XRCC2 - XRCC2
ДНК - белок , ремонт XRCC2 является белком , который в организме человека кодируется XRCC2 геном .
Функция
Этот ген кодирует член семейства белков, родственных RecA / Rad51, который участвует в гомологичной рекомбинации для поддержания стабильности хромосом и восстановления повреждений ДНК. Этот ген участвует в репарации двухцепочечных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации и функционально дополняет irs1 китайского хомячка, мутант с дефицитом репарации, который проявляет гиперчувствительность к ряду различных повреждающих ДНК агентов.
Белок XRCC2 является одним из пяти человеческих паралогов из RAD51 , в том числе RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 и XRCC3 . Каждый из них имеет примерно 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом.
Все паралоги RAD51 необходимы для эффективной репарации двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации, и истощение любого паралога приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации.
XRCC2 образует четырехкомпонентный комплекс с тремя родственными паралогами: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2), в то время как два паралога образуют второй комплекс CX3 (RAD51C-XRCC3). Эти два комплекса действуют на двух разных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51 .
Комплекс CX3 действует после рекрутирования RAD51 на участки повреждения. Было показано, что комплекс CX3 связан с активностью резольвазы соединения Холлидея, вероятно, в роли стабилизации трактов преобразования генов .
Взаимодействия
Было показано, что XRCC2 взаимодействует с RAD51L3 , белком синдрома Блума и RAD51C .
Эпигенетический дефицит при раке
Есть две известные эпигенетические причины дефицита XRCC2, которые, по-видимому, увеличивают риск рака. Это метилирование из XRCC2 промотора и эпигенетической репрессии XRCC2 в результате чрезмерной экспрессии Ezh2 белка.
Ген XRCC2 был гиперметилирован в промоторной области в 52 из 54 случаев рака шейки матки. Гиперметилирование промотора снижает экспрессию гена и, таким образом, уменьшит опухоль, подавляя гомологичную рекомбинационную репарацию, в противном случае поддерживаемую XRCC2 .
Повышенная экспрессия EZH2 приводит к эпигенетической репрессии паралогов RAD51, включая XRCC2, и, таким образом, снижает гомологичную рекомбинационную репарацию. Было высказано предположение, что это уменьшение является причиной рака груди. EZH2 является каталитической субъединицей Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), который катализирует метилирование гистона H3 по лизину 27 (H3K27me) и опосредует подавление генов целевых генов посредством локальной реорганизации хроматина. Белок EZH2 активируется при многих формах рака. МРНК EZH2 активируется в среднем в 7,5 раз при раке молочной железы, и от 40% до 75% рака молочной железы имеют сверхэкспрессию белка EZH2.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Такер Дж., Тамбини С.Э., Симпсон П.Дж., Цуй Л.К., Шерер ЮЗ (январь 1995 г.). «Локализация на хромосоме 7q36.1 гена XRCC2 человека, определяющая чувствительность к агентам, повреждающим ДНК». Молекулярная генетика человека . 4 (1): 113–20. DOI : 10.1093 / HMG / 4.1.113 . PMID 7711722 .
- Tambini CE, Джордж AM, Ромменс JM, Tsui LC, Scherer SW, Thacker J (апрель 1997 г.). «Ген репарации ДНК XRCC2: идентификация позиционного кандидата». Геномика . 41 (1): 84–92. DOI : 10.1006 / geno.1997.4636 . PMID 9126486 .
- Картрайт Р., Тамбини С.Э., Симпсон П.Дж., Такер Дж. (Июль 1998 г.). «Ген репарации ДНК XRCC2 от человека и мыши кодирует нового члена семейства recA / RAD51» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (13): 3084–9. DOI : 10.1093 / NAR / 26.13.3084 . PMC 147676 . PMID 9628903 .
- Лю Н., Ламердин Дж. Э., Теббс Р.С., Шильд Д., Такер Дж. Д., Шен М.Р., Брукман К.В., Сицилиано М.Дж., Уолтер К.А., Фан В, Нараяна Л.С., Чжоу З.К., Адамсон А.В., Соренсен К.Дж., Чен Д.Дж., Джонс Н.Дж., Томпсон Л.Х. (Май 1998 г.). «XRCC2 и XRCC3, новые члены семейства Rad51 человека, способствуют стабильности хромосом и защищают от перекрестных связей ДНК и других повреждений» . Молекулярная клетка . 1 (6): 783–93. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80078-7 . PMID 9660962 .
- Джонсон Р.Д., Лю Н., Джасин М. (сентябрь 1999 г.). «XRCC2 млекопитающих способствует восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации» . Природа . 401 (6751): 397–9. Bibcode : 1999Natur.401..397J . DOI : 10.1038 / 43932 . PMID 10517641 . S2CID 4373717 .
- Schild D, Lio YC, Collins DW, Tsomondo T, Chen DJ (июнь 2000 г.). «Доказательства одновременного взаимодействия белков между паралогами Rad51 человека» . Журнал биологической химии . 275 (22): 16443–9. DOI : 10.1074 / jbc.M001473200 . PMID 10749867 .
- Braybrooke JP, Spink KG, Thacker J, Hickson ID (сентябрь 2000 г.). «Член семейства RAD51, RAD51L3, является ДНК-стимулированной АТФазой, которая образует комплекс с XRCC2» . Журнал биологической химии . 275 (37): 29100–6. DOI : 10.1074 / jbc.M002075200 . PMID 10871607 .
- О'Реган П., Уилсон С., Таунсенд С., Такер Дж. (Июнь 2001 г.). «XRCC2 представляет собой ядерный RAD51-подобный белок, необходимый для формирования фокуса RAD51, зависимого от повреждений, без необходимости связывания с АТФ» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22148–53. DOI : 10.1074 / jbc.M102396200 . PMID 11301337 .
- Миллер К.А., Йошикава Д.М., МакКоннелл И.Р., Кларк Р., Шильд Д., Альбала Дж.С. (март 2002 г.). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, за исключением RAD51» . Журнал биологической химии . 277 (10): 8406–11. DOI : 10.1074 / jbc.M108306200 . PMID 11744692 .
- Masson JY, Tarsounas MC, Stasiak AZ, Stasiak A, Shah R, McIlwraith MJ, Benson FE, West SC (декабрь 2001 г.). «Идентификация и очистка двух различных комплексов, содержащих пять паралогов RAD51» . Гены и развитие . 15 (24): 3296–307. DOI : 10,1101 / gad.947001 . PMC 312846 . PMID 11751635 .
- Курумидзака Х., Икава С., Накада М., Эномото Р., Кагава В., Кинебучи Т., Ямазоэ М., Йокояма С., Сибата Т. (апрель 2002 г.). «Гомологичное спаривание и образование кольцевой и филаментной структуры комплекса человеческого комплекса Xrcc2 * Rad51D» . Журнал биологической химии . 277 (16): 14315–20. DOI : 10.1074 / jbc.M105719200 . PMID 11834724 .
- Визе К., Коллинз Д. В., Альбала Дж. С., Томпсон Л. Х., Кроненберг А., Шильд Д. (февраль 2002 г.). «Взаимодействия с участием Rad51 паралогов Rad51C и XRCC3 в человеческих клетках» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (4): 1001–8. DOI : 10.1093 / NAR / 30.4.1001 . PMC 100332 . PMID 11842112 .
- Лю Н., Шильд Д., Телен М. П., Томпсон Л. Х. (февраль 2002 г.). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (4): 1009–15. DOI : 10.1093 / NAR / 30.4.1009 . PMC 100342 . PMID 11842113 .
- Braybrooke JP, Li JL, Wu L, Caple F, Benson FE, Hickson ID (ноябрь 2003 г.). «Функциональное взаимодействие между геликазой синдрома Блума и паралогом RAD51, RAD51L3 (RAD51D)» . Журнал биологической химии . 278 (48): 48357–66. DOI : 10.1074 / jbc.M308838200 . PMID 12975363 .
- Мохиндра А., Болдерсон Э., Стоун Дж., Уэллс М., Хелледей Т., Меут М. (январь 2004 г.). «Произведенный из опухоли мутантный аллель XRCC2 предпочтительно подавляет гомологичную рекомбинацию в ответвлениях репликации ДНК» . Молекулярная генетика человека . 13 (2): 203–12. DOI : 10,1093 / HMG / ddh022 . PMID 14645207 .
- Тарсунас М., Дэвис А.А., West SC (январь 2004 г.). «Локализация и активация RAD51 после повреждения ДНК» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 359 (1441): 87–93. DOI : 10.1098 / rstb.2003.1368 . PMC 1693300 . PMID 15065660 .
- Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях ответа на повреждение ДНК» . Молекулярная генетика человека . 13 (12): 1241–8. DOI : 10,1093 / HMG / ddh135 . PMID 15115758 .