Троглитазон - Troglitazone
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Резулин, Ресулин, Ромозин, Носкаль |
| Пути администрирования |
Внутрь ( таблетки ) |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Ликвидация Период полураспада | 16–34 часов |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 24 H 27 N O 5 S |
| Молярная масса | 441,54 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 184 до 186 ° C (от 363 до 367 ° F) |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Троглитазон является противодиабетическим и противовоспалительным лекарственным средством, и член наркотиков класса тиазолидиндионов . Его назначают людям с сахарным диабетом 2 типа .
Он был запатентован в 1983 году и разрешен к применению в медицине в 1997 году. Впоследствии он был отозван.
Механизм действия
Троглитазон, как и другие тиазолидиндионы ( пиоглитазон и розиглитазон ), действует путем активации рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR).
Троглитазон является лигандом как для PPARα, так и, что еще более важно, для PPARγ. Троглитазон также содержит α-токофероильный фрагмент, потенциально придающий ему активность, подобную витамину Е, в дополнение к его активации PPAR. Было показано, что он уменьшает воспаление : использование троглитазона было связано с уменьшением ядерного фактора каппа-B (NF-κB) и сопутствующим увеличением его ингибитора (IκB). NFκB является важным регулятором клеточной транскрипции иммунного ответа.
История
Его разработала Daiichi Sankyo (Япония). В Соединенных Штатах он был представлен и произведен компанией Parke-Davis в конце 1990-х годов, но оказался связан с идиосинкразической реакцией, ведущей к лекарственному гепатиту . Медицинский сотрудник FDA, назначенный для оценки троглитазона, Джон Геригиан, не рекомендовал его одобрение из-за потенциальной высокой токсичности для печени; Парк-Дэвис пожаловался в FDA, и впоследствии Геригиан был снят со своего поста. Группа экспертов одобрила его в январе 1997 года. Как только стало известно о распространенности побочных эффектов со стороны печени, троглитазон был снят с британского рынка в декабре 1997 года, с рынка Соединенных Штатов в 2000 году и вскоре после этого с японского рынка. Он не получил одобрения в остальной Европе.
Троглитазон был разработан как первый антидиабетический препарат, механизм действия которого включает повышение чувствительности к инсулину. В то время было широко распространено мнение, что такие лекарства, устраняя первичный метаболический дефект, связанный с диабетом 2 типа, будут иметь множество преимуществ, включая предотвращение риска гипогликемии, связанного с инсулином и более ранними пероральными противодиабетическими препаратами. Также считалось, что снижение инсулинорезистентности потенциально снизит очень высокий уровень сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом.
Парк-Дэвис / Уорнер Ламберт представили лекарство от диабета Резулин на рассмотрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 31 июля 1996 года. Медицинский сотрудник, назначенный для проверки, доктор Джон Л. Геригуян, сослался на способность Резулина нанести вред печени и сердце, и он поставил под сомнение его жизнеспособность в снижении уровня сахара в крови у пациентов с диабетом у взрослых, не рекомендуя одобрение препарата. После жалоб от производителя лекарств, Геригуян был удален 4 ноября 1996 года, а его обзор был удален FDA Gueriguian, и компания провела единственное собрание, на котором Геригуян использовал "несдержанный" язык; Компания заявила, что ее возражения были основаны на неуместных замечаниях Геригиана. Парк-Дэвис заявил в консультативном комитете, что риск токсического действия на печень сопоставим с плацебо, и что дополнительные данные других исследований подтверждают это. По словам Питера Гётше, когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после утверждения, они показали значительно больший риск токсичности для печени.
FDA одобрило препарат 29 января 1997 года, а в аптеках он появился в конце марта. В то время доктор Соломон Собел, директор FDA, курирующий лекарства от диабета, сказал в интервью New York Times, что побочные эффекты троглитазона были редкими и относительно легкими.
Glaxo Wellcome PLC получила одобрение Британского агентства по контролю за лекарственными средствами (MCA) на продажу троглитазона под названием Romozin в июле 1997 года. После сообщений о внезапной печеночной недостаточности у пациентов, получавших лекарство, Parke-Davis и FDA добавили предупреждения на этикетку лекарства, требуя ежемесячный мониторинг уровня ферментов печени. Glaxo удалила троглитазон с рынка Великобритании 1 декабря 1997 года. Glaxo получила лицензию на препарат у японской компании Sankyo и продавала его в Великобритании с 1 октября 1997 года.
17 мая 1998 года 55-летняя пациентка по имени Одри ЛаРю Джонс умерла от острой печеночной недостаточности после приема троглитазона. Важно отметить, что за ней внимательно наблюдали врачи Национального института здоровья как участница исследования профилактики диабета Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK). Это поставило под сомнение эффективность стратегии мониторинга. 4 июня NIH исключил троглитазон из исследования. Доктор Дэвид Дж. Грэм, эпидемиолог FDA, которому поручена оценка препарата, предупредил 26 марта 1999 г. об опасностях его использования и пришел к выводу, что наблюдение за пациентом неэффективно для защиты от печеночной недостаточности. По его оценкам, препарат может быть связан с более чем 430 печеночной недостаточностью и что пациенты подвергались риску печеночной недостаточности в 1200 раз выше при приеме Резулина. Доктор Джанет Б. МакГилл, эндокринолог, которая участвовала в ранних клинических испытаниях Резулина в компании Warner-Lambert, написала от 1 марта 2000 г. в письме сенатору Эдварду М. Кеннеди (штат Массачусетс): «Я считаю, что компания ... намеренно опустила отчеты о токсичности для печени и неверно представила серьезные побочные эффекты, с которыми столкнулись пациенты в своих клинических исследованиях ".
21 марта 2000 г. FDA сняло препарат с продажи. Доктор Роберт И. Мисбин, медицинский сотрудник FDA, 3 марта 2000 г. написал сенатору Джону Эшкрофту письмо с убедительными доказательствами того, что Резулин нельзя безопасно использовать. Позже FDA пригрозило ему увольнением. К тому времени препарат был связан с 63 случаями смерти от печеночной недостаточности, и его продажи компании Warner-Lambert составили более 2,1 миллиарда долларов. В 1998 году препарат стоил 1400 долларов в год на пациента. Компания Pfizer, которая приобрела Warner-Lambert в феврале 2000 года, сообщила, что отмена резулина обошлась в 136 миллионов долларов.
Механизмы гепатотоксичности
После отмены препарата в 2000 г. механизмы гепатотоксичности троглитазона широко изучались с использованием различных методов in vivo, in vitro и компьютерных методов. Эти исследования показали, что гепатотоксичность троглитазона является результатом сочетания неметаболических и метаболических факторов. Неметаболическая токсичность - это сложная функция лекарственно-белковых взаимодействий в печени и желчевыводящей системе. Первоначально метаболическая токсичность была в значительной степени связана с образованием реактивного метаболита из тиазолидиндионовых и хромановых колец троглитазона. Более того, было высказано предположение, что образование реактивных метаболитов хинона и о-хинонметида происходит в результате метаболического окисления ОН-группы хроманового кольца. Детальный квантово-химический анализ метаболических путей троглитазона показал, что реактивный метаболит хинона образуется в результате окисления группы ОН, а реактивный метаболит с метидом о-хинона образуется в результате окисления метильных групп (СН 3 ) в орто-направлении до группы ОН. хромового кольца. Это понимание было недавно использовано при разработке новых производных троглитазона с антипролиферативной активностью в клеточных линиях рака молочной железы.
Судебные иски
В 2009 году компания Pfizer Inc. разрешила все, кроме трех, из 35 000 исков в отношении снятого с производства лекарства от диабета Резулин на общую сумму около 750 миллионов долларов. Согласно судебным документам, компания Pfizer, которая приобрела конкурента Wyeth почти за 64 миллиарда долларов, заплатила около 500 миллионов долларов для урегулирования дел, связанных с Резулином, объединенными в федеральном суде Нью-Йорка. Компания также заплатила 250 миллионов долларов на урегулирование исков в суде штата. В 2004 году он выделил 955 миллионов долларов на прекращение дела Резулина.
использованная литература
внешние ссылки
- Статья Diabetes Monitor о троглитазоне
- RxList статья на троглитазоне