Пигментная ксеродермия - Xeroderma pigmentosum

Пигментная ксеродермия
Другие имена Синдром ДеСанктиса-Каккионе

XP1 / XP2 / XP3 / XP4 / XP5 / XP6 / XP7

Пигментная ксеродермия I / II / III / IV / V / VI / VII

Группа комплементации Xeroderma pigmentosum A / B / C / D / E / F / G

пигментная ксеродермия группы A / B / C / D / E / F / G
Пигментная ксеродермия 02.jpg
Восьмилетняя девочка из Гватемалы с пигментной ксеродермией
Специальность Медицинская генетика
Симптомы Сильный солнечный ожог после нескольких секунд пребывания на солнце, веснушки на открытых участках, сухость кожи, изменение пигментации кожи
Осложнения Рак кожи , рак мозга , катаракта
Обычное начало Становится видимым ~ 6 месяцев
Продолжительность На всю жизнь
Причины Генетическое заболевание ( аутосомно-рецессивное )
Диагностический метод На основании симптомов и подтверждено генетическим тестированием
Дифференциальная диагностика Трихотиодистрофия , синдром Кокейна , цереброокулофациоскелетный синдром , эритропоэтическая протопорфирия
Профилактика Нет лекарства
Уход Полностью избегать солнца или ультрафиолетовых лучей, кремов с ретиноидами , витамина D
Прогноз Продолжительность жизни сокращается примерно на 30 лет.
Частота • 1 из 100 000 (во всем мире)

• 1 из 370 (Индия)

• 1 из 22 000 (Япония)

• 1 из 250 000 (США)

• 1 из 430 000 (Европа)

• 1 из 1 000 000 (Великобритания)

Пигментная ксеродермия ( XP ) - это генетическое заболевание, при котором снижается способность восстанавливать повреждения ДНК, например, вызванные ультрафиолетовым (УФ) светом. Симптомы могут включать сильный солнечный ожог после нескольких минут пребывания на солнце, веснушки на открытых участках, сухую кожу и изменение пигментации кожи. Также могут возникать проблемы нервной системы, такие как потеря слуха , плохая координация, потеря интеллектуальной функции и судороги . Осложнения включают высокий риск рака кожи , при этом около половины из них заболевают раком кожи к 10 годам без профилактических мер, а также катаракту . Может быть более высокий риск других видов рака, например рака мозга .

XP является аутосомно-рецессивным , с мутациями по крайней мере в девяти конкретных генах, которые могут привести к этому состоянию. Обычно повреждение ДНК, которое происходит в клетках кожи от воздействия УФ-света, восстанавливается путем эксцизионного восстановления нуклеотидов . У людей с пигментной ксеродермией это повреждение не восстанавливается. По мере того, как в ДНК формируется все больше аномалий, клетки перестают функционировать и в конечном итоге становятся злокачественными или умирают. Диагноз обычно ставится на основании симптомов и подтверждается генетическим тестированием .

Лечения от ХР нет. Лечение предполагает полное избегание солнечных лучей . Это включает в себя защитную одежду, солнцезащитный крем и темные солнцезащитные очки на солнце. Кремы с ретиноидами могут помочь снизить риск рака кожи. Обычно требуется добавка витамина D. Если возникает рак кожи, лечится обычным способом. Продолжительность жизни тех , с условием около 30 лет меньше , чем обычно.

Болезнь поражает примерно 1 человека из 100 000 во всем мире. По регионам он поражает примерно 1 из 370 в Индии, 1 из 20 000 в Японии, 1 из 250 000 человек в США и 1 из 430 000 в Европе. Он одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Пигментная ксеродермия была впервые описана в 1870-х годах Морицем Капоши . В 1882 году Капоши ввел термин пигментная ксеродерма для обозначения этого состояния, обозначая характерную для него сухую пигментированную кожу. Людей с этим заболеванием называют «детьми ночи» или «детьми луны».

Признаки и симптомы

Ребенок с пигментной ксеродермией в Непале

Признаки и симптомы пигментной ксеродермии могут включать:

Генетика

Пигментная ксеродермия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Одним из наиболее частых дефектов пигментной ксеродермы является аутосомно-рецессивный генетический дефект, при котором ферменты эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) мутируют, что приводит к снижению или устранению NER. Если его не остановить, повреждение, вызванное ультрафиолетовым светом, может вызвать мутации в ДНК отдельной клетки. Причины неврологических отклонений плохо изучены и не связаны с воздействием ультрафиолета. Самые современные теории предполагают, что окислительное повреждение ДНК генерируется во время нормального метаболизма в центральной нервной системе, и что некоторые типы этого повреждения должны восстанавливаться с помощью NER.

Поскольку восстановление ДНК находится под генетическим контролем, она может мутировать. Многие генетические заболевания, такие как пигментная ксеродермия (XP; MIM 278700), вызываются мутациями в генах, восстанавливающих поврежденную ДНК. XP влияет на механизм, который восстанавливает УФ-повреждение в ДНК клеток кожи. Люди, страдающие аутосомно-рецессивным расстройством XP, чрезвычайно чувствительны к ультрафиолетовому свету, производимому солнцем, и при минимальном воздействии на них развиваются пигментные пятна, опухоли и рак кожи. У людей с XP примерно в 1000 раз больше шансов заболеть раком кожи, чем у людей без этого заболевания.

Молекулярные дефекты в клетках XP приводят к значительному увеличению индукции мутаций в подверженной воздействию солнца коже пораженных людей. Эта повышенная частота мутаций, вероятно, объясняет изменения пигментации и рак кожи. Изучение мутаций в гене p53 в опухолях от пациентов XP выявляет мутации p53, характерные для воздействия ультрафиолета в большинстве опухолей. Как и в случае всех генетических нарушений, семьям необходимо генетическое консультирование и психологическая поддержка для обсуждения вероятности возникновения будущих беременностей, чувств. изоляции и беспокойства о карьерных перспективах. Пигментная ксеродермия неизлечима. Наиболее распространенная судьба людей с XP - ранняя смерть от рака.

Белки восстановления XP

РФА белок действует в течение НЭКЕ в качестве каркаса для сборки других репараций ДНК белков на участках повреждения ДНК для обеспечения надлежащего иссечения повреждений.

XPB (ERCC3) белок используют в размотки ДНК двойную спираль после того, как повреждение ДНК первоначально признается. Мутации в гене XPB (ERCC3) могут привести к XP или XP в сочетании с синдромом Кокейна .

В XPC белок образует комплекс с RAD23B белком , чтобы сформировать начальный коэффициент распознавания повреждения в глобальном геномном ремонтном нуклеотид иссечения (GG-НЭКЕ). Этот комплекс распознает широкий спектр повреждений, которые термодинамически дестабилизируют дуплексы ДНК.

Белок XPD ( ERCC2 ) в комбинации с комплексом транскрипции / репарации XPB, содержащим геликазу, TFIIH , используется для раскручивания дуплекса ДНК после первоначального распознавания повреждения. Мутации в гене XPD (ERCC2) вызывают множество синдромов; XP, трихотиодистрофия (TTD) или комбинация XP и синдрома Кокейна (XPCS). И трихотиодистрофия, и синдром Кокейна демонстрируют признаки преждевременного старения, предполагая связь между недостаточной репарацией ДНК и преждевременным старением (см. Теорию старения с повреждением ДНК ).

XPE представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц. Более крупная субъединица DDB1 в основном функционирует как основной компонент комплексов убиквитин- лигазы E3 на основе CUL4A и CUL4B . Субстраты, убиквитиннированные этими комплексами, включают белки, используемые для репарации ДНК.

Белок XPF ( ERCC4 ) вместе с белком ERCC1 образует комплекс, обычно называемый ERCC1-XPF. Этот комплекс разделяет спираль ДНК на небольшое расстояние по обе стороны от места повреждения. Затем он действует как эндонуклеаза, надрезая поврежденную цепь ДНК на 5'-стороне поврежденного участка. Мутантные клетки с дефицитом ERCC1-XPF дефектны не только в отношении NER, но также в репарации двухцепочечных разрывов и межцепочечных сшивок.

Белок XPG представляет собой эндонуклеазу, которая разрезает ДНК во время NER на 3'-стороне поврежденного нуклеотида. Мутации в гене XPG ( ERCC5 ) могут приводить к XP отдельно, или в сочетании с синдромом Кокейна (CS), или в сочетании с инфантильным летальным церебро-окуло-фациально-скелетным синдромом.

Диагностика

Типы

Есть семь дополнительных групп плюс одна вариантная форма:

Тип База данных болезней OMIM Ген Locus Также известен как / description
Тип A, I, XPA 29877 278700 XPA 9q22.3 Xeroderma pigmentosum группы А - классическая форма ХР
Тип B, II, XPB 29878 133510 XPB 2q21 Пигментная ксеродермия группы В
Тип C, III, XPC 29879 278720 XPC 3п25 Пигментная ксеродермия группы C
Тип D, IV, XPD 29880 278730 278800 XPD ERCC6 19q13.2-q13.3, 10q11 Пигментная ксеродермия группы D или синдром Де Санктиса-Каччионе (может считаться подтипом XPD)
Тип E, V, XPE 29881 278740 DDB2 11п12-п11 Пигментная ксеродермия группы Е
Тип F, VI, XPF 29882 278760 ERCC4 16п13.3-п13.13 Пигментная ксеродермия группы F
Тип G, VII, XPG 29883 278780 133530 RAD2 ERCC5 13q33 Пигментная ксеродермия группы G и синдром COFS 3 типа
Тип V, XPV 278750 ПОЛЬША 6п21.1-п12 Вариант Xeroderma pigmentosum - у этих пациентов есть мутация в гене, который кодирует специализированную ДНК-полимеразу, называемую полимеразой-η (eta) . Полимераза-η может реплицироваться поверх повреждения и необходима, когда клетки входят в S-фазу в присутствии репликации ДНК.

Уход

Ребенок в одежде, защищающей от ультрафиолета, на начальных этапах XP

От расстройства нет лекарства; все лечение носит симптоматический или профилактический характер. Симптомов можно избежать или контролировать, полностью избегая воздействия солнечного света, либо оставаясь в помещении, либо надев защитную одежду и используя солнцезащитный крем на открытом воздухе. Кератоз также можно лечить с помощью криотерапии или фторурацила . В более тяжелых случаях XP даже незначительное количество ультрафиолетового света, например, от закрытых окон или от люминесцентных ламп, может быть очень опасным и вызывать симптомы.

10 сентября 2020 года Clinuvel Pharmaceuticals объявила, что исследует использование своего флагманского препарата Scenesse, одобренного FDA, в качестве потенциального средства для увеличения безболезненного воздействия света на пациентов с пигментной ксеродермией.

Прогноз

Средняя ожидаемая продолжительность жизни человека с любым типом XP и без неврологических симптомов составляет приблизительно 37 лет и 29 лет при наличии неврологических симптомов.

В Соединенных Штатах вероятность того, что люди с этим расстройством доживут до 40 лет, может достигать 70%, если они никогда в своей жизни не подвергались воздействию солнечного света.

В Индии многие пациенты с XP умирают в раннем возрасте от рака кожи . Однако, если человеку поставлен диагноз на ранней стадии, он не имеет серьезных неврологических симптомов и принимает меры предосторожности, чтобы полностью избежать воздействия ультрафиолета и солнечного света, он сможет дожить до среднего возраста.

История

Пигментная ксеродермия была впервые описана в 1874 году Хеброй и Морицем Капоши . В 1882 году Капоши ввел термин пигментная ксеродермия для обозначения этого состояния, обозначая его характерную сухую пигментированную кожу.

Статья Джеймса Кливера о XP 1968 года продемонстрировала связь между повреждением ДНК, вызванным ультрафиолетом, неправильной репарацией ДНК и раком.

Культура

Поскольку людям с XP нужно строго избегать солнечного света, но они могут выходить на улицу ночью, их называют детьми тьмы , детьми ночи и детьми вампиров . Эти условия можно считать унизительными.

XP был элементом сюжета в нескольких художественных произведениях. Одна из распространенных тем в фильмах о XP - рискуют ли подростки с XP рисковать пребыванием на солнце в поисках романтического партнера.

Такие фильмы, как « Дети тьмы» , немецкий немой драматический фильм, который был выпущен в двух частях в 1921 и 1922 годах соответственно, был среди некоторых из первоначально популярных фильмов, снятых об XP.

Другие фильмы, как в 1964 году американский фильм драма Делла , в главной роли Джоан Кроуфорд , Пол Берк , Чарльз Bickford и Дайан Бейкер , режиссер Роберт Gist , который первоначально был подготовлен Четыре звезды телевидения в качестве пилота телевидения для предлагаемой NBC серии под названием Royal Bay , также было основано на этом кожном заболевании .

Темная сторона солнца , американо-югославский драматический фильм 1988 года , снятый Божидаром Николичем, вглавной роли Брэда Питта в его первой в истории роли молодого человека в поисках лекарства от своего расстройства.

«Другие» (фильм 2001 года) , американский психологический фильм ужасов 2001 года с Николь Кидман в главной роли, показывает двух детей, Энн и Николаса, которым приходится избегать солнечного света из-за редкого заболевания, характеризующегося светочувствительностью .

CBS телевизионный фильм в эфир в 1994 году, Дети Тьмы , был основан на истории реальной жизни пара Джим и Ким Харрисон, чьи две дочери ХР.

В книге Лурлен МакДэниел для молодых взрослых « Как я люблю тебя» рассказывается история «Ночное видение», в которой главный герой, переживший лейкоз Бретт, влюбляется в девушку по имени Шейла, у которой есть XP.

Кристофер Сноу, главный герой трилогии Дина Кунца « Лунный залив» , имеет опыт, и поэтому большую часть своей жизни должен прожить ночью. Первые две записи трилогии, Fear Nothing и Seize the Night , были опубликованы в 1998 году. Последняя запись в трилогии, предварительно названная Ride the Storm , еще не была опубликована по состоянию на август 2020 года.

Французский драматический фильм 2011 года «Лунное дитя» основан на 13-летнем ребенке с XP, который не позволяет ему подвергаться воздействию дневного света.

2012 документальный ВС Kissed исследует проблему XP на навахо индейской резервации, и связывает его с генетическим наследием в Лонг Аллее навахо , когда народ навахо были вынуждены переехать на новое место.

Романтический фильм 2018 года `` Полуночное солнце '' , основанный на японском фильме 2006 года ` ` Песня солнцу '' , рассказывает историю девушки по имени Кэти Прайс с XP и о влиянии ее болезни на ее жизнь и отношения после истории о случайном разоблачении Прайса. солнечному свету и последующей неврологической дегенерации.

Направления исследований

Исследования XP дали два основных результата: лучшее понимание самой болезни, а также лучшее понимание нормальных биологических механизмов, участвующих в репарации ДНК. Исследования XP позволили найти идеи, которые нашли свое отражение в методах лечения и профилактики рака.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы