Болезнь Вильсона - Wilson's disease

Не путать с температурным синдромом Вильсона, концепцией альтернативной медицины.
Болезнь Вильсона
Другие имена Болезнь Вильсона, гепатолентикулярная дегенерация
Кольцо Кайзера-ФлейшераArrow.jpg
Коричневое кольцо на краю радужки ( кольцо Кайзера – Флейшера ) часто встречается при болезни Вильсона, особенно при наличии неврологических симптомов.
Специальность Гастроэнтерология
Симптомы Отеки ног , желтоватая кожа , изменения личности
Обычное начало Возраст от 5 до 35 лет
Причины Генетический
Дифференциальная диагностика Хроническая болезнь печени , болезнь Паркинсона , рассеянный склероз и др.
Уход Изменения в диете, хелатирующие агенты , добавки с цинком , трансплантация печени
Частота ~ 1 на 30 000

Болезнь Вильсона - это генетическое заболевание, при котором в организме накапливается избыток меди . Симптомы обычно связаны с мозгом и печенью . Симптомы, связанные с печенью, включают рвоту , слабость, скопление жидкости в животе , отек ног , желтоватую кожу и зуд . Симптомы, связанные с мозгом, включают тремор , ригидность мышц, проблемы с речью, изменения личности, беспокойство и психоз .

Болезнь Вильсона обусловлена мутацией в Вильсон белок болезнь ( ATP7B ) гена . Этот белок переносит избыток меди в желчь , где она выводится с продуктами жизнедеятельности. Состояние аутосомно-рецессивное ; Чтобы человек был поражен, он должен унаследовать мутировавшую копию гена от обоих родителей. Диагностика может быть сложной и часто требует сочетания анализов крови, мочи и биопсии печени . Генетическое тестирование может использоваться для проверки членов семей пострадавших.

Болезнь Вильсона обычно лечится с помощью диетических изменений и лекарств. Диетические изменения предполагают соблюдение диеты с низким содержанием меди и отказ от использования медной посуды. Используемые лекарства включают хелатирующие агенты, такие как триентин и d-пеницилламин, а также добавки с цинком . Осложнения болезни Вильсона могут включать печеночную недостаточность , рак печени и проблемы с почками . Пересадка печени может быть полезным в тех , в которых другие методы лечения не эффективны или печеночная недостаточность возникает.

Болезнь Вильсона встречается примерно у 1 из 30 000 человек. Симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 35 лет. Впервые он был описан в 1854 году немецким патологом Фридрихом Теодором фон Фрерихсом и назван в честь британского невролога Сэмюэля Уилсона .

Признаки и симптомы

Основными местами накопления меди являются печень и мозг , и, следовательно, заболевание печени и психоневрологические симптомы являются основными признаками, которые приводят к постановке диагноза. Люди с проблемами печени, как правило, обращаются за медицинской помощью раньше, как правило, в детстве или подростковом возрасте, чем люди с неврологическими и психиатрическими симптомами, которым обычно от двадцати лет и старше. Некоторые идентифицированы только потому, что у родственников была диагностирована болезнь Вильсона; у многих из них при тестировании выясняется, что у них наблюдаются симптомы этого состояния, но диагноз так и не был поставлен.

Болезнь печени

Заболевание печени может проявляться в виде усталости , склонности к кровотечениям или спутанности сознания (из-за печеночной энцефалопатии ) и портальной гипертензии . Последнее, состояние, при котором давление в воротной вене заметно повышается, приводит к варикозному расширению вен пищевода , кровеносным сосудам пищевода, которые могут кровоточить опасным для жизни образом, а также к увеличению селезенки ( спленомегалии ) и накоплению жидкость в брюшной полости ( асцит ). При осмотре могут наблюдаться признаки хронического заболевания печени, такие как ангиомы паука (небольшие расширенные кровеносные сосуды, обычно на груди). Хронический активный гепатит в большинстве случаев вызывает цирроз печени к тому времени, когда у них развиваются симптомы. В то время как большинство людей с циррозом имеют повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени), этот риск относительно очень низок при болезни Вильсона.

Около 5% всех людей диагностируют только тогда, когда у них развивается фульминантная острая печеночная недостаточность , часто в контексте гемолитической анемии (анемии, вызванной разрушением эритроцитов). Это приводит к нарушениям в производстве белка (выявленных по нарушенной коагуляции ) и метаболизму в печени. Нарушение белкового обмена приводит к накоплению в кровотоке продуктов жизнедеятельности, таких как аммиак . Когда они раздражают мозг , у человека развивается печеночная энцефалопатия (спутанность сознания, кома, судороги и, наконец, опасный для жизни отек мозга ).

Психоневрологические симптомы

Около половины людей с болезнью Вильсона имеют неврологические или психиатрические симптомы. У большинства изначально наблюдается умеренное ухудшение когнитивных функций и неуклюжесть, а также изменения в поведении. Затем обычно следуют специфические неврологические симптомы, часто в форме паркинсонизма (ригидность зубчатого колеса, брадикинезия или замедленные движения и отсутствие равновесия - наиболее распространенные признаки паркинсонизма) с типичным тремором рук или без него , замаскированной мимикой, невнятной речью, атаксией ( нарушение координации) или дистония (скручивающие и повторяющиеся движения частью тела). Судороги и мигрень чаще встречаются при болезни Вильсона. Характерный тремор, описываемый как «тремор взмахов крыльев», встречается у многих людей с синдромом Вильсона; в покое этого нет, но его можно спровоцировать отведением рук и сгибанием локтей по направлению к средней линии.

Познание также может быть нарушено при болезни Вильсона. Это подразделяется на две, не исключающие друг друга, категории: расстройство лобной доли (может проявляться как импульсивность , нарушение суждения, беспорядочные половые связи , апатия и исполнительная дисфункция при плохом планировании и принятии решений) и подкорковая деменция (может проявляться как замедленное мышление, потеря памяти и исполнительная власть). дисфункция без признаков афазии , апраксии или агнозии ). Предполагается, что эти когнитивные нарушения связаны и тесно связаны с психиатрическими проявлениями заболевания.

Психиатрические проблемы, вызванные болезнью Вильсона, могут включать изменения в поведении, депрессию , тревожные расстройства и психозы . Психиатрические симптомы обычно сочетаются с неврологическими симптомами и редко проявляются сами по себе. Эти симптомы часто плохо определены и иногда могут быть связаны с другими причинами. Из-за этого диагноз болезни Вильсона редко ставится при наличии только психических симптомов.

Другие системы органов

Заболевания связаны с накоплением меди при болезни Вильсона:

  • Катаракта подсолнечника и толстое кольцо KF у 40-летнего мужчины с болезнью Вильсона и декомпенсированной ХЗП

  • Рассеянное освещение роговицы

  • Отложение меди на десцеметовой мембране роговицы

Генетика

Болезнь Вильсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Основная статья: ATP7B

Ген болезни Вильсона ( ATP7B ) находится на хромосоме 13 (13q14.3) и экспрессируется в основном в печени, почках и плаценте . Ген кодирует АТФазу P-типа (фермент переноса катионов), которая транспортирует медь в желчь и включает ее в церулоплазмин . Мутации можно обнаружить в 90% случаев. Большинство (60%) гомозиготны по мутациям ATP7B (две аномальные копии), а 30% имеют только одну аномальную копию. Десять процентов не имеют поддающихся обнаружению мутаций.

Хотя описано 300 мутаций ATP7B , в большинстве популяций случаи болезни Вильсона связаны с небольшим количеством мутаций, специфичных для этой популяции. Например, в западных популяциях мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в положении 1069 в белке) присутствует в 37–63% случаев, в то время как в Китае эта мутация встречается очень редко и R778L ( аргинин на лейцин в 778 ) встречается чаще. Относительно мало известно об относительном влиянии различных мутаций, хотя, согласно некоторым исследованиям, мутация H1069Q, по-видимому, предсказывает более позднее начало и преимущественно неврологические проблемы. Обширный ресурс с клиническими комментариями, WilsonGen предоставляет клиническую классификацию вариантов в соответствии с последними рекомендациями ACMG и AMP.

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, отсрочивая возраст начала и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген производит прионный белок , который активен в головном мозге и других тканях, а также, по-видимому, участвует в транспортировке меди. Первоначально предполагалась роль гена ApoE , но не удалось подтвердить.

Состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Чтобы унаследовать его, оба родителя человека должны нести пораженный ген. Большинство из них не имеют семейного анамнеза этого заболевания. Люди с одним аномальным геном называются носителями (гетерозиготами) и могут иметь легкие, но не значимые с медицинской точки зрения нарушения метаболизма меди.

Болезнь Вильсона является наиболее распространенной из группы наследственных заболеваний, вызывающих перегрузку медью в печени. Все могут вызвать цирроз в молодом возрасте. Другие члены группы - это индийский детский цирроз (ICC), эндемический тирольский детский цирроз и идиопатический токсикоз меди. Они не связаны с мутациями ATP7B : например, ICC был связан с мутациями в генах KRT8 и KRT18 .

Патофизиология

Нормальное поглощение и распределение меди. Cu = медь, CP = церулоплазмин , зеленый = ATP7B, несущий медь.

Медь необходима организму для выполнения ряда функций , преимущественно в качестве кофактора ряда ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с оксидаза , дофамин-β-гидроксилаза , супероксиддисмутаза и тирозиназа .

Медь попадает в организм через пищеварительный тракт . Белок-переносчик на клетках тонкой кишки , переносчик медной мембраны 1 (Ctr1; SLC31A1), переносит медь внутрь клеток, где часть связана с металлотионеином, а часть переносится ATOX1 в органеллу, известную как сеть транс-Гольджи . Здесь, в ответ на повышение концентрации меди, фермент под названием ATP7A (белок Менкеса) высвобождает медь в воротную вену в печень. Клетки печени также несут белок CMT1, а металлотионеин и ATOX1 связывают его внутри клетки, но здесь именно ATP7B связывает медь с церулоплазмином и высвобождает его в кровоток, а также удаляет избыток меди, выделяя ее в желчь . Обе функции ATP7B нарушены при болезни Вильсона. Медь накапливается в ткани печени; церулоплазмин все еще секретируется, но в форме, в которой отсутствует медь (так называемый апоцерулоплазмин), и быстро разлагается в кровотоке.

Когда количество меди в печени превышает количество белков, которые обычно связывают ее, это вызывает окислительное повреждение в результате процесса, известного как химия Фентона ; это повреждение в конечном итоге приводит к хроническому активному гепатиту , фиброзу (отложению соединительной ткани) и циррозу . Печень также выделяет в кровоток медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь осаждается по всему телу, но особенно в почках, глазах и мозге. В головном мозге большая часть меди откладывается в базальных ганглиях , особенно в скорлупе и бледном шаре (вместе называемых линзовидным ядром ); эти области обычно участвуют в координации движений, а также играют важную роль в нейрокогнитивных процессах, таких как обработка стимулов и регуляция настроения. Повреждение этих областей, опять-таки в результате химии Фентона, вызывает психоневрологические симптомы, наблюдаемые при болезни Вильсона.

Неясно, почему болезнь Вильсона вызывает гемолиз, но различные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень свободной (не связанной с церулоплазмином ) меди оказывает прямое влияние либо на окисление гемоглобина , либо на ингибирование энергоснабжающих ферментов в красных кровяных тельцах. , или прямое повреждение клеточной мембраны .

Диагностика

Расположение базальных ганглиев, части мозга, пораженной болезнью Вильсона.

Болезнь Вильсона можно заподозрить на основании любого из симптомов, упомянутых выше, или если у близкого родственника обнаружена болезнь Вильсона. У большинства из них наблюдаются незначительные отклонения от нормы функциональных тестов печени, такие как повышенный уровень аспартаттрансаминазы , аланинтрансаминазы и билирубина . Если повреждение печени является значительным, уровень альбумина может быть снижен из-за неспособности поврежденных клеток печени производить этот белок; Точно так же протромбиновое время (тест на коагуляцию ) может быть продлено, поскольку печень неспособна вырабатывать белки, известные как факторы свертывания крови. Уровни щелочной фосфатазы относительно низкие у пациентов с острой печеночной недостаточностью, связанной с синдромом Вильсона. Если есть неврологические симптомы, обычно проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга; это показывает гиперинтенсивность в части мозга, называемой базальными ганглиями, в настройке T2 . МРТ может также продемонстрировать характерный рисунок «морда гигантской панды» .

Не существует полностью надежного теста на болезнь Вильсона, но уровни церулоплазмина и меди в крови, а также количество меди, выделяемой с мочой в течение 24-часового периода, вместе используются для формирования представления о количестве меди в крови. тело. Золотой стандарт -или самый идеальный тест-является биопсия печени .

Церулоплазмин

Церулоплазмин

Уровни церулоплазмина аномально низкие (<0,2 г / л) в 80–95% случаев. Однако он может присутствовать в нормальных количествах у людей с продолжающимся воспалением, поскольку это белок острой фазы . Низкий уровень церулоплазмина также встречается при болезни Менкеса и ацерулоплазминемии , которые связаны с болезнью Вильсона, но гораздо реже.

Сочетание неврологических симптомов, колец Кайзера – Флейшера и низкого уровня церулоплазмина считается достаточным для диагностики болезни Вильсона. Однако во многих случаях необходимы дальнейшие тесты.

Медь в сыворотке и моче

Уровень меди в сыворотке крови низкий, что может показаться парадоксальным, учитывая, что болезнь Вильсона - это болезнь избытка меди. Однако 95% меди в плазме переносится церулоплазмином, которого часто бывает мало при болезни Вильсона. Содержание меди в моче повышено при болезни Вильсона, и ее собирают в течение 24 часов в бутылке с вкладышем, не содержащим меди. Уровни выше 100 мкг / 24 ч (1,6 мкмоль / 24 ч) подтверждают болезнь Вильсона, а уровни выше 40 мкг / 24 ч (0,6 мкмоль / 24 ч) являются убедительным показателем. Высокий уровень меди в моче не является уникальным признаком болезни Вильсона; они иногда наблюдаются при аутоиммунном гепатите и холестазе (любое заболевание, препятствующее оттоку желчи от печени к тонкой кишке).

У детей можно использовать пеницилламиновую пробу. Вводят пероральную дозу пеницилламина 500 мг и собирают мочу в течение 24 часов. Если он содержит более 1600 мкг (25 мкмоль), это надежный индикатор болезни Вильсона. Этот тест не прошел валидацию у взрослых.

Биопсия печени

После того, как другие исследования указали на болезнь Вильсона, идеальный тест - это удаление небольшого количества ткани печени с помощью биопсии печени . Степень стеатоза и цирроза печени оценивается под микроскопом , а гистохимия и количественное определение меди используются для измерения степени накопления меди. Уровень 250  мкг меди на грамм высушенной ткани печени подтверждает болезнь Вильсона. Иногда обнаруживается более низкий уровень меди; в этом случае комбинация результатов биопсии со всеми другими тестами все же может привести к формальному диагнозу Вильсона.

На ранних стадиях болезни биопсия обычно показывает стеатоз (отложение жирового материала), повышенный уровень гликогена в ядре и участки некроза (гибель клеток). При более запущенном заболевании наблюдаемые изменения очень похожи на изменения, наблюдаемые при аутоиммунном гепатите, такие как инфильтрация воспалительными клетками, частичный некроз и фиброз (рубцовая ткань). Наконец, при запущенной стадии заболевания главным признаком является цирроз. При острой печеночной недостаточности наблюдается дегенерация клеток печени и коллапс архитектуры ткани печени, как правило, на фоне цирротических изменений. Гистохимические методы обнаружения меди непоследовательны и ненадежны, и их использование по отдельности считается недостаточным для постановки диагноза.

Генетическое тестирование

Может быть проведен мутационный анализ гена ATP7B , а также других генов, связанных с накоплением меди в печени. После подтверждения мутации можно проверить членов семьи на наличие заболевания в рамках семейного консультирования по клинической генетике . Важно следить за региональным распределением генов, связанных с болезнью Вильсона, поскольку это может помочь клиницистам разработать соответствующие стратегии скрининга. Поскольку мутации гена WD различаются между популяциями, исследования и генетическое тестирование, проводимые в таких странах, как США или Великобритания, могут создавать проблемы, поскольку они, как правило, имеют более смешанные популяции.

Уход

Диета

В общем, диета с низким содержанием меди , содержащих пищевые продукты рекомендуется с избежании грибов , орехов , шоколада , сушеных фруктов , печень, семена кунжута и кунжутное масло, и моллюсков .

Медикамент

При болезни Вильсона доступны медицинские процедуры. Некоторые увеличивают выведение меди из организма, в то время как другие препятствуют усвоению меди из рациона.

Обычно пеницилламин применяется в первую очередь. Это связывает медь ( хелатирование ) и приводит к выведению меди с мочой. Следовательно, можно контролировать количество меди в моче, чтобы гарантировать прием достаточно высокой дозы. Пеницилламин не обходится без проблем: около 20% испытывают побочные эффекты или осложнения от лечения пеницилламином, такие как лекарственная волчанка (вызывающая боли в суставах и кожная сыпь) или миастения (нервное состояние, приводящее к мышечной слабости). Среди тех, у кого были неврологические симптомы, почти половина испытывает парадоксальное ухудшение симптомов. Хотя это явление наблюдается при других методах лечения болезни Вильсона, его обычно принимают как показание для прекращения приема пеницилламина и начала лечения второй линии. Те, у кого непереносимость пеницилламина, могут вместо этого начать с гидрохлорида триентина , который также обладает хелатирующими свойствами. Некоторые рекомендуют триентин в качестве лечения первой линии, но опыт применения пеницилламина более обширен. Еще одним агентом, который проходит клинические исследования Wilson Therapeutics , с известной активностью при болезни Вильсона, является тетратиомолибдат . Это считается экспериментальным, хотя некоторые исследования показали положительный эффект.

Как только все результаты вернутся к норме, цинк (обычно в форме рецепта на ацетат цинка, называемого галзином) можно использовать вместо хелаторов для поддержания стабильного уровня меди в организме. Цинк стимулирует металлотионеин , белок в клетках кишечника, который связывает медь и предотвращает их всасывание и транспортировку в печень. Терапию цинком продолжают, если симптомы не повторяются или если выведение меди с мочой не увеличивается.

В редких случаях, когда никакие пероральные препараты не эффективны, особенно при тяжелых неврологических заболеваниях, иногда требуется димеркапрол (британский анти-люизитский препарат). Это лекарство вводится внутримышечно (в мышцу) каждые несколько недель и имеет неприятные побочные эффекты, такие как боль.

Бессимптомные люди (например, те, кому поставлен диагноз в результате семейного скрининга или только в результате отклонений от нормы), как правило, проходят лечение, поскольку накопление меди может нанести долгосрочный ущерб в будущем. Неясно, лучше всего лечить этих людей пеницилламином или ацетатом цинка.

Физическая и профессиональная терапия

Физиотерапия и трудотерапия полезны для пациентов с неврологической формой заболевания. Хелатирование меди может занять до шести месяцев, и эти методы лечения могут помочь справиться с атаксией , дистонией и тремором, а также предотвратить развитие контрактур, которые могут возникнуть в результате дистонии.

Трансплантация

Трансплантация печени - эффективное лекарство от болезни Вильсона, но используется только в определенных сценариях из-за рисков и осложнений, связанных с процедурой. Он используется в основном у людей с молниеносной печеночной недостаточностью, которые не реагируют на лечение, или у людей с запущенным хроническим заболеванием печени. Трансплантации печени следует избегать при тяжелом нервно-психическом заболевании, при котором ее преимущества не были продемонстрированы.

Прогноз

При отсутствии лечения болезнь Вильсона имеет тенденцию прогрессировать и в конечном итоге приводит к летальному исходу. При раннем выявлении и лечении большинство пострадавших могут жить относительно нормальной жизнью. Повреждения печени и неврологические нарушения, возникшие до лечения, могут улучшиться, но часто необратимы.

История

Заболевание носит имя британского врача Сэмюэля Александра Кинниера Уилсона (1878–1937), невролога , описавшего это состояние, включая патологические изменения в головном мозге и печени, в 1912 году. отчеты немецкого невролога Карла Вестфала (1883 г.), который назвал это «псевдосклерозом»; британским неврологом Уильямом Гауэрсом (в 1888 г.); финским невропатологом Эрнстом Александром Хоменом (в 1889–1892), отметившим наследственную природу болезни; и Адольфом Стрюмпеллом (в 1898 г.), который отметил цирроз печени. Невропатолог Джон Натаниэль Камингс установил связь с накоплением меди как в печени, так и в головном мозге в 1948 году. Возникновение гемолиза было отмечено в 1967 году.

В 1951 году Камингс и новозеландский невролог Дерек Денни-Браун , работавшие в Соединенных Штатах, одновременно сообщили о первом эффективном лечении с использованием хелатора металлов British anti-Lewisite . Это лечение нужно было вводить инъекциями, но это был один из первых методов лечения, доступных в области неврологии, области, которая классически могла наблюдать и диагностировать, но предлагала мало методов лечения. Первый эффективный пероральный хелатирующий агент, пеницилламин , был открыт в 1956 году британским неврологом Джоном Уолшем. В 1982 году Уолше также представил триентин и первым разработал тетратиомолибдат для клинического использования. Терапия ацетатом цинка впервые появилась в Нидерландах, где врачи Скоувинк и Хугенрад использовали ее в 1961 и 1970-х годах, соответственно, но позже она была развита Брюером и его коллегами из Мичиганского университета .

Генетическая основа болезни Вильсона и ее связь с мутациями ATP7B были выяснены несколькими исследовательскими группами в 1980-х и 1990-х годах.

Другие животные

Наследственное накопление меди было описано у бедлингтон-терьеров , где оно обычно влияет только на печень. Это связано с мутациями в гене COMMD1 (или MURR1 ). Несмотря на эти результаты, мутации COMMD1 не могли быть обнаружены у людей с неавильсоновскими состояниями накопления меди (такими как индийский детский цирроз ), чтобы объяснить их генетическое происхождение.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы