Куниц домен - Kunitz domain
| Kunitz / домен ингибитора трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||
| Условное обозначение | Kunitz_BPTI | ||||||||||
| Pfam | PF00014 | ||||||||||
| ИнтерПро | IPR002223 | ||||||||||
| ПРОФИЛЬ | PDOC00252 | ||||||||||
| SCOP2 | 5pti / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd00109 | ||||||||||
| |||||||||||
Kunitz домены являются активными доменами из белков , которые ингибируют функцию белок ферментов , разрушающих или, более конкретно, домены Кунитец-типа являются ингибиторами протеазы . Они относительно небольшие, имеют длину от 50 до 60 аминокислот и молекулярную массу 6 кДа . Примерами ингибиторов протеазы типа Кунитца являются апротинин (ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота, BPTI), белок-предшественник амилоида Альцгеймера (APP) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Ингибитор протеазы Kunitz STI, ингибитор трипсина, первоначально изученный Мозесом Куницем , был экстрагирован из соевых бобов .
Автономные домены Kunitz используются в качестве основы для разработки новых фармацевтических препаратов .
Состав
Структура представляет собой альфа + бета-складку с высоким содержанием дисульфидов . Ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота представляет собой широко изученную модельную структуру. Некоторые члены семейства похожи на антикоагулянтный пептид клещей (TAP, P17726 ). Это высокоселективный ингибитор фактора Ха в путях свертывания крови. Молекулы ТАП очень диполярны и расположены так, что образуют скрученный двухцепочечный антипараллельный бета-лист, за которым следует альфа-спираль .
Большинство последовательностей, содержащих этот домен, принадлежат к семейству I2 ингибиторов MEROPS , клан IB; / бычий панкреатический трипсин ингибитором семейства Кунитца, они ингибируют протеазы семейства S1 и ограничены в многоклеточных с одним исключением: Amsacta moorei entomopoxvirus , вид поксвирусом . Это короткие (от 50 до 60 аминокислотных остатков) альфа / бета-белки с небольшим количеством вторичных структур. Складка ограничена тремя дисульфидными связями. Примером типа для этого семейства является BPTI (или основной ингибитор протеазы), но это семейство включает множество других членов, такие как основная протеаза змеиного яда; ингибиторы интер-альфа-трипсина млекопитающих ; трипстатин , ингибитор трипсина тучных клеток крысы; домен, обнаруженный в форме альтернативного сплайсинга амилоидного бета-белка болезни Альцгеймера; домены на С-концами из альфа-1 и альфа-3 цепей типа VI и VII типа коллагенов ; предшественник ингибитора пути тканевого фактора; и ингибитор протеазы Kunitz STI, содержащийся в семенах бобовых .
Разработка лекарств
Домены Кунитца стабильны как автономные пептиды , способны распознавать специфические белковые структуры, а также работают как конкурентные ингибиторы протеаз в своей свободной форме. Эти свойства привели к попыткам разработки биофармацевтических препаратов из доменов Куница. Домены-кандидаты выбираются из молекулярных библиотек, содержащих более 10 миллионов вариантов, с помощью методов отображения, таких как фаговый дисплей , и могут быть произведены в больших масштабах с помощью генно-инженерных организмов.
Первый из этих препаратов , чтобы быть на рынке был калликреин ингибитора ecallantide , используемый для лечения наследственного ангионевротического отека . Он был одобрен в США в 2009 году. Другим примером является депелестат , ингибитор эластазы нейтрофилов , который прошел клинические испытания фазы II для лечения острого респираторного дистресс-синдрома в 2006/2007 годах и также был описан как потенциально ингаляционный муковисцидоз. лечение.
Примеры
Белки человека, содержащие этот домен, включают:
- AMBP , APLP2 , APP
- COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
- PAPLN ,
- SPINLW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3 , SPINT4
- TFPI , TFPI2
- WFDC6 , WFDC8 , WFIKKN1 , WFIKKN2
Некоторые ингибиторы протеаз растений семейства Кунитц, семейства белков Кунитц-STI , включают бета-трилистник .