Золпидем - Zolpidem
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Амбиен, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a693025 |
Категория беременности |
|
Ответственность за зависимость |
Умеренный |
| Пути администрирования |
Внутрь (таблетка), сублингвально , через рот ( спрей), ректально |
| Класс препарата | Небензодиазепин , седативно-снотворное средство |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 70% (внутрь) |
| Связывание с белками | 92% |
| Метаболизм | Печень через CYP3A4 и CYP1A2 |
| Метаболиты | (ZCA) золпидем-6-карбоновая кислота; (ZPCA) золпидем фенил-4-карбоновая кислота |
| Начало действия | ≤ 30 минут |
| Ликвидация Период полураспада | 2,5–3 часа |
| Продолжительность действия | 3 часа |
| Экскреция |
Почки (56%) фекалии (34%) |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.115.604 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 19 H 21 N 3 O |
| Молярная масса | 307,397 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Золпидем , продаваемый , среди прочего , под торговой маркой Ambien , - это лекарство, в основном используемое для краткосрочного лечения проблем со сном . Руководящие принципы рекомендуют использовать его только после того , как будет опробована когнитивно-поведенческая терапия бессонницы и поведенческих изменений, таких как гигиена сна . Он сокращает время засыпания примерно на пятнадцать минут, а в больших дозах помогает людям спать дольше. Его принимают внутрь и выпускают в виде обычных таблеток, сублингвальных таблеток или спрея для полости рта .
Общие побочные эффекты включают дневную сонливость , головную боль, тошноту и диарею. Другие побочные эффекты включают проблемы с памятью и галлюцинации . Ранее рекомендованная доза была уменьшена в 2013 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) до 10 мг с немедленным высвобождением для мужчин и 5 мг для женщин в попытке уменьшить сонливость на следующий день . Новые составы с пролонгированным высвобождением включают 6,25 мг для женщин и 12,5 мг или 6,25 мг для мужчин, которые также вызывают сонливость на следующий день при использовании в более высоких дозах. Кроме того, управлять автомобилем на следующее утро не рекомендуется ни с более высокими дозами, ни с препаратами длительного действия. Хотя флумазенил , антагонист рецепторов ГАМК A , может обратить вспять эффекты золпидема, обычно при передозировке рекомендуется только поддерживающая терапия .
Золпидем - это небензодиазепиновый препарат Z, который действует как седативное и снотворное средство . Золпидем является агонистом рецептора ГАМК А из класса имидазопиридинов . Он работает за счет усиления эффектов ГАМК в центральной нервной системе за счет связывания с рецепторами ГАМК А в том же месте, что и бензодиазепины . Обычно он имеет период полураспада от двух до трех часов. Это, однако, увеличивается у людей с проблемами печени .
Золпидем был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1992 году. Он стал доступен как непатентованный препарат в 2007 году. Золпидем является контролируемым веществом Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года (CSA). Ежегодно в Соединенных Штатах выписывается более десяти миллионов рецептов, что делает его одним из наиболее часто используемых методов лечения проблем со сном. В 2019 году это было 47-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 15 миллионов рецептов.
Медицинское использование
Золпидем предназначен для краткосрочного (обычно от двух до шести недель) лечения бессонницы в минимально возможных дозах. Он может быть использован как для улучшения сна начала , сон начала задержки , и спя.
Руководства NICE , Европейского общества исследования сна и Американского колледжа врачей рекомендуют лекарства от бессонницы (включая, возможно, золпидем) только в качестве лечения второй линии после того, как были опробованы немедикаментозные варианты лечения (например, когнитивно-поведенческая терапия бессонницы ). Это частично основано на обзоре 2012 года, который показал, что эффективность золпидема почти так же зависит от психологических эффектов, как и от самого лекарства.
Версия с более низкой дозой (3,5 мг для мужчин и 1,75 мг для женщин) вводится в виде таблетки под язык и используется для пробуждения посреди ночи. Его можно принимать, если между временем приема и тем, когда человек должен бодрствовать, проходит не менее 4 часов.
Противопоказания.
Золпидем не следует принимать людям с синдромом обструктивного апноэ во сне , миастенией , тяжелым заболеванием печени , угнетением дыхания ; или детьми, или людьми с психотическими заболеваниями . Его не следует принимать людям, которые имеют или были зависимы от других веществ.
Использование золпидема может ухудшить навыки вождения, что приведет к увеличению риска дорожно-транспортных происшествий . Этот побочный эффект характерен не только для золпидема, но также наблюдается и при приеме других снотворных . Водителям автотранспортных средств следует соблюдать осторожность. В 2013 году FDA рекомендовало снизить дозу для женщин и назначить более низкие дозы для мужчин из-за нарушения функции на следующий день после приема препарата.
Золпидем не следует назначать пожилым людям, которые более чувствительны к действию снотворных, включая золпидем, и имеют повышенный риск падений и неблагоприятных когнитивных эффектов, таких как делирий и нейрокогнитивные расстройства .
Золпидем не был отнесен FDA к категории беременных . Исследования на животных выявили свидетельства неполного окостенения и увеличения внутриутробной гибели плода при дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека более чем в семь раз; однако тератогенность не наблюдалась ни при каком уровне дозы. Контролируемых данных о беременности у человека нет. В одном случае золпидем был обнаружен в пуповинной крови при родах. Золпидем рекомендуется использовать во время беременности только в том случае, если польза от него превышает риск.
Побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты краткосрочного использования включают головную боль (о которой сообщали 7% людей в клинических испытаниях), сонливость (2%), головокружение (1%) и диарею (1%); Наиболее частые побочные эффекты при длительном применении включали сонливость (8%), головокружение (5%), аллергию (4%), синусит (4%), боль в спине (3%), диарею (3%), чувство одурманивания. (3%), сухость во рту (3%), вялость (3%), боль в горле (3%), боль в животе (2%), запор (2%), учащенное сердцебиение (2%), головокружение (2%) , сыпь (2%), ненормальные сновидения (1%), амнезия (1%), боль в груди (1%), депрессия (1%), гриппоподобные симптомы (1%) и нарушение сна (1%).
Золпидем увеличивает риск депрессии , падений и переломов костей, плохого вождения, подавления дыхания и связан с повышенным риском смерти. Также распространены инфекции верхних и нижних дыхательных путей (от 1 до 10% людей).
Остаточные эффекты «похмелья», такие как сонливость и нарушение психомоторной и когнитивной функции , могут сохраняться в течение дня после приема в ночное время. Такие эффекты могут ухудшить способность пользователей безопасно управлять автомобилем и увеличить риск падений и переломов бедра. Около 3% людей, принимающих золпидем, могут сломать кость в результате падения из-за нарушения координации, вызванного препаратом.
Некоторые пользователи сообщали о необъяснимом лунатизме при использовании золпидема, а также о вождении во сне, синдроме ночного переедания во сне и выполнении других повседневных задач во время сна. Исследования Национальной службы назначения лекарств Австралии показали, что эти явления происходят в основном после приема первой дозы или в течение нескольких дней после начала терапии. В феврале 2008 года Австралийское управление по лечебным товарам приложило предупреждение об этом побочном эффекте в рамке.
Терпимость, зависимость и отказ
Поскольку золпидем связан с лекарственной переносимостью и зависимостью от психоактивных веществ , его рекомендации по назначению предназначены только для тяжелой бессонницы и коротких периодов использования при минимальной эффективной дозе. У некоторых людей толерантность к воздействию золпидема может развиться всего за несколько недель. Резкая отмена может вызвать делирий , судороги или другие побочные эффекты , особенно при длительном применении и в высоких дозах. При развитии лекарственной толерантности и физической зависимости от золпидема лечение обычно влечет за собой постепенное снижение дозы в течение нескольких месяцев для минимизации симптомов отмены , которые могут напоминать симптомы, наблюдаемые при отмене бензодиазепинов . В противном случае некоторым людям может потребоваться альтернативный метод, например, переход на бензодиазепиновый эквивалент бензодиазепинового препарата длительного действия, например диазепама или хлордиазепоксида , с последующим постепенным снижением дозы бензодиазепина длительного действия . У людей , которые трудно поддаются лечению, стационарную флумазенил администрация обеспечивает быстрое конкурентное связывание флумазенил ГАМК А -рецепторов в качестве антагониста , тем самым останавливая (а эффективно детоксикации ) золпидем от того, чтобы связывать в качестве агониста на GABA A -рецептора; медленно ослабевает лекарственная зависимость или пристрастие к золпидему.
Алкоголь имеет перекрестную толерантность с аллостерическими модуляторами , положительными по рецептору ГАМК А , такими как бензодиазепины и небензодиазепиновые препараты. По этой причине алкоголики или выздоравливающие алкоголики могут подвергаться повышенному риску физической зависимости или злоупотребления золпидемом. Обычно он не назначается людям с историей алкоголизма, употребления рекреационных наркотиков , физической или психологической зависимости от седативно-снотворных препаратов. Обзор 2014 года выявил свидетельства поведения , связанного с поиском наркотиков: рецепты на золпидем составляют 20% от фальсифицированных или поддельных рецептов.
Грызунах исследование толерантности -inducing свойств показало , что золписет имеет меньшую толерантность к продуцирующему потенциалу , чем бензодиазепины , но в приматах , толерантность продуцирующего потенциал золпидема был таким же , как видно с бензодиазепинами.
Передозировка
Передозировка может привести к коме или смерти. При передозировке в организме человека часто присутствуют и другие лекарства.
Передозировку золпидема можно лечить флумазенилом , антагонистом рецептора ГАМК- А , который вытесняет золпидем с его сайта связывания на рецепторе ГАМК- А, чтобы быстро обратить действие золпидема. Неизвестно , помогает ли диализ .
Обнаружение в биологических жидкостях
Золпидем может быть определен количественно в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных людей, для предоставления доказательств ареста при вождении или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации золпидема в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 30–300 мкг / л у лиц, получающих лекарство терапевтически, 100–700 мкг / л у лиц, арестованных за нарушение управления транспортными средствами, и 1000–7000 мкг / л у жертв острой передозировки. Аналитические методы, как правило, включают газовую или жидкостную хроматографию .
Фармакология
Механизм действия
Золпидем является лигандом высокоаффинных позитивных участков модулятора рецепторов ГАМК А , который усиливает ГАМКергическое ингибирование нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Он избирательно связывается с α 1- субъединицами этого пентамерного ионного канала . Соответственно, он обладает сильными снотворными свойствами и слабыми анксиолитическими , миорелаксирующими и противосудорожными свойствами. В отличие от диазепама , золпидем способен связываться с бинарными рецепторами αβ ГАМК , где, как было показано, он связывается с интерфейсом субъединицы α1 – α1. Золпидем имеет примерно в 10 раз меньшее сродство к α 2 - и α 3 - субъединицам, чем к α 1 , и не имеет заметного сродства к рецепторам, содержащим α 5 субъединицу. ω 1 типа ГАМК А рецепторов являются α 1 отработанный ГАМК A рецепторов и находятся в основном в головном мозге, что ω 2 рецепторы являются те , которые содержат & alpha ; 2 -, α 3 -, α 4 -, & alpha ; 5 -, или & alpha ; 6 субъединиц и находятся в основном в позвоночнике. Таким образом, золпидем способствует связыванию с рецепторами ГАМК А, расположенными в головном мозге, а не в позвоночнике. Золпидем не имеет сродства к рецепторам, содержащим субъединицу γ 1 и γ 3, и, как подавляющее большинство бензодиазепиноподобных препаратов, ему не хватает сродства к рецепторам, содержащим α 4 и α 6 . Золпидем модулирует рецептор, предположительно, индуцируя конформацию рецептора, которая обеспечивает повышенную силу связывания ортостерического агониста ГАМК с его родственным рецептором, не влияя на десенсибилизацию или пиковые токи.
Как и залеплон , золпидем может усиливать медленный сон, но не влияет на сон 2 стадии. Мета-анализ , который по сравнению бензодиазепины против nonbenzodiazepines показал несколько последовательных различий между золпидем и бензодиазепины в плане сна начала задержки , общая продолжительность сна, количество пробуждений, качество сна, неблагоприятные события, толерантность, Отскок бессонница , а днем настороженность.
Взаимодействия
Людям не следует употреблять алкоголь во время приема золпидема, не следует назначать опиоидные препараты или принимать такие запрещенные препараты в рекреационных целях. Опиоиды также могут увеличить риск психологической зависимости от золпидема. Использование опиоидов с золпидемом увеличивает риск угнетения дыхания и смерти. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендует, чтобы пациенты, принимающие бензодиазепины или другие препараты, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС), не принимали бупренорфин и метадон от опиоидной зависимости .
На следующий день седативный эффект может ухудшиться, если люди принимают золпидем одновременно с приемом нейролептиков , других седативных средств, анксиолитиков, антидепрессантов, противоэпилептических препаратов и антигистаминных препаратов. У некоторых людей, принимающих антидепрессанты, наблюдались зрительные галлюцинации, когда они также принимали золпидем.
Ингибиторы цитохрома P450 , особенно ингибиторы CYP3A4 и CYP1A2, флувоксамин и ципрофлоксацин , усиливают действие данной дозы золпидема.
Активаторы цитохрома P450, такие как зверобой, могут снижать активность золпидема.
Химия
Распространены три вида синтеза золпидема. 4-метилацетофенон используется как обычный предшественник. Он бромируется и реагирует с 2-амино-5-метилпиридином с образованием имидазопиридина . Отсюда в реакциях для завершения синтеза используются различные реагенты, включая тионилхлорид или цианид натрия . С этими реагентами сложно обращаться и они требуют тщательной оценки безопасности. Хотя такие меры безопасности распространены в промышленности, они затрудняют подпольное производство.
Был охарактеризован ряд основных побочных продуктов реакции с цианидом натрия, включая димеры и продукты Манниха.
История
Золпидем использовался в Европе с 1988 года и был доставлен на рынок компанией Synthelabo . Synthelabo и Searle сотрудничали, чтобы вывести его на рынок США, и он был одобрен в США в 1992 году под торговой маркой «Ambien». Он стал доступен как дженерик в 2007 году.
В 2015 году Американское гериатрическое общество заявило, что золпидем, эзопиклон и залеплон соответствуют критериям Бирса, и их следует избегать у лиц 65 лет и старше, «из-за их связи с вредом, сбалансированным с их минимальной эффективностью при лечении бессонницы». AGS заявила, что рекомендация избегать приема золпидема пожилыми людьми является «сильной», а качество доказательств, подтверждающих ее, - «умеренным».
Общество и культура
В США рецепты на все снотворные (включая золпидем) неуклонно снижались с примерно 57 миллионов таблеток в 2013 году до примерно 47 миллионов в 2017 году, возможно, в связи с опасениями по поводу назначения лекарств, вызывающих зависимость, в разгар опиоидного кризиса .
Военное использование
В ВВС США использует золпидем в качестве одного из снотворных , утвержденных в качестве « не годен таблетки » (с шестичасовой ограничением на последующей операции полета) , чтобы помочь летчикам и специального персонала службы спать в поддержку готовности миссии. (Другими используемыми снотворными являются темазепам и залеплон .) «Наземные тесты» необходимы до получения разрешения на использование лекарства в оперативной ситуации.
Рекреационное использование
Золпидем потенциально может быть использован как не по назначению, если прием препарата продолжается в течение длительного времени без или против медицинских рекомендаций, так и для рекреационного использования, когда препарат принимается для достижения «кайфа». Переход от медицинского применения золпидема к зависимости от высоких доз или лекарственной зависимости может произойти с его использованием, но некоторые полагают, что это может быть более вероятно при использовании без рекомендации врача продолжать его использование, когда физиологическая переносимость лекарственного средства приводит к более высоким дозам, чем обычно. 5 мг или 10 мг при приеме через ингаляцию или инъекцию, а также при приеме в иных целях, кроме снотворного. Рекреационное использование более распространено среди тех, кто в прошлом был зависим от других наркотиков, но толерантность и лекарственная зависимость все же иногда могут возникать у тех, кто не имел наркотической зависимости в анамнезе. Постоянные пользователи высоких доз более склонны к развитию физической зависимости от препарата, которая может вызвать тяжелые симптомы отмены, включая судороги, если происходит резкая отмена золпидема.
Другие наркотики, в том числе бензодиазепины и зопиклон , также обнаруживаются у большого числа водителей, подозреваемых в употреблении наркотиков. У многих водителей уровни в крови намного превышают диапазон терапевтических доз, что указывает на высокую степень потенциала чрезмерного использования бензодиазепинов , золпидема и зопиклона. Конгрессмен США Патрик Дж. Кеннеди говорит, что он принимал золпидем (Амбиен) и прометазин (Фенерган), когда его поймали за рулем беспорядочной езды в 3 часа ночи. «Я просто не помню, чтобы вставал с постели, меня останавливала полиция или меня цитировали за троих. нарушения правил вождения ", - сказал Кеннеди.
Немедицинское использование золпидема становится все более распространенным в США, Канаде и Великобритании. Некоторые пользователи сообщали об уменьшении беспокойства, легкой эйфории , изменениях восприятия, визуальных искажениях и галлюцинациях. Золпидем использовался австралийскими пловцами-олимпийцами на Олимпийских играх в Лондоне в 2012 году, что вызвало споры.
Регулирование
По указанной причине его потенциала для рекреационного использования и зависимости, золпидем (наряду с другими бензодиазепиноподобными Z-препаратами ) является веществом Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах в США. Патент США на золпидем принадлежал французской фармацевтической корпорации Sanofi-Aventis .
Использование в преступлении
В Z-препараты , в том числе золпидем были использованы в качестве даты изнасилования наркотиков . Золпидем доступен по рецепту и широко назначается в отличие от других препаратов от изнасилования на свидании: гамма-гидроксибутират (GHB), который используется для лечения редкой формы нарколепсии , или флунитразепам (рогипнол), который назначается только как препарат второго ряда. от бессонницы. Золпидем обычно может быть обнаружен в жидкостях организма в течение 36 часов, хотя его можно обнаружить гораздо позже при тестировании волос , что связано с коротким периодом полувыведения, составляющим 2,5–3 часа. Это использование препарата было подчеркнуто во время судебного разбирательства против Даррена Шарпера , которого обвинили в использовании таблеток, которые ему прописали для облегчения серии изнасилований.
Лунатизм
Золпидем получил широкое освещение в средствах массовой информации в Австралии после смерти студента, который упал на 20 метров (66 футов) с моста Харбор-Бридж в Сиднее, находясь под воздействием золпидема.
Бренды
По состоянию на сентябрь 2018 г. золпидем продавался под многими брендами: Adorma, Albapax, Ambien, Atrimon, Belbien, Bikalm, Cymerion, Dactive, Dalparan, Damixan, Dormeben, Dormilam, Dormilan, Dormizol, Eanox, Edluar, Flazinil, Fulsadem, Гипнонорм, Интермеццо, Инзофреш, Ивадал, Иведал, Ле Тан, Лиорам, Луната, Медплоз, Мондил, Майсли, Насен, Нитерест, Нокте, Ноттем, Ноксидем, Ноксизол, Нуо Бин, Нитамель, Никсе, Олпитрик, Ониксин, Олпитрик Polsen, Sanval, Semi-Nax, Sleepman, Somex, Somidem, Somit, Somnil, Somnipax, Somnipron, Somno, Somnogen, Somnor, Sonirem, Sove, Soza, Stilnoct, Stilnox, Stilpidem, Stimin, Sublinox, Suanced, Suanced Viradex, Xentic, Zasan, Zaviana, Ziohex, Zipsoon, Zodem, Zodenox, Zodium, Zodorm, Zolcent, Zoldem, Zoldorm, Zoldox, Zolep, Zolfresh, Zolip, Zolman, Zolmia, Zolnox, Zolnoxs, Zolnytorm, Zolnoxs, Zolnytorm, Золпед Золпи, Золпи-Q, Золпик, Золпидем, Золпидема тартрат, Золпидеми тартра, Золпидемтартрат, Золпидемтартрат, Золпидем, Золпиген, Золпигекс al, Zolpimist, Zolpineo, Zolpinox, Zolpirest, Zolpistar, Zolpitop, Zolpitrac, Zolpium, Zolprem, Zolsana, Zolta, Zoltar, Zolway, Zomnia, Zonadin, Zonoct, Zopid, Zopidem, Zopim.
Исследовать
Хотя описаны случаи улучшения афазии золпидемом у людей с инсультом , польза от его использования для этой цели не ясна. Золпидем также изучался при стойких вегетативных состояниях с неясным эффектом. В систематическом обзоре 2017 года был сделан вывод о том, что, хотя есть предварительные доказательства пользы для лечения расстройств движения и сознания, помимо бессонницы (включая болезнь Паркинсона ), необходимы дополнительные исследования. Более поздние исследования показали, что лечение золпидемом эффективно в краткосрочной перспективе, но только в небольшом количестве случаев (по оценкам, около 5%) и только при повреждении головного мозга определенного типа. Толерантность к благоприятным эффектам также быстро развивается, и поэтому, хотя золпидем иногда может использоваться в качестве «последнего средства» лечения, он имеет множество недостатков, и продолжаются исследования новых методов лечения, которые могут обеспечить такие же преимущества в большей пропорции. пациентов, и с более устойчивой пользой.
Исследования на животных в файлах FDA для золпидема показали дозозависимое увеличение некоторых типов опухолей, хотя исследования были слишком малы, чтобы достичь статистической значимости. Некоторые наблюдательные эпидемиологические исследования обнаружили корреляцию между употреблением бензодиазепинов и некоторых снотворных, включая золпидем, и повышенным риском развития рака, но другие не обнаружили никакой корреляции; метаанализ таких исследований 2017 года обнаружил корреляцию, заявив, что использование снотворных было связано с повышением риска рака на 29%, и что «использование золпидема показало самый высокий риск рака» с предполагаемым повышением риска на 34%, но отметил что результаты были предварительными, поскольку в некоторых исследованиях не учитывались факторы, влияющие на факторы, такие как курение сигарет и употребление алкоголя, а некоторые из проанализированных исследований были исследованиями случай-контроль , которые более подвержены некоторым формам систематической ошибки. Точно так же метаанализ бензодиазепиновых препаратов также показывает, что их использование связано с повышенным риском рака.
использованная литература
внешние ссылки
- «Золпидем» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.