Cdc25 представляет собой фосфатазу с двойной специфичностью, впервые выделенную из дрожжей Schizosaccharomyces pombe как мутант с дефектом клеточного цикла . Как и с другими белками клеточного цикла или генов , таких как Cdc2 и Cdc4 , то «CDC» в его названии обозначает « с ELL д IVISION с ycle». Фосфатазы с двойной специфичностью считаются подклассом протеинтирозинфосфатаз . Путь удаления ингибирующих фосфатных остатков от целевого циклина-зависимых киназ (CDKS), cdc25 белки контролируют вход в прогрессию и через различные фазы клеточного цикла, в том числе митоза и S ( « S ynthesis») фаза.
Cdc25 активирует циклинзависимые киназы , удаляя фосфат из остатков в активном сайте Cdk. В свою очередь, фосфорилирование M-Cdk (комплекс Cdk1 и циклина B ) активирует Cdc25. Вместе с Wee1 активация M-Cdk аналогична переключателю. Подобное переключателю поведение заставляет вступление в митоз быть быстрым и необратимым. Активность Cdk может быть реактивирована после дефосфорилирования Cdc25. Известно, что ферменты Cdc25 Cdc25A-C контролируют переходы из G1 в S-фазу и G2 в M-фазу.
Состав
Структуру белков Cdc25 можно разделить на две основные области: N-концевую область, которая сильно отличается и содержит сайты для его фосфорилирования и убиквитинирования, которые регулируют активность фосфатазы; и С-концевой участок, который является высокогомологичным и содержит каталитический сайт.
Эволюция и распространение видов
Ферменты Cdc25 хорошо сохраняются в процессе эволюции и были выделены из грибов, таких как дрожжи, а также от всех изученных на сегодняшний день многоклеточных животных , включая человека. Исключением среди эукариот могут быть растения , так как предполагаемые растительные Cdc25 обладают характеристиками (такими как использование катионов для катализа), которые больше похожи на серин / треонинфосфатазы, чем на фосфатазы с двойной специфичностью , что вызывает сомнения в их подлинности как Cdc25. фосфатазы. Семейство Cdc25, по-видимому, расширилось в связи со сложностью клеточного цикла и жизненного цикла высших животных. У дрожжей есть единственный Cdc25 (а также отдаленно родственный фермент, известный как Itsy-bity phosphatase 1, или Ibp1 ). Drosophila melanogaster имеет два Cdc25, известные как нить и шпагат , которые контролируют митоз и мейоз соответственно. Большинство других исследованных модельных организмов имеют три Cdc25, обозначенные как Cdc25A, Cdc25B и Cdc25C . Исключение составляет нематода Caenorhabditis elegans , у которой есть четыре различных гена Cdc25 (от Cdc-25.1 до Cdc-25.4).
Нокаут-модели
Хотя высококонсервативная природа Cdc25s подразумевает важную роль в физиологии клетки, мыши с нокаутом Cdc25B и Cdc25C (как одиночные, так и двойные мутанты) жизнеспособны и не обнаруживают серьезных изменений в их клеточных циклах, что предполагает некоторую функциональную компенсацию либо с помощью других регуляторных ферментов Cdk. (например, Wee1 и Myt1 ) или от активности третьего члена семейства, Cdc25A. Лаборатория Хироаки Киёкавы показала, что мыши с нокаутом Cdc25A нежизнеспособны.
При болезни человека
Cdc25s, и в частности Cdc25A и Cdc25B, являются протоонкогенами у людей и, как было показано, сверхэкспрессируются при ряде раковых заболеваний . Центральная роль Cdc25s в клеточном цикле привлекла к ним значительное внимание фармацевтической промышленности в качестве потенциальных мишеней для новых химиотерапевтических ( противораковых ) агентов. На сегодняшний день не описано никаких клинически жизнеспособных соединений, нацеленных на эти ферменты.
Было идентифицировано большое количество мощных низкомолекулярных ингибиторов Cdc25, которые связываются с активным центром и принадлежат к различным химическим классам, включая природные продукты, липофильные кислоты, хиноноиды, электрофилы, сульфонилированные аминотиазолы и фосфатные биоизостеры. Хотя был достигнут некоторый прогресс в разработке сильнодействующих и селективных ингибиторов семейства белков Cdc25, существуют возможности для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на них. Может быть разработан новый класс ингибиторов на основе пептидов, основанный на гомологии последовательности с белковым субстратом. Эти соединения сложно использовать в качестве лекарств из-за отсутствия у них подходящих свойств ADME.
