии , форма телеангиэктазии в толстой кишке , напряжение сдвига значительно выше , чем в среднем капилляров , а риск кровотечений возрастает одновременно.

В более тяжелых случаях БВ типа 1 генетические изменения являются обычным явлением в гене VWF и имеют высокую проникающую способность . В более легких случаях VWD типа 1 может существовать сложный спектр молекулярной патологии в дополнение к полиморфизму одного гена VWF.

Группа крови человека по шкале ABO может влиять на проявления и патологию БВ. У лиц с группой крови O средний уровень ниже, чем у лиц с другими группами крови. Если не используются эталонные диапазоны ФВ, специфичные для группы АВО: нормальные люди группы О могут быть диагностированы как БВ типа I, а у некоторых лиц группы крови АВ с генетическим дефектом ФВ диагноз может быть пропущен, поскольку уровни ФВ повышены из-за группа крови.

Диагностика

Основные тесты, выполняемые у любого пациента с проблемами кровотечения, - это общий анализ крови -CBC (особенно количество тромбоцитов ), активированное частичное тромбопластиновое время -APTT, протромбиновое время с международным нормализованным соотношением-PTINR, тромбиновое время-TT и уровень фибриногена . Пациенты с отклонениями в тестах обычно проходят дополнительное тестирование на гемофилию. Другие анализы фактора свертывания крови могут быть выполнены в зависимости от результатов скрининга коагуляции. Пациенты с болезнью фон Виллебранда обычно демонстрируют нормальное протромбиновое время и переменное удлинение частичного тромбопластинового времени.

При подозрении на VWD необходимо исследовать плазму крови пациента на количественный и качественный дефицит VWF. Это достигается путем измерения количества VWF в анализе антигена VWF и функциональности VWF с помощью анализа связывания гликопротеина (GP) Ib, анализа связывания коллагена или активности кофактора ристоцетина (RiCof) или индуцированной ристоцетином агглютинации тромбоцитов (RIPA). ) пробы. Уровни фактора VIII также определяются, потому что фактор VIII связан с VWF, который защищает фактор VIII от быстрого распада в крови. Дефицит VWF может затем привести к снижению уровня фактора VIII, что объясняет повышение PTT. Нормальные уровни не исключают все формы БВ, особенно тип 2, который может быть выявлен только путем исследования взаимодействия тромбоцитов с субэндотелием в условиях кровотока, высокоспециализированного исследования свертывания крови, которое обычно не проводится в большинстве медицинских лабораторий . Анализ агрегации тромбоцитов покажет ненормальный ответ на ристоцетин с нормальным ответом на другие используемые агонисты:

Функция агрегации тромбоцитов по основным расстройствам и агонистам   править
ADP Адреналин Коллаген Ристоцетин
Ингибитор рецептора P2Y или дефект Уменьшено Обычный Обычный Обычный
Дефект адренергических рецепторов Обычный Уменьшено Обычный Обычный
Дефект рецептора коллагена Обычный Обычный Снижено или отсутствует Обычный
Обычный Обычный Обычный Снижено или отсутствует
Уменьшено Уменьшено Уменьшено Нормальный или пониженный

Анализ функции тромбоцитов может дать ненормальное время закрытия коллаген / адреналин и, в большинстве случаев, нормальное время коллаген / АДФ . Тип 2N может рассматриваться, если уровни фактора VIII непропорционально низкие, но для подтверждения требуется анализ «связывания фактора VIII». Дополнительные лабораторные тесты, которые помогают классифицировать подтипы VWD, включают мультимерный анализ фон-Виллебранда, модифицированный анализ агрегации тромбоцитов, индуцированный ристоцетином, и пропептид соотношения пропептида VWF к соотношению антигенов VWF. В случаях подозрения на приобретенный синдром фон-Виллебранда следует провести исследование смешивания (анализ плазмы пациента вместе с объединенной нормальной плазмой / PNP и смесью двух тестируемых немедленно, через один час и через два часа). Обнаружение VWD осложняется тем, что VWF является реагентом острой фазы, уровни которого повышаются при инфекции, беременности и стрессе.

На тестирование на VWD могут повлиять лабораторные процедуры. В процедуре тестирования существует множество переменных, которые могут повлиять на достоверность результатов теста и могут привести к пропущенному или ошибочному диагнозу. Вероятность процедурных ошибок, как правило, наиболее высока на преаналитической фазе (во время сбора, хранения и транспортировки образца), особенно когда испытание проводится в стороннем учреждении, а образец замораживается и транспортируется на большие расстояния. Диагностические ошибки не редкость, и уровень квалификации в области тестирования варьируется в зависимости от лаборатории, с частотой ошибок от 7 до 22% в некоторых исследованиях до 60% в случаях неправильной классификации подтипа БВ. Чтобы повысить вероятность правильного диагноза, тестирование следует проводить в учреждении с немедленной обработкой на месте в специализированной лаборатории свертывания крови.

Типы

Круговая диаграмма относительной заболеваемости типами болезни фон Виллебранда в Южной Африке . Тип тромбоцитов был <0,5% случаев.

Описаны четыре наследственных типа VWD: тип 1, тип 2, тип 3 и псевдо- или тромбоцитарный тип. Большинство случаев являются наследственными, но описаны приобретенные формы БВ. Международное общество по изучению тромбозов и гемостаза классификации «s зависит от определения качественных и количественных дефектов.

Болезнь фон Виллебранда типа III (а иногда и II) наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Тип 1

БВ типа 1 (40-80% всех случаев БВ) представляет собой количественный дефект, который является гетерозиготным по дефектному гену. Это может происходить из-за неспособности секретировать VWF в кровоток или из-за того, что VWF выводится быстрее, чем обычно. Снижение уровня VWF обнаруживается на 20-50% от нормы, то есть на 20-50 МЕ.

Многие пациенты протекают бессимптомно или могут иметь легкие симптомы и не иметь явного нарушения свертываемости , что может указывать на нарушение свертываемости крови . Часто болезнь БВ возникает случайно во время других медицинских процедур, требующих анализа крови. Большинство случаев БВ типа 1 никогда не диагностируется из-за бессимптомных или легких проявлений типа I, и большинство людей обычно в конечном итоге ведут нормальную жизнь без осложнений, при этом многие не подозревают, что у них есть заболевание.

Однако у некоторых пациентов могут возникнуть проблемы в виде кровотечения после хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры), заметных легких синяков или меноррагии (обильные менструальные периоды). В меньшинстве случаев типа 1 могут наблюдаться тяжелые геморрагические симптомы.

Тип 2

БВ 2 типа (15-50% случаев) является качественным дефектом, и склонность к кровотечению может варьироваться у разных людей. Существует четыре подтипа: 2A, 2B, 2M и 2N. Эти подтипы зависят от присутствия и поведения лежащих в основе мультимеров.

Тип 2А

Способность качественно дефектных факторов фон Виллебранда объединяться и образовывать большие мультимеры VWF нарушается, что приводит к уменьшению количества крупных мультимеров VWF и низкой активности RCoF. В обращении обнаруживаются только мелкие мультимеры. Анализ на антиген фактора фон Виллебранда (VWF: Ag) низкий или нормальный.

Тип 2B

Это недостаток " увеличения функциональности ". Способность качественно дефектного VWF связываться с рецептором гликопротеина Ib (GPIb) на мембране тромбоцитов аномально усиливается, что приводит к его спонтанному связыванию с тромбоцитами и последующему быстрому удалению связанных тромбоцитов и больших мультимеров VWF. Возможна тромбоцитопения. Большие мультимеры VWF редуцированы или отсутствуют в обращении.

Активность кофактора ристоцетина является низкой, когда бедная тромбоцитами плазма пациента сравнивается с фиксированными формалином нормальными донорскими тромбоцитами. Однако, когда анализ проводится с собственными тромбоцитами пациента (богатая тромбоцитами плазма), более низкое, чем обычно, количество ристоцетина вызывает агрегацию. Это связано с тем, что большие мультимеры VWF остаются связанными с тромбоцитами пациента. Пациенты с этим подтипом не могут использовать десмопрессин для лечения кровотечений, поскольку это может привести к нежелательной агрегации тромбоцитов и обострению тромбоцитопении.

Тип 2М

БВ типа 2M представляет собой качественный дефект VWF, характеризующийся его пониженной способностью связываться с рецептором GPIb на мембране тромбоцитов и нормальной способностью при мультимеризации. Уровни антигена VWF в норме. Активность кофактора ристоцетина снижается, и в кровотоке присутствуют большие мультимеры VWF с высокой молекулярной массой.

Тип 2N (Нормандия)

Это недостаточность связывания VWF с фактором свертывания VIII. Тест на антиген VWF нормален, что указывает на нормальное количество VWF. Анализ кофактора ристоцетина в норме. Анализ фактора свертывания крови VIII покажет заметное количественное снижение, эквивалентное уровням, наблюдаемым при гемофилии А. Это привело к тому, что некоторым пациентам с БВ типа 2N был поставлен неправильный диагноз гемофилии А.

Тип 3

Тип 3 является наиболее тяжелой формой VWD (гомозиготный по дефектному гену) и характеризуется полным отсутствием продукции VWF. Фактор фон Виллебранда не определяется в анализе антигена VWF. Поскольку ФВ защищает фактор свертывания крови VIII от протеолитической деградации, полное отсутствие ФВ приводит к чрезвычайно низкому уровню фактора VIII, эквивалентному тому, который наблюдается при тяжелой гемофилии А с ее клиническими проявлениями в виде опасных для жизни внешних и внутренних кровоизлияний. Тип наследования VWD 3 типа аутосомно-рецессивный, в то время как тип наследования гемофилии A является X-сцепленным рецессивным .

Сравнение

Сравнение
Аутосомное наследование активность vWF RIPA Количество Мультимер
Тип 1 Доминирующий Уменьшено Нормальный или пониженный Аналогичное снижение среди типов мультимеров
Тип 2 А Доминантный или рецессивный Уменьшено Часто снижается при высоких концентрациях ристоцетина Уменьшены большие мультимеры
B Доминирующий Уменьшено Повысился Уменьшены большие мультимеры
M Доминантный или рецессивный Уменьшено Снижается при высоких концентрациях ристоцетина Аналогичное снижение среди типов мультимеров
N Рецессивный Обычный Обычный Обычный
Тип 3 Рецессивный Отсутствует или заметно уменьшилось Отсутствует или заметно уменьшилось Обычно не обнаруживается

Тромбоцитарный тип

БВ тромбоцитов (также известный как псевдо-БВ) является аутосомно-доминантным генетическим дефектом тромбоцитов. ФВ является качественно нормальным, и генетическое тестирование гена фон Виллебранда и белка ФВ не выявило мутационных изменений. Дефект заключается в качественно измененном рецепторе GPIb на мембране тромбоцитов, который увеличивает его сродство к связыванию с VWF. Крупные агрегаты тромбоцитов и высокомолекулярные мультимеры VWF удаляются из кровотока, что приводит к тромбоцитопении и уменьшению количества крупных мультимеров VWF или их отсутствию. Активность кофактора ристоцетина и потеря больших мультимеров VWF аналогичны VWD типа 2B.

Приобретенный

Приобретенный БВ может возникать у пациентов с аутоантителами . В этом случае функция VWF не подавляется, но комплекс VWF-антитело быстро выводится из кровотока.

У пациентов со стенозом аортального клапана возникает форма VWD , приводящая к желудочно-кишечному кровотечению ( синдром Хейде ). Эта форма приобретенного VWD может быть более распространенной, чем считается в настоящее время. В 2003 году Винсентелли и др. отметили, что пациенты с приобретенным VWD и стенозом аорты, перенесшие замену клапана, испытали коррекцию своих гемостатических нарушений, но что гемостатические нарушения могут повторяться через 6 месяцев, когда протезный клапан плохо подходит пациенту. Точно так же приобретенный VWD способствует тенденции к кровотечению у людей с имплантатом вспомогательного устройства для левого желудочка (насоса, перекачивающего кровь из левого желудочка сердца в аорту).

Уход

Для пациентов с БВ типа 1 и БВ типа 2А десмопрессин доступен в виде различных препаратов, рекомендованных для использования при незначительной травме или при подготовке к стоматологическим или незначительным хирургическим процедурам. Десмопрессин стимулирует высвобождение VWF из органов Вейбел-Palade из эндотелиальных клеток , увеличивая тем самым уровни VWF (а также коагулянта фактора VIII ) трех- до пяти раз. Десмопрессин также доступен как препарат для интраназального введения (Stimate) и как препарат для внутривенного введения. Десмопрессин противопоказан при БВ типа 2b из-за риска обострения тромбоцитопении и тромботических осложнений. Десмопрессин, вероятно, не эффективен при БВ типа 2M и редко эффективен при БВ типа 2N. Совершенно неэффективен при БВ 3-го типа.

Для женщин с обильным менструальным кровотечением пероральные противозачаточные препараты, содержащие эстроген, эффективны для уменьшения частоты и продолжительности менструального цикла. Соединения эстрогена и прогестерона, доступные для использования при коррекции меноррагии, - это этинилэстрадиол и левоноргестрел (Levona, Nordette, Lutera, Trivora). Введение этинилэстрадиола снижает секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона гипофизом, что приводит к стабилизации поверхности эндометрия матки.

Десмопрессин - синтетический аналог природного антидиуретического гормона вазопрессина . Его чрезмерное употребление может привести к задержке воды и гипонатриемии с последующими конвульсиями.

Для пациентов с VWD, которым запланировано хирургическое вмешательство, и в случаях болезни VWD, осложненной клинически значимым кровотечением, для профилактики и лечения доступны концентраты фактора VIII человеческого происхождения средней степени чистоты, которые также содержат факторы фон Виллебранда. Гумат P, альфанат, вилат и коат HP коммерчески доступны для профилактики и лечения VWD. Моноклонально очищенные концентраты фактора VIII и рекомбинантные концентраты фактора VIII содержат незначительное количество VWF, поэтому не являются клинически полезными.

Развитие аллоантител происходит у 10-15% пациентов, получающих концентраты фактора VIII средней степени чистоты человеческого происхождения, и при применении этих препаратов необходимо учитывать риск аллергических реакций, включая анафилаксию. Применение последнего также связано с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений.

Переливание крови проводится по мере необходимости для коррекции анемии и гипотонии, вторичных по отношению к гиповолемии. Инфузия концентратов тромбоцитов рекомендуется для коррекции кровотечения, связанного с БВ тромбоцитарного типа.

Vonicog alfa - это рекомбинантный фактор фон Виллебранда, который был одобрен для использования в США в декабре 2015 года и для использования в Европейском союзе в августе 2018 года.

Эпидемиология

Распространенность БВ составляет около одного в 100 человек. Однако у большинства этих людей симптомы отсутствуют. Распространенность клинически значимых случаев - один на 10 000. Поскольку большинство форм довольно легкие, они чаще обнаруживаются у женщин, у которых склонность к кровотечениям проявляется во время менструации . Это может быть более серьезным или очевидным у людей с группой крови О.

История

В 1924 году 5-летняя девочка из Фёглё , Аландские острова , Финляндия, была доставлена ​​в больницу диакониссы в Хельсинки, где ее осмотрел финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд . В конечном итоге он обследовал 66 членов ее семьи и сообщил в статье на шведском языке 1926 года, что это ранее не описываемое нарушение свертываемости крови, которое отличается от гемофилии. Он опубликовал еще одну статью о заболевании в 1931 году на немецком языке, которая привлекла внимание международного сообщества к этой болезни. Одноименное название было присвоено болезни в период с конца 1930-х до начала 1940-х годов в знак признания обширных исследований фон Виллебранда.

В 1950-х годах стало ясно, что «плазменный фактор», фактор VIII , был снижен у этих людей и что фракция I-0 Кона могла корректировать как плазменный дефицит фактора VIII, так и увеличенное время кровотечения. С этого времени фактор, вызывающий длительное время кровотечения, получил название «фактор фон Виллебранда» в честь Эрика Адольфа фон Виллебранда.

Вариантные формы VWF были обнаружены в 1970-х годах, и теперь эти вариации признаны результатом синтеза аномального белка. В течение 1980-х годов молекулярные и клеточные исследования более точно различали гемофилию A и VWD. Лица, у которых была VWD, имели нормальный ген FVIII на X-хромосоме, а у некоторых был аномальный ген VWF на хромосоме 12. Секвенирование генов выявило у многих из этих людей мутацию гена VWF. Генетические причины более легких форм слабого VWF все еще исследуются, и эти формы не всегда могут быть вызваны аномальным геном VWF.

Другие животные

БВ также может поражать собак, свиней и мышей. Кроме того, зарегистрированы случаи заболевания кошек, лошадей, крупного рогатого скота и кроликов.

Причинная мутация для БВ типа 1 был выявлен у собак породы Доберман , немецкий пинчер , бернский зенненхунд , Манчестер терьер , керри блю терьер , Кардиган Вельш корги , Пудель , Котон де Талер , Drentse Patrijshond , Papillon , и Stabyhoun . Причинные мутации для типа 2 были выявлены у собак пород немецкий жесткошерстный пойнтер , немецкий короткошерстный пойнтер и китайская хохлатая собака ; и для типа 3 у собак пород Коикерхондье , шотландский терьер и шетландская овчарка . У собак, пораженных БВ типа 1, причинная мутация была одинаковой для всех пород, и такая же мутация также была обнаружена у некоторых пациентов с БВ типа 1 человека. Напротив, мутации, вызывающие VWD типа 3 у собак, специфичны для каждой породы. Предлагается генетический скрининг известных пород.

У свиней также была идентифицирована причинная мутация VWD типа 3. Это большая дупликация в гене VWF, которая вызывает серьезное нарушение функции гена, так что практически не вырабатывается белок VWF. Клиническая картина у свиней наиболее похожа на таковую у людей с БВ типа 3. Таким образом, эти свиньи являются ценными моделями для клинических и фармакологических исследований.

Мышей, пораженных VWD типа 3, были получены с помощью генной инженерии для получения модели небольшого размера для человеческого заболевания. У этих штаммов ген VWF был нокаутирован.

У животных других видов, пораженных БВ, причинные мутации еще не идентифицированы.

Устные проявления

В случае серьезной недостаточности может наблюдаться спонтанное кровотечение из десен, экхимоз и носовое кровотечение . Симптомы VWD включают послеоперационное кровотечение, кровотечение после удаления зуба, кровотечение из десен, носовое кровотечение и легкие синяки. Прием оральных контрацептивов в качестве терапии первой линии при меноррагии может привести к увеличению десен и кровотечению у женщин.

Нарушения тромбоцитов или коагуляции с сильно нарушенным гемостазом могут вызывать спонтанное кровотечение из десен, что наблюдается в сочетании с гиперпластическим гиперемированным увеличением десен у пациентов с лейкемией. Отложение гемосидерина и других продуктов разложения крови на поверхности зубов, превращающее их в коричневый цвет, может происходить при непрерывном оральном кровотечении в течение длительного времени.

Локализация оральных кровотечений была следующей: уздечка губ - 60%; язык, 23%; слизистая оболочка щеки - 17%, десна и нёбо - 0,5%. Чаще всего возникают кровотечения при тяжелой гемофилии, за которой следует гемофилия средней, а затем и легкой степени. В основном они возникают в результате травм. Кровотечение также может быть вызвано ятрогенными факторами и неправильной гигиеной полости рта. Частота орального кровотечения по локализации у людей с дефицитом F VIII и F IX составляет: десна - 64%; пульпа зуба 13%; язык - 7,5%; губа, 7%; неба - 2% и слизистой оболочки щек - 1%.

Стоматологические соображения

Протоколы предлагают использование концентрата фактора наряду с использованием местных гемостатических методов, таких как наложение швов, и местных мер, таких как использование окисленной целлюлозы, например, Surgicel или фибринового клея в сочетании с послеоперационными антифибринолитическими агентами, где подходящее.

Использование любых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) необходимо заранее обсудить с гематологом пациента, поскольку они влияют на агрегацию тромбоцитов. Нет никаких ограничений относительно типа используемого местного анестетика, хотя пациенты с вазоконстрикторами могут обеспечить дополнительный местный гемостаз.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Учебник Харрисона по внутренней медицине , глава 177.
  • Сэдлер Дж. Э. (1998). «Биохимия и генетика фактора фон Виллебранда» . Ежегодный обзор биохимии . 67 : 395–424. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.395 . PMID  9759493 .
  • Маннуччи PM (август 2004 г.). «Лечение болезни фон Виллебранда». Медицинский журнал Новой Англии . 351 (7): 683–94. DOI : 10.1056 / NEJMra040403 . PMID  15306670 .
  • Лаффан М., Браун С.А., Коллинз П.В., Камминг А.М., Хилл Ф.Г., Килинг Д., Пик И.Р., Паси К.Дж. (май 2004 г.). «Диагноз болезни фон Виллебранда: рекомендации Организации врачей Центра гемофилии Великобритании». Гемофилия . 10 (3): 199–217. DOI : 10.1111 / j.1365-2516.2004.00894.x . PMID  15086318 . S2CID  731315 .
  • Гематология Уильямса, 7-е издание, Грюн и Страттон, главы 112 (стр. 1806) и 118 (стр. 1937)

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы