Цитратлиаза АТФ - ATP citrate lyase

Цитратлиаза АТФ человека
Кристаллическая структура цитратлиазы АТФ человека в комплексе с цитратом, коферментом А и Mg.ADP.
Идентификаторы
Условное обозначение	ACLY
Альт. символы	ACL
Ген NCBI	47
HGNC	115
OMIM	108728
PDB	3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDTD, 5TDTES , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
RefSeq	NM_001096
UniProt	P53396
Прочие данные
Номер ЕС	2.3.3.8
Locus	Chr. 17 q21.2
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Цитратлиаза АТФ (ACLY) - это фермент, который у животных представляет собой важный этап биосинтеза жирных кислот . Преобразуя цитрат в ацетил-КоА , фермент связывает углеводный обмен , который дает цитрат в качестве промежуточного продукта , с биосинтезом жирных кислот , который потребляет ацетил-КоА. У растений цитратлиаза АТФ генерирует цитозольные предшественники ацетил-КоА тысяч специализированных метаболитов , включая воски , стерины и поликетиды .

Функция

Цитратлиаза АТФ - основной фермент, ответственный за синтез цитозольного ацетил-КоА во многих тканях. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из идентичных субъединиц. У животных продукт, ацетил-КоА, используется в нескольких важных биосинтетических путях, включая липогенез и холестерогенез . Активируется инсулином.

У растений цитратлиаза АТФ генерирует ацетил-КоА для цитозольных метаболитов; Ацетил-КоА не переносится через субклеточные мембраны растений. Такие метаболиты включают: удлиненные жирные кислоты (используемые в маслах семян, фосфолипидах мембран , церамидных составляющих сфинголипидов , кутикуле , кутине и суберине ); флавоноиды ; малоновая кислота ; ацетилированные фенольные соединения , алкалоиды , изопреноиды , антоцианы и сахара ; и изопреноиды, производные мевалоната (например, сесквитерпены , стеролы, брассиностероиды ); малонил и ацилпроизводные (d-аминокислоты, малонилированные флавоноиды, ацилированные, пренилированные и малонированные белки). Биосинтез жирных кислот de novo у растений происходит в пластидах ; таким образом, цитратлиаза АТФ не имеет отношения к этому пути.

Реакция

Цитратлиаза АТФ отвечает за катализ превращения цитрата и кофермента А (КоА) в ацетил-КоА и оксалоацетат за счет гидролиза АТФ . В присутствии АТФ и КоА цитратлиаза катализирует расщепление цитрата с образованием ацетил-КоА, оксалоацетата , аденозиндифосфата (АДФ) и ортофосфата (P _i ):

цитрат + АТФ + КоА → оксалоацетат + Ацетил-КоА + АДФ + P _i

Этому ферменту ранее был присвоен номер ЕС 4.1.3.8.

Расположение

Фермент цитозольный у растений и животных.

Структура

Фермент состоит из двух субъединиц зеленых растений (включая Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , однодольные и эвдикоты ), видов грибов , глаукофитов , хламидомонад и прокариот .

Ферменты ACL животных гомомерные; слияние генов Acla и ACLB , вероятно , произошло в начале эволюционной истории этого царства.

АТФ-цитратлиаза млекопитающих имеет N-концевой цитрат-связывающий домен, который принимает складку Россмана , за которой следуют CoA-связывающий домен и CoA-лигазный домен и, наконец, C-концевой домен цитрат-синтазы. Разрыв между доменами связывания CoA и цитрат-синтазы образует активный сайт фермента, где связываются как цитрат, так и ацетил-кофермент A.

В 2010 году структура усеченной цитратлиазы АТФ человека была определена с помощью дифракции рентгеновских лучей с разрешением 2,10 Å . В 2019 году методом рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,2 Å была определена полноразмерная структура человеческого ACLY в комплексе с субстратами - коферментом А, цитратом и Mg.ADP. Более того, в 2019 г. полноразмерная структура ACLY в комплексе с ингибитором была определена методами крио-ЭМ с разрешением 3,7 Å. Дополнительные структуры гетеромерных ACLY-A / B из зеленых серных бактерий Chlorobium limicola и архей Methanosaeta concilii показывают, что архитектура ACLY эволюционно консервативна . Полноразмерные структуры ACLY показали, что тетрамерный белок олигомеризуется через свой C-концевой домен. С-концевой домен не наблюдался в ранее определенных усеченных кристаллических структурах. C-концевой участок ACLY собирается в тетрамерный модуль, который структурно подобен цитрил-CoA-лиазе (CCL), обнаруженной у глубоко ветвящихся бактерий. Этот модуль CCL катализирует расщепление промежуточного соединения цитрил-КоА на продукты ацетил-КоА и оксалоацетат.

Фармакология

Действие фермента можно ингибировать с помощью кофермента А-конъюгата бемпедоевой кислоты , соединения, которое снижает уровень холестерина ЛПНП у людей. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в феврале 2020 года для использования в США.

Рекомендации

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Цитрат-лиаза ATP в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .