ГАБРБ2 - GABRB2
ГАМК бета-2 - субъединица является белком , который в организме человека кодируется gabrb2 гена . Он объединяется с другими субъединицами с образованием ионотропных рецепторов ГАМК. Система ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является основной тормозной системой в головном мозге, а ее доминирующий подтип рецептора ГАМК состоит из субъединиц α1, β2 и γ2 со стехиометрией 2: 2: 1, что составляет 43% всех ГАМКА-рецепторы. Альтернативный сплайсинг гена GABRB2 приводит как минимум к четырем изоформам, а именно. β2-длинные (β2L) и β2-короткие (β2S, β2S1 и β2S2). Альтернативно соединенные варианты демонстрировали аналогичные, но не идентичные электрофизиологические свойства. GABRB2 подвергается положительной селекции и известен как альтернативный сплайсинг и горячая точка рекомбинации; он регулируется посредством эпигенетической регуляции, включая импринтинг и метилирование генов и промоторов. GABRB2 ассоциирован с рядом психоневрологических расстройств и, как было обнаружено, проявляет измененную экспрессию при раке.
Структура
GABRB2 кодирует субъединицу бета-2 рецептора GABAA. Он сильно выражен в мозге с преобладанием серого вещества. У человека он расположен на хромосоме 5q34, с 11 экзонами и 10 интронами, охватывающими более 260 т.п.н., и промоторной областью в диапазоне от 1000 п.н. выше до 689 п.н. ниже экзона 1. Альтернативный сплайсинг продукта гена дает по крайней мере четыре изоформы. , а именно. β2-длинная (β2L), β2-короткая (β2S) и две дополнительные короткие изоформы β2S1 и β2S2. Эти изоформы, состоящие из 512, 474, 313 и 372 аминокислот соответственно, обладают разными электрофизиологическими свойствами. У мышей соответствующий ген Gabrb2 на хромосоме 11A5 содержит 12 экзонов и 11 интронов, а две изоформы β2L и β2S от альтернативного сплайсинга состояли из 512 и 474 аминокислот соответственно. Субъединица β-2 является компонентом управляемых лигандом хлоридных рецепторов ГАМКА, который принадлежит к суперсемейству Cys-петли. Как и все субъединицы этого семейства, он состоит из внеклеточного N-концевого домена, содержащего Cys-петлю из 13 аминокислот, четырех мембранных доменов (TM1-4) с большой внутриклеточной петлей между TM3 и TM4 и внеклеточного C -терминальный домен. Пять субъединиц из различных семейств (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ, ρ1-3) объединяются, чтобы сформировать гетеропентамерный рецептор GABAA. TM2 из каждой субъединицы участвует в формировании ионной поры рецептора, а α2β2γ2 является основным подтипом в головном мозге, на который приходится 43% всех рецепторов GABAA.
Регулирование
Фосфорилирование - важный механизм модуляции функции рецептора ГАМК. GABRB2 включает консенсусную последовательность кальмодулин-зависимой протеинкиназы II в экзоне 10, которая экспрессируется только β2L. В результате при повторяющейся стимуляции рецепторы ГАМКА, содержащие изоформу β2L, более уязвимы к истощению, чем рецепторы, содержащие короткие изоформы. Соответственно, истощение АТФ снижает ингибирующую передачу ГАМКергической системы из-за сокращения рецепторов ГАМК через β2. Поскольку это сокращение, вызванное присутствием β2L, могло бы привести к улучшенному поддержанию деятельности, способствующей выживанию, такой как охота и сбор пищи, перед лицом недостатка энергии, его можно было бы выбрать в качестве эволюционного преимущества перед более короткими изоформами. Многочисленные доказательства подтвердили эпигенетическую регуляцию экспрессии гена GABRB2 посредством метилирования и импринтинга. Уровень экспрессии мРНК GABRB2 варьировал в зависимости от генотипа зародышевой линии и пола родителя в соответствии с процессом импринтинга.
Функция
GABRB2 высоко экспрессируется в головном мозге, где играет свою основную роль. В незрелом мозге рецепторы GABAA участвуют в передаче возбуждения, что важно для синаптогенеза, нейрогенеза и формирования глутаматергической системы. В зрелом мозге рецепторы GABAA выполняют свою обычную ингибирующую роль, при этом субъединицы β2 участвуют в некоторых из самых быстрых тормозных передач, которые предотвращают гипервозбудимость, регулируют стрессовую реакцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также болевые сигналы, опосредованные таламус. Более того, GABRB2 связан с когнитивной функцией, регуляцией энергии, восприятием времени и поддержанием эфферентных синаптических окончаний в зрелом ухе.
Клиническое значение
GABRB2 связан со спектром нейропсихиатрических расстройств и проявляет дифференциальную экспрессию генов между опухолевыми и неопухолевыми тканями.
Психиатрические расстройства
Шизофрения
Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в GABRB2 были впервые связаны с шизофренией (SCZ) у китайцев хань и впоследствии были подтверждены для пациентов с SCZ в Германии, Португалии и Японии. Более того, их значимые ассоциации были расширены на когнитивные функции, психоз и позднюю дискинезию, вызванную нейролептиками, у шизофреников. Повторяющиеся вариации числа копий (CNV) в GABRB2 также были связаны с шизофренией. Экспрессия GABRB2 была снижена в зависимости от генотипа и возраста, при этом пониженное соотношение β2L / β2S у шизофреников служило ключевым детерминантом реакции рецепторной функции на энергетический статус. Регуляция его экспрессии посредством метилирования и импринтинга, а также его N-гликозилирование β2-субъединицы были изменены в SCZ. То, что GABRB2 одновременно является горячей точкой рекомбинации и подлежит положительному отбору, может быть важным фактором в широком распространении SCZ. Мыши с нокаутом по Gabrb2 демонстрировали поведение, подобное шизофрении, включая дефицит предымпульсного торможения и антисоциальное поведение, которые были улучшены антипсихотическим рисперидоном, что решительно поддерживает предположение, основанное на посмертном мозге SCZ, что GABRB2 представляет собой ключевой генетический фактор в этиологии SCZ.
Другие психические расстройства
GABRB2 был в значительной степени связан с биполярным расстройством, с зависимым от генотипа снижением уровней мРНК GABRB2 более слабым, чем наблюдаемое при SCZ. При большом депрессивном расстройстве экспрессия генов субъединиц GABAA была изменена, а экспрессия GABRB2 была значительно снижена в передней поясной коре головного мозга в посмертном мозге пациентов. Экспрессия GABRB2 была значительно увеличена в группе с расстройством интернет-игр, и GABRB2 был нижестоящей мишенью для двух циркулирующих микроРНК, а именно. hsa-miR-26b-5p и hsa-miR-652-3p, которые были значительно подавлены у этих субъектов. Было высказано предположение, что ГАМКергическая система является фактором физиопатологии предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). Уровни ГАМК были изменены в головном мозге пациентов с ПМДР. Два сильно повторяющихся изменения числа копий в GABRB2 были связаны с PMDD у китайских и немецких пациентов, обеспечивая тем самым возможное объяснение части сложных психологических симптомов PMDD.
Лекарственная зависимость
SNP в GABRB2 были в значительной степени связаны с алкогольной зависимостью и потреблением у индейцев Юго-Запада, финнов, шотландцев и жителей Сиднея. Хроническое введение алкоголя вызывало увеличение экспрессии Gabrb2 в модели на крысах. и время сна было уменьшено у мышей с нокаутом по Gabrb2. SNP в GABRB2 были в значительной степени связаны с героиновой зависимостью у афроамериканцев. Гаплотипы в GABRB2 выявили значительную связь с героиновой зависимостью китайского населения.
Неврологические расстройства
Эпилепсия
Многочисленные мутации de novo в GABRB2 были связаны с младенческой и ранней детской эпилептической энцефалопатией (IECEE). Кроме того, SNP в GABRB2 были в значительной степени связаны с эпилепсией у населения Северной Индии. Более того, мыши с нокаутом по Gabrb2 обнаруживают аудиогенную эпилепсию, что дополнительно подтверждает вклад GABRB2 в этиологию эпилепсии.
Расстройство аутистического спектра
Плотность рецепторов GABAA показала значительное снижение в мозге аутистов. и SNP в GABRB2 были значительно связаны с аутизмом. Патогенные мутации de novo в гене GABRB2 способствуют физиопатологии синдрома Ретта. Уровень экспрессии мРНК субъединицы β2 подвергался значительному усилению на мышиной модели синдрома Ретта.
Нейродегенеративные расстройства
Дефицит ГАМКергической системы и снижение уровня ГАМК были зарегистрированы при болезни Альцгеймера (БА). SNP рядом с GABRB2 был связан с БА. Два SNP в GABRB2 были значительно связаны с риском лобно-височной деменции (FTD), а GABRB2 подавлялся в клеточной системе FTD и мышиной модели таупатии.
Рак
Геномные классификаторы, включая GABRB2, могут правильно различать злокачественные и доброкачественные узелки. и GABRB2 отдельно или в комбинации с другими генами, правильно различающими злокачественные и доброкачественные опухоли. GABRB2 был активирован и гипометилирован при папиллярной карциноме щитовидной железы. Подавление GABRB2 усиливает апоптотическую гибель клеток и снижает пролиферацию, миграцию и инвазивность клеток рака щитовидной железы. GABRB2 активизировался при карциноме надпочечников и раке слюнных желез, но снижался у пациентов с колоректальным раком, опухолями головного мозга, светлоклеточной карциномой почек и раком легких.
Терапевтическое значение
ГАМК-рецепторы, содержащие субъединицу β2, более чувствительны к ГАМК. Остатки тирозина и пролина в Cys-петле этой субъединицы были важными элементами в связывании и ответе на ГАМК, и субъединица также опосредовала рецепторное связывание алкоголя и анестетиков, противосудорожную активность лореклезола, гипотермический ответ на этомидат, а также седативный эффект как этомидата, так и лореклезола. Он был идентифицирован как мишень для эндоканнабиноидного 2-арахидонилглицерина, и экспрессия Gabrb2 была активирована противоэпилептическим препаратом qingyangshenylycosides и подавлена опиоидным оксикодоном. роли в подавляющей передаче сигналов в головном мозге.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- GABRB2 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P47870 (субъединица бета-2 рецептора гамма-аминомасляной кислоты) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .