Тромбоспондин 1 - Thrombospondin 1
Тромбоспондин 1 , сокращенно THBS1 , является белком , который в организме человека кодируется THBS1 гена .
Тромбоспондин 1 представляет собой субъединицу гомотримерного белка с дисульфидной связью. Этот белок представляет собой адгезивный гликопротеин, который опосредует межклеточные взаимодействия и межклеточные взаимодействия. Этот белок может связываться с фибриногеном , фибронектином , ламинином , коллагенами типов V и VII и интегринами альфа-V / бета-1. Было показано, что этот белок играет роль в агрегации тромбоцитов, ангиогенезе и онкогенезе .
Функция
Белок тромбоспондин-1 является членом семейства тромбоспондинов . Это многодоменный матричный гликопротеин, который, как было показано, является естественным ингибитором неоваскуляризации и туморогенеза в здоровых тканях. TSP1 приписывают как положительную, так и отрицательную модуляцию адгезии, подвижности и роста эндотелиальных клеток . Это не должно быть удивительно , если учесть , что TSP1 взаимодействует с , по меньшей мере , 12 клеточной адгезии рецепторов, в том числе CD36 , αv интегринов , & beta ; 1 интегринов , синдекана и интегрина-ассоциированного белка (IAP или CD47 ). Он также взаимодействует с многочисленными протеазами, участвующими в ангиогенезе , включая плазминоген , урокиназу , матриксную металлопротеиназу , тромбин , катепсин и эластазу .
Тромбоспондин-1 связывается с рецепторами рилина , ApoER2 и VLDLR , тем самым влияя на миграцию нейронов в ростральном миграционном потоке .
Различные функции TSR были приписаны нескольким мотивам узнавания. Характеристика этих мотивов привела к использованию рекомбинантных белков, которые содержат эти мотивы; эти рекомбинантные белки считаются полезными для лечения рака. TSP-1 3TSR (рекомбинантная версия антиангиогенного домена THBS1, содержащая все три повтора тромбозопондина-1 типа 1) может активировать трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1) и ингибировать миграцию эндотелиальных клеток, ангиогенез и рост опухоли.
Состав
Активность тромбоспондина была сопоставлена с несколькими доменами, в частности с аминоконцевым гепарин-связывающим доменом, проколлагеновым доменом, пропердиноподобными повторами типа I и глобулярным карбоксиконцевым доменом. Белок также содержит повторы типа II с гомологией, подобной эпидермальному фактору роста, и повторы типа III, которые содержат последовательность RGD .
N-конец
N-концевой гепарин-связывающий домен TSP1, когда выдел ют в виде 25 кДа фрагмент, как было показано, является мощным индуктором миграции клеток при высоких концентрациях. Однако, когда гепарин-связывающий домен TSP1 расщепляется, оставшиеся антиангиогенные домены, как было показано, обладают пониженной антиангиогенной активностью при низких концентрациях, когда происходит повышенная миграция эндотелиальных клеток (ЕС). Частично это можно объяснить способностью гепарин-связывающего домена опосредовать прикрепление TSP1 к клеткам, позволяя другим доменам проявлять свои эффекты. Отдельные роли, которые гепарин-связывающая область TSP1 играет при высоких и низких концентрациях, могут быть частично ответственны за регулирование двусторонней природы TSP1 и придание ему репутации как положительного, так и отрицательного регулятора ангиогенеза.
Проколлагеновый домен
Было показано, что как проколлагеновый домен, так и повторы TSP1 типа I ингибируют неоваскуляризацию и миграцию ЭК . Однако маловероятно, что механизмы действия этих фрагментов одинаковы. Повторы TSP1 типа I способны ингибировать миграцию ЭК в анализе камеры Бойдена после 3-4 часов воздействия, тогда как период воздействия от 36 до 48 часов необходим для ингибирования миграции ЭК с проколлагеновым доменом. Хотя анализ хориоаллантоисной мембраны (CAM) показывает, что повторы TSP1 типа I являются антиангиогенными, он также показывает, что последовательность проколлагена не обладает антиангиогенной активностью. Это может быть отчасти потому, что анимо-концевой конец TSP1 отличается больше, чем карбокси-концевой конец у разных видов, но также может указывать на разные механизмы действия.
TSP1 содержит три повтора типа I, только два вторых из которых, как было обнаружено, ингибируют ангиогенез . Повторяющийся мотив I типа более эффективен, чем весь белок в ингибировании ангиогенеза, и содержит не одну, а две области активности. Аминоконцевой конец содержит мотив, богатый триптофаном, который блокирует ангиогенез, управляемый фактором роста фибробластов (FGF-2 или bFGF). Было также обнаружено, что эта область предотвращает связывание FGF-2 EC , предполагая, что его механизм действия может заключаться в секвестре FGF-2. Вторая область активности, CD36-связывающая область TSP1, может быть обнаружена на карбоксиконцевой половине повторов типа I. Было высказано предположение, что активация рецептора CD36 вызывает повышение чувствительности ЭК к апоптотическим сигналам. Было также показано, что повторы типа I связываются с гепарином , фибронектином , TGF-β и другими, потенциально противодействуя влиянию этих молекул на ЭК. Однако обычно считается, что CD36 является доминирующим рецептором ингибиторной передачи сигналов для TSP1, а ЭК- экспрессия CD36 ограничена микрососудистыми ЭК.
Было показано, что растворимые повторы типа I уменьшают количество ЭК, подавляя пролиферацию и способствуя апоптозу. Присоединение эндотелиальных клеток к фибронектину частично обращает вспять это явление. Однако эта область не лишена своей собственной двуличности. Было показано, что связанные белковые фрагменты с повторами типа I служат факторами прикрепления как для ЭК, так и для клеток меланомы.
C-конец
Карбокси-концевой домен TSP1 , как полагают, опосредуют клеточную прикрепление и было обнаружено , связываются с другим важным рецептором для TSP1, IAP (или CD47 ). Этот рецептор считается необходимым для стимулированного оксидом азота TSP1-опосредованного ответа сосудистых клеток и передачи сигналов цГМФ . Было показано, что различные домены и рецепторы для TSP1 обладают проадгезивной и хемотаксической активностью в отношении раковых клеток, предполагая, что эта молекула может оказывать прямое влияние на биологию раковых клеток независимо от ее антиангиогенных свойств.
Лечение рака
Одно исследование показало, что, блокируя связывание TSP1 с его рецептором клеточной поверхности ( CD47 ), нормальная ткань придает высокую устойчивость к лучевой терапии рака и способствует гибели опухоли .
Взаимодействия
Было показано, что тромбоспондин 1 взаимодействует с:
использованная литература
внешние ссылки
- Тромбоспондин + 1 в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)