Цикл Кэхилла - Cahill cycle

Циклы Аланина и Кори

Цикл Кэхилла , также известный как цикл аланина или цикл глюкозы-аланина , представляет собой серию реакций, в которых аминогруппы и атомы углерода из мышц транспортируются в печень. Это очень похоже на цикл Кори в круговороте питательных веществ между скелетными мышцами и печенью. Когда мышцы расщепляют аминокислоты для получения энергии, образующийся азот трансаминируется в пируват с образованием аланина . Это осуществляется ферментом аланинтрансаминазой (ALT), который превращает L- глутамат и пируват в α-кетоглутарат и L-аланин. Полученный L-аланин отправляется в печень, где азот входит в цикл мочевины, а пируват используется для производства глюкозы .

Цикл Кэхилла менее продуктивен, чем цикл Кори, в котором используется лактат, поскольку побочным продуктом производства энергии из аланина является производство мочевины . Удаление мочевины зависит от энергии, требуя четырех «высокоэнергетических» фосфатных связей (3 АТФ гидролизованы до 2 АДФ и один АМФ ), таким образом, чистое произведенное АТФ меньше, чем в цикле Кори. Однако, в отличие от цикла Кори, НАДН сохраняется, потому что лактат не образуется. Это позволяет ему окисляться через цепь переноса электронов .

Исследования продемонстрировали клиническую значимость цикла Кэхилла для разработки новых методов лечения заболеваний и рака печени.

Реакции

Поскольку скелетные мышцы не могут использовать цикл мочевины для безопасного удаления ионов аммония, образующихся при расщеплении аминокислот с разветвленной цепью, они должны избавляться от него другим способом. Для этого аммоний соединяется со свободным α-кетоглутаратом посредством реакции трансаминирования в клетке, давая глутамат и α-кетокислоту. Аланинаминотрансаминаза (ALT), также известная как глютамино-пировиноградная трансаминаза (GPT), затем превращает глутамат обратно в α-кетоглутарат, на этот раз переводя аммоний в пируват в результате гликолиза, образуя свободный аланин. Аминокислота аланин действует как челнок - она ​​покидает клетку, попадает в кровоток и перемещается к гепатоцитам в печени, где, по сути, весь этот процесс обращается вспять. Аланин подвергается реакции трансаминирования со свободным α-кетоглутаратом с образованием глутамата, который затем дезаминируется с образованием пирувата и, в конечном итоге, свободного иона аммония. Гепатоциты способны метаболизировать токсичный аммоний с помощью цикла мочевины, таким образом, безопасно избавляясь от него. Успешно избавив мышечные клетки от иона аммония, цикл затем обеспечивает лишенные энергии клетки скелетных мышц глюкозой. Пируват, образующийся в результате дезаминирования глутамата в гепатоцитах, подвергается глюконеогенезу с образованием глюкозы, которая затем может попадать в кровоток и перемещаться в ткань скелетных мышц, обеспечивая тем самым необходимый источник энергии.

Цикл Кэхилла требует присутствия аланинаминотрансферазы (аланинтрансаминазы, АЛТ), которая ограничена тканями, такими как мышцы , печень и кишечник . Следовательно, этот путь используется вместо цикла Кори только тогда, когда присутствует аминотрансфераза, когда есть необходимость передать аммиак в печень и когда организм находится в состоянии катаболизма (мышечного разрушения).

Функция

Цикл Кэхилла в конечном итоге служит методом избавления мышечной ткани от токсичного иона аммония, а также косвенного обеспечения глюкозой мышечной ткани, лишенной энергии. При длительном голодании скелетные мышцы могут разрушаться и использоваться в качестве источника энергии для пополнения глюкозы, производимой при расщеплении гликогена. Распад аминокислот с разветвленной цепью дает углеродный скелет, используемый для энергетических целей, а также свободные ионы аммония. Однако его присутствие и физиологическое значение у наземных позвоночных, не являющихся млекопитающими, неясны. Например, хотя некоторые рыбы используют аланин в качестве носителя азота, цикл маловероятен из-за более медленной скорости обмена глюкозы и меньшего высвобождения аланина из задействованных мышечных тканей.

Аланиновый цикл также служит другим целям, таким как переработка углеродных скелетов в скелетных мышцах и печени, а также участие в транспортировке аммония в печень и преобразовании в мочевину.

Исследования показали, что цикл глюкоза-аланин может играть прямую роль в регуляции окисления митохондрий печени (печени), особенно в периоды длительного голодания. Окисление митохондрий печени является ключевым процессом метаболизма глюкозы и жирных кислот, включая цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование , для образования АТФ. Понимание факторов, влияющих на окисление митохондрий в печени, представляет большой интерес из-за его функции в опосредовании таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и диабет 2 типа . В настоящее время активно ведутся исследования, направленные на использование регулирующей роли окисления митохондрий печени с целью разработки как целевых, так и нецелевых терапевтических средств для таких заболеваний. Глюкозо-аланиновый цикл может быть одним из этих ключевых факторов. Исследование, проведенное как на грызунах, так и на людях, показало, что снижение оборота аланина в течение 60-часового периода голодания действительно коррелировало с заметным снижением окисления митохондрий в печени по сравнению с субъектами, которые подвергались 12-часовому голоданию в течение ночи. Скорость окислительной активности определялась количественно, прежде всего, путем мониторинга скорости потока цитрат-синтазы (V CS ), критического фермента в процессе окисления митохондрий. Чтобы подтвердить, имеет ли глюкозно-аланиновый цикл причинную связь с наблюдаемым эффектом, вторичной группе пациентов, которые также находились в таких же условиях натощак, впоследствии вводили дозу L-аланина. После инфузии пациенты, получавшие голодание в течение 60 часов, показали заметное усиление митохондриального окисления в печени, что подтверждает взаимосвязь.

Глюкозо-аланиновый цикл также может иметь важное клиническое значение в онкологическом (онкологическом) патогенезе. В недавнем исследовании изучалась роль глюкозо-аланинового цикла в метаболическом перепрограммировании гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). ГЦК является наиболее распространенной формой рака печени и третьей по частоте причиной смерти от рака во всем мире. Поиск альтернативных вариантов лечения остается прибыльной областью исследований, поскольку современные доступные терапевтические средства (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) обычно имеют серьезные побочные эффекты и / или низкие показатели успеха при ГЦК. Одной общей характеристикой многих новых альтернативных и / или дополнительных методов лечения является нацеливание на клеточный метаболизм раковых клеток из-за их общего гиперметаболического состояния, которое способствует быстрому росту и пролиферации. В сочетании с гораздо более быстрым потреблением глюкозы, чем здоровые клетки, раковые клетки в значительной степени зависят от метаболизма аминокислот, чтобы удовлетворить свои жадные потребности в питании. Исследователи, участвовавшие в этом исследовании, предположили, что экзогенный аланин, перерабатываемый в глюкозо-аланиновом цикле, является одним из альтернативных источников энергии для клеток HCC в среде с дефицитом питательных веществ, и что эту зависимость можно использовать для таргетной терапии. Чтобы продемонстрировать это экспериментально, клетки HCC культивировали in vitro в среде с низким содержанием питательных веществ, а затем добавляли аланин. Просьбы аланина было достаточно, чтобы стимулировать рост клеток ГЦК в этих условиях - феномен, называемый метаболическим перепрограммированием. Затем они выполнили серию экспериментов с избыточной экспрессией и потерей функции и определили, что именно глутаминовая пируваттрансаминаза 1 (GPT1) является изомером GPT, в первую очередь участвующим в обороте аланина в клетках HCC, что согласуется с предыдущими выводами о том, что GPT1 имеет тенденцию обнаруживаться в клетках HCC. печень. Они продолжили обработку метаболически перепрограммированных клеток HCC берберином, естественным ингибитором GPT1; наблюдаемый эффект заключался в ограничении продукции АТФ и, как следствие, роста раковых клеток, снабжаемых аланином. Их исследование показало, что компоненты глюкозно-аланинового цикла, особенно GPT1, могут быть хорошим выбором в качестве мишени для альтернативных методов лечения ГЦК, и что берберин, как селективный ингибитор GPT1 растительного происхождения, имеет потенциал для использования в одном из этих новых лекарств. . Концепция аланина как альтернативного топлива для раковых клеток была аналогичным образом продемонстрирована в других исследованиях, проведенных на раковых клетках поджелудочной железы.

использованная литература

  1. ^ a b c Фелиг, Филипп (1 февраля 1973). «Глюкозо-аланиновый цикл» . Обмен веществ . 22 (2): 179–207. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (73) 90269-2 . ISSN  0026-0495 . PMID  4567003 .
  2. ^ Найк, панкаджа (1 ноября 2011). Основы биохимии . JP Medical Ltd. стр. 168. ISBN 9789350254912.
  3. ^ Karmen A, F Врублевский, Ladue JS (январь 1955). «Активность трансаминаз в крови человека» . Журнал клинических исследований . 34 (1): 126–31. DOI : 10.1172 / JCI103055 . PMC  438594 . PMID  13221663 .
  4. ^ Kaplan Medical USMLE Step 1 Qbook . Kaplan Publishing. 2 сентября 2008 г. с. 172. ISBN. 9781419553158. Поскольку мышечные белки катаболизируются, аминокислотные скелеты используются в качестве топлива в мышцах, а аминогруппы трансаминируются из пирувата с образованием аланина, который затем транспортируется в печень и кору почек для использования в глюконеогенезе (цикл Кэхилла).
  5. ^ Сифуентес, Alejandro (5 февраля 2013). Foodomics: Advanced Mass Spectrometry in Modern Food Science and Nutrition . Джон Вили и сыновья. п. 335. ISBN 9781118537350. Аланин играет важную роль в цикле Кэхилла или цикле аланин-глюкоза, и изменения в метаболите аланина могут указывать на то, что этот цикл может быть изменен (Yan et al., 2009).
  6. ^ Felig, Филипп (февраль 1973). «Глюкозо-аланиновый цикл». Обмен веществ . 22 (2): 179–207. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (73) 90269-2 . PMID  4567003 .
  7. ^ Уолш, Патрик Дж .; Райт, Патриция А. (31 августа 1995 г.). Метаболизм и выведение азота . CRC Press. ISBN 9780849384110.
  8. ^ Физиология рыб: выведение азота . Академическая пресса. 2001-09-07. п. 23. ISBN 9780080497518.
  9. ^ a b c d e f g Петерсен, Китт Фальк; Дюфур, Сильви; Клайн, Гэри У .; Шульман, Джеральд И. (2019-11-01). «Регулирование митохондриального окисления печени с помощью цикла глюкоза-аланин во время голодания у людей» . Журнал клинических исследований . 129 (11): 4671–4675. DOI : 10.1172 / JCI129913 . ISSN  1558-8238 . PMC  6819088 . PMID  31545298 .
  10. ^ Перри, Рэйчел Дж .; Пэн, Лян; Клайн, Гэри У .; Бутрико, Джина М .; Ван, Юнлян; Чжан, Сиань-Ман; Ротман, Дуглас Л .; Петерсен, Китт Фальк; Шульман, Джеральд И. (2017-10-06). «Неинвазивная оценка метаболизма митохондрий в печени с помощью позиционного изотопомерного трассерного анализа ЯМР (PINTA)» . Nature Communications . 8 (1): 798. Bibcode : 2017NatCo ... 8..798P . DOI : 10.1038 / s41467-017-01143-ш . ISSN  2041-1723 . PMC  5630596 . PMID  28986525 .
  11. ^ а б Ли, Квангвон; Хаддад, Эндрю; Осме, Абдулла; Ким, Чунки; Борзу, Ахмад; Ильченко, Сергей; Альенде, Даниэла; Дашаратхи, Шринивасан; Маккалоу, Артур; Садыгов, Ровшан Г .; Касумов, Тахар (декабрь 2018 г.). «Печеночные митохондриальные дефекты в мышиной модели безалкогольной жировой болезни печени связаны с повышенной деградацией субъединиц окислительного фосфорилирования» . Молекулярная и клеточная протеомика . 17 (12): 2371–2386. DOI : 10.1074 / mcp.RA118.000961 . ISSN  1535-9476 . PMC  6283295 . PMID  30171159 .
  12. ^ Б с д е е г ч я J K L Го, Вэй; Тан, Хор-Юэ; Ли, Ша; Ван, Нин; Фэн, Ибинь (2020-07-09). «Глутамино-пировиноградная трансаминаза 1 способствует альтернативному топливу для роста гепатоцеллюлярной карциномы - ингибитор малых молекул, берберин» . Раки . 12 (7): 1854. DOI : 10,3390 / cancers12071854 . ISSN  2072-6694 . PMC  7408817 . PMID  32660149 .

внешние ссылки