Макроглобулинемия Вальденстрема - Waldenström's macroglobulinemia

Макроглобулинемия Вальденстрема
Другие имена Лимфоплазмоцитарная лимфома
Специальность Гематология и онкология

Макроглобулинемии Вальденстрема ( / V Ae л д ə н ы т г ɛ м г ˌ м æ к г ˌ ɡ л ɒ б J ə л ə н я м я ə / ; WM ) является одним из видов рака влияет на два типа из в - клеток : лимфоплазмацитоидная клеток и клеток плазмы. Оба типа клеток - это белые кровяные тельца . WM характеризуется высоким уровнем циркулирующего антитела, иммуноглобулина M (IgM), которое вырабатывается и секретируется клетками, вовлеченными в заболевание. WM представляет собой «вялотекущую лимфому» (т.е. лимфому, которая имеет тенденцию к медленному росту и распространению) и тип лимфопролиферативного заболевания, которое имеет общие клинические характеристики с вялотекущими неходжкинскими лимфомами . WM обычно классифицируется как форма дискразии плазматических клеток , подобная другим дискразиям плазматических клеток, которые, например, приводят к множественной миеломе , WM обычно предшествуют две клинически бессимптомные, но прогрессивно более предзлокачественные фазы, моноклональная гаммапатия IgM неопределенного значения. (т.е. IgM MGUS) и тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема . Спектр WM дисплазий отличается от других спектров дискразий плазматических клеток тем, что он включает не только аберрантные плазматические клетки, но также аберрантные лимфоплазмацитоидные клетки и что он включает IgM, в то время как другие плазматические дискразии включают другие изоформы антител .

WM является редким заболеванием, и только около 1500 случаев в год в Соединенных Штатах . WM чаще встречается у пожилых людей. Пока болезнь неизлечима, она поддается лечению. Из-за его вялого характера многие пациенты могут вести активный образ жизни, и при необходимости лечения могут наблюдаться годы бессимптомной ремиссии .

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы WM включают слабость , утомляемость , потерю веса и хроническое кровотечение из носа и десен. Периферическая нейропатия встречается у 10% пациентов. Увеличение лимфатических узлов , селезенки и / или печени наблюдается в 30–40% случаев. Другие возможные признаки и симптомы включают нечеткость или потерю зрения, головную боль и (редко) инсульт или кому .

Причины

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется неконтролируемой клональной пролиферацией терминально дифференцированных В-лимфоцитов. Наиболее часто ассоциированные мутации, основанные на полногеномном секвенировании 30 пациентов, - это соматическая мутация в MYD88 (90% пациентов) и соматическая мутация в CXCR4 (27% пациентов). Была продемонстрирована ассоциация с локусом 6p21.3 на хромосоме 6 . Существует в два-три раза повышенный риск WM у людей с личным анамнезом аутоиммунных заболеваний, связанных с аутоантителами , и особенно повышенный риск, связанный с воспалением печени , вирусом иммунодефицита человека и риккетсиозом .

Существуют генетические факторы : у родственников первой степени родства пациентов с ВМ повышен риск развития этого заболевания. Есть также данные, позволяющие предположить, что факторы окружающей среды , включая воздействие сельского хозяйства, пестицидов, древесной пыли и органических растворителей, могут влиять на развитие WM.

Генетика

Хотя это заболевание считается спорадическим, исследования показали повышенную восприимчивость в семьях, что указывает на генетический компонент. Мутация гена MYD88 часто встречается у пациентов. Клетки WM показывают лишь минимальные изменения в цитогенетических исследованиях и исследованиях экспрессии генов . Однако их сигнатура miRNA отличается от их нормального аналога. Поэтому считается, что эпигенетические модификации играют решающую роль в заболевании.

Сравнительная геномная гибридизация выявила следующие хромосомные аномалии : делеции 6q23 и 13q14 и прирост 3q13-q28, 6p и 18q. FGFR3 сверхэкспрессируется. Были задействованы следующие сигнальные пути :

Тирозинкиназа протеина Src сверхэкспрессируется в клетках макроглобулинемии Вальденстрема по сравнению с контрольными В-клетками. Ингибирование Src останавливает клеточный цикл в фазе G 1 и мало влияет на выживаемость WM или нормальных клеток.

МикроРНК, участвующие в:

  • повышенная экспрессия miRNAs-363 *, -206, -494, -155, -184, -542–3p.
  • снижение экспрессии miRNA-9 *.

МикроРНК-155 регулирует пролиферацию и рост клеток WM in vitro и in vivo, ингибируя пути MAPK / ERK, PI3 / AKT и NF-κB.

В WM-клетках деацетилазы гистонов и гены, модифицирующие гистоны, не регулируются. Опухолевые клетки костного мозга экспрессируют следующие антигенные мишени: CD20 (98,3%), CD22 (88,3%), CD40 (83,3%), CD52 (77,4%), IgM (83,3%), основной белок MUC1 (57,8%) и 1D10 (50%).

Патофизиология

Симптомы включают нечеткость или потерю зрения, головную боль и (редко) инсульт или кому , вызванные действием парапротеина IgM , который может вызвать аутоиммунный феномен или криоглобулинемию . Другие симптомы WM обусловлены синдромом повышенной вязкости , который присутствует у 6–20% пациентов. Это связано с тем, что моноклональный белок IgM увеличивает вязкость крови за счет образования агрегатов друг с другом, связывания воды через свой углеводный компонент и за счет их взаимодействия с клетками крови.

Диагностика

Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема зависит от значительного скачка моноклонального IgM, обнаруживаемого в анализах крови и злокачественных клеток, соответствующих заболеванию в образцах биопсии костного мозга . Анализы крови показывают уровень IgM в крови и присутствие белков или онкомаркеров, которые являются ключевыми признаками WM. Биопсия костного мозга дает образец костного мозга, обычно из нижней части тазовой кости. Образец извлекается через иглу и исследуется под микроскопом. Патологоанатомом идентифицирует конкретные лимфоциты , которые указывают на WM. Проточная цитометрия может использоваться для исследования маркеров на поверхности клеток или внутри лимфоцитов.

Дополнительные тесты, такие как компьютерная томография (КТ или CAT), могут использоваться для оценки грудной клетки, живота и таза, особенно отека лимфатических узлов, печени и селезенки. Исследование скелета может помочь отличить WM от множественной миеломы . Анемия обычно встречается у 80% пациентов с WM. Низкое количество лейкоцитов , и низкое количество тромбоцитов в крови могут наблюдаться. Низкий уровень нейтрофилов (определенный тип белых кровяных клеток) , также могут быть найдены в некоторых лиц с WM.

Химические тесты включают уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровни мочевой кислоты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), функцию почек и печени, уровни общего белка и соотношение альбумина к глобулину. Могут быть повышены СОЭ и уровень мочевой кислоты . Креатинин иногда повышен, а электролиты иногда бывают ненормальными. Кальция высокое кровяное уровень отмечен в приблизительно 4% больных. Уровень ЛДГ часто повышен, что указывает на степень поражения тканей, связанных с макроглобулинемией Вальденстрема. Результаты теста на ревматоидный фактор , криоглобулины, прямой антиглобулиновый тест и титр холодовых агглютининов могут быть положительными. Результаты теста на бета-2-микроглобулин и С-реактивный белок не специфичны для макроглобулинемии Вальденстрема. Уровень бета-2-микроглобулина увеличивается пропорционально массе опухоли. Могут присутствовать нарушения коагуляции. Следует проводить тесты протромбинового времени , активированного частичного тромбопластинового времени , тромбинового времени и фибриногена. Исследования агрегации тромбоцитов не являются обязательными. Результаты электрофореза сывороточного белка указывают на наличие моноклонального спайка, но не могут определить спайк как IgM. Компонент M с подвижностью из бета-гамма с высокой вероятностью указывает на макроглобулинемию Вальденстрема. Исследования иммуноэлектрофореза и иммунофиксации помогают определить тип иммуноглобулина, клональность легкой цепи, а также моноклональность и количественное определение парапротеина. Электрофорез с высоким разрешением и иммунофиксация сыворотки и мочи рекомендуются для выявления и характеристики моноклонального парапротеина IgM. Легкая цепь моноклонального белка обычно представляет собой легкую цепь каппа. Иногда у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема может обнаруживаться более одного М-белка. Необходимо измерить вязкость плазмы. Результаты исследований характеристик иммуноглобулинов мочи показывают, что легкие цепи ( белок Бенс-Джонса ), обычно каппа-типа, обнаруживаются в моче. Сборы мочи следует концентрировать. Протеинурия Бенс-Джонса наблюдается примерно у 40% пациентов и превышает 1 г / день примерно у 3% пациентов. Пациенты с признаками периферической невропатии должны пройти исследования нервной проводимости и серологию гликопротеинов, ассоциированных с антимиелином.

Критерии диагностики макроглобулинемии Вальденстрема включают:

  1. Моноклональная гаммапатия IgM, исключающая хронический лимфолейкоз и лимфому из клеток мантии
  2. Признаки анемии, конституциональных симптомов, повышенной вязкости, увеличения лимфатических узлов или увеличения печени и селезенки, которые могут быть связаны с основным лимфопролиферативным заболеванием.

Уход

Единого общепринятого обращения с WM нет. Наблюдаются заметные различия в клинических исходах из-за пробелов в знаниях о молекулярной основе заболевания. Частота объективных ответов высока (> 80%), но частота полных ответов низка (0–15%). Препарат ибрутиниб нацелен на мутации MyD88 L265P индуцированной активации тирозинкиназы Брутона . В когортном исследовании ранее леченных пациентов ибрутиниб вызывал ответ у 91% пациентов, а через 2 года у 69% пациентов не было прогрессирования заболевания, и 95% были живы. На основании этого исследования Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило ибрутиниб для использования при WM в 2015 году.

Существуют разные схемы лечения: Treon и mSMART.

Пациенты с WM подвержены более высокому риску развития второго рака, чем население в целом, но пока не ясно, способствует ли лечение.

Бдительное ожидание

При отсутствии симптомов многие врачи рекомендуют просто наблюдать за пациентом; Сам Вальденстрём утверждал, что таким пациентам «пусть хорошо». Эти бессимптомные случаи теперь классифицируются как две последовательно более предзлокачественные фазы, IgM-моноклональная гаммопатия неустановленного значения (т.е. IgM MGUS) и тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема .

Но иногда болезнь может быть фатальной, как это было для президента Франции Жоржа Помпиду , который умер при исполнении служебных обязанностей в 1974 году. Шах Ирана Мохаммад Реза Пехлеви также страдал от макроглобулинемии Вальденстрема, которая привела к его злополучной поездка в Соединенные Штаты для лечения в 1979 году, приведшая к кризису с заложниками в Иране .

Первая строка

Если лечение должно быть начато, оно должно касаться как уровня парапротеинов, так и лимфоцитарных B-клеток.

В 2002 г. группа на Международном семинаре по макроглобулинемии Вальденстрема согласовала критерии для начала терапии. Они рекомендовали начинать терапию пациентам с такими конституциональными симптомами, как рецидивирующая лихорадка , ночная потливость , усталость из-за анемии , потеря веса , прогрессирующая симптоматическая лимфаденопатия или увеличение селезенки , а также анемия из-за инфильтрации костного мозга. Такие осложнения, как синдром гипервязкости, симптоматическая сенсомоторная периферическая нейропатия, системный амилоидоз , почечная недостаточность или симптоматическая криоглобулинемия, также были предложены в качестве показаний к терапии.

Лечение включает моноклональные антитела ритуксимаб , иногда в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, такими как хлорамбуцил , циклофосфамид или винкристин, или с талидомидом . Кортикостероиды , такие как преднизон , также могут использоваться в комбинации. Плазмаферез можно использовать для лечения синдрома гипервязкости путем удаления парапротеина из крови, хотя он не лечит основное заболевание. Ибрутиниб - еще один препарат, одобренный для использования в этом состоянии. Комбинированное лечение ибрутинибом и ритуксимабом показало значительно более высокую выживаемость без прогрессирования заболевания, чем при лечении только ритуксимабом .

Аутологичная трансплантация костного мозга - это вариант лечения.

Zanubrutinib это указывается для лечения взрослых с макроглобулинемией Вальденстремы.

Спасательная терапия

Когда первичная или вторичная резистентность неизменно развивается, рассматривается спасательная терапия . Трансплантация аллогенных стволовых клеток может вызвать стойкую ремиссию у пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение.

Трубопровод лекарств

По состоянию на октябрь 2010 г. было проведено в общей сложности 44 клинических испытания макроглобулинемии Вальденстрема, за исключением методов трансплантации. Из них 11 были выполнены у ранее не леченных пациентов, 14 - у пациентов с рецидивом или рефрактерной болезнью Вальденстрема. База данных клинических испытаний по изучению макроглобулинемии Вальденстрема поддерживается Национальными институтами здравоохранения США.

Стратификация пациентов

Пациенты с полиморфными вариантами ( аллелями ) FCGR3A -48 и -158 были связаны с улучшенными категориальными ответами на лечение на основе ритуксимаба.

Прогноз

Современные методы лечения позволяют выжить более 10 лет; Отчасти это связано с тем, что более качественное диагностическое тестирование означает раннюю диагностику и лечение. Более старый диагноз и лечение привели к опубликованным отчетам о средней выживаемости примерно 5 лет с момента постановки диагноза. В настоящее время средняя выживаемость составляет 6,5 лет. В редких случаях WM прогрессирует до множественной миеломы .

Международная прогностическая система оценки макроглобулинемии Вальденстрема (IPSSWM) представляет собой прогностическую модель для характеристики долгосрочных результатов. Согласно модели, факторами, предсказывающими снижение выживаемости, являются:

  • Возраст> 65 лет
  • Гемоглобин ≤ 11,5 г / дл
  • Количество тромбоцитов ≤ 100 × 10 9 / л
  • B2-микроглобулин> 3 мг / л
  • Концентрация моноклонального белка в сыворотке> 70 г / л

Категории риска:

  • Низкий: ≤ 1 неблагоприятная переменная, кроме возраста
  • Промежуточный: 2 неблагоприятных характеристики или возраст> 65 лет
  • Высокий:> 2 неблагоприятных характеристик

Пятилетняя выживаемость для этих категорий составляет 87%, 68% и 36% соответственно. Соответствующие медианные показатели выживаемости составляют 12, 8 и 3,5 года.

IPSSWM доказал свою надежность. Это также применимо к пациентам, получающим лечение на основе ритуксимаба. Дополнительным прогностическим фактором является повышенная сывороточная лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

Эпидемиология

Из всех видов рака, поражающих лимфоциты , 1% случаев - это WM.

WM - редкое заболевание, в США ежегодно регистрируется менее 1500 случаев. Средний возраст возникновения WM составляет от 60 до 65 лет, при этом некоторые случаи возникают в позднем подростковом возрасте.

История

WM был впервые описан Яном Г. Вальденстремом (1906–1996) в 1944 году у двух пациентов с кровотечением из носа и рта, анемией , пониженным уровнем фибриногена в крови (гипофибриногенемия), увеличенными лимфатическими узлами , опухолевыми плазматическими клетками в костном мозге. и повышенная вязкость крови из-за повышенного уровня класса тяжелых белков, называемых макроглобулинами .

Какое-то время считалось, что WM связана с множественной миеломой из-за наличия моноклональной гаммопатии и инфильтрации костного мозга и других органов плазматическими лимфоцитами. Однако новая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) помещает WM в категорию лимфоплазмоцитарных лимфом, что само по себе является подкатегорией вялотекущих (низкосортных) неходжкинских лимфом. В последние годы были достигнуты значительные успехи в понимании и обращении с WM.

Исследовать

Одно недавнее исследование показало, что популяция клеток, лишенная маркеров В-клеток и плазматических клеток, обладает характеристиками клеток, инициирующих рак при макроглобулинемии Вальденстрема.

Смотрите также

использованная литература

Классификация
Внешние ресурсы