Клональная анергия - Clonal anergy

Анергия - это термин в иммунобиологии, который описывает отсутствие реакции защитных механизмов организма на чужеродные вещества и заключается в прямой индукции толерантности периферических лимфоцитов . Человек в состоянии анергии часто указывает на то, что иммунная система неспособна создать нормальный иммунный ответ против определенного антигена , обычно аутоантигена. Лимфоциты считаются анергическими, когда они не реагируют на свой специфический антиген. Анергия - это один из трех процессов, которые вызывают толерантность, модифицируя иммунную систему для предотвращения самоуничтожения (другие - клональная делеция и иммунорегуляция ).

Механизм

Это явление было впервые описано в В-лимфоцитах Густавом Носсалем и названо «клональной анергией ». Клоны В-лимфоцитов в этом случае все еще могут быть найдены живыми в кровотоке, но они неэффективны для усиления иммунных ответов. Позже Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, действующий в Т-лимфоците. Многие вирусы ( наиболее ярким примером является ВИЧ ), похоже, используют использование иммунной системой индукции толерантности для обхода иммунной системы, хотя подавление определенных антигенов осуществляется меньшим количеством патогенов (особенно Mycobacterium leprae ).

На клеточном уровне «анергия» - это неспособность иммунной клетки вызвать полный ответ против своей цели. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют основную армию, которая защищает организм от патогенных вирусов , бактерий и паразитов . Есть два основных типа лимфоцитов - Т-лимфоциты и В-лимфоциты . Среди миллионов лимфоцитов в организме человека лишь несколько действительно специфичны для того или иного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток должны быть задействованы и позволят быстро размножиться. Этот процесс, называемый «клональной экспансией», позволяет телу быстро мобилизовать армию клонов, когда это необходимо. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые размножаются в ответ на специфический антиген (процесс, называемый « клональным отбором »). Затем эта специфическая армия клонов борется с патогеном до тех пор, пока организм не освободится от инфекции. После излечения инфекции клоны, которые больше не нужны, умирают естественным путем.

Однако небольшое количество лимфоцитов в организме способны реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональная экспансия этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям , при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов расширяться, если триггером расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей костимуляции в присутствии специфического распознавания антигена. Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто характеризуется подавлением экспрессии поверхностного IgM и частичной блокадой внутриклеточных сигнальных путей.

Молекулярный механизм индукции анергии в Т-лимфоцитах

Стимуляция Т - клеточного рецептора (TCR) , наряду с костимуляторных рецепторами Т - лимфоцитов триггеров , уравновешенных активацию всех Т-клеточных путей передачи сигналов с»(полная стимуляции Т-клеток). В этом случае, помимо других путей, кальций-зависимое плечо передачи сигналов лимфоцитов активируется TCR . Это приводит к повышению внутриклеточной концентрации Ca ^{+ II} . В этих условиях кальцийзависимая фосфатаза кальциневрин удаляет фосфаты из фактора транскрипции NFAT , который, в свою очередь, перемещается в ядро.

Кроме того, во время полной стимуляции Т-клеток костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K или другие пути, которые в конечном итоге приводят к увеличению ядерных уровней rel , NF-κB и AP-1 (факторов транскрипции) гораздо больше, чем просто за счет активации TCR. AP-1 , гетеродимер fos / jun , дополнительно гетеродимеризуется с NFAT, образуя транскрипционный комплекс, который способствует транскрипции генов, связанных с продуктивным ответом Т-клеток . Это, например, IL-2 и его рецептор .

Напротив, передача сигналов TCR без костимулирующих рецепторов в достаточной степени активирует только кальциевое плечо передачи сигналов, что приводит только к активации NFAT . Однако без необходимой индукции AP-1 другими путями активированный NFAT не может образовывать транскрипционный комплекс с AP-1 , как это происходит во время полной активации Т-клеток (продуктивный ответ). В этом случае NFAT гомодимеризуется (образует комплексы с самим собой), работая как фактор транскрипции, который вместо этого вызывает анергию в лимфоцитах.

Гомодимеры NFAT непосредственно ответственны за экспрессию генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL или протеаза каспаза 3 . Более того, уровни экспрессии IL-2 , а также, например, TNFα и IFNγ , типичные для продуктивного ответа, активно снижаются в анергизированной клетке. Анергизированные клетки, как правило, вместо этого вырабатывают противовоспалительный IL-10 . В Т-клетке есть 3 белка NFAT , NFAT1, NFAT2 и NFAT4, и они, по-видимому, в некоторой степени избыточны.

Таким образом , когда антиген должным образом представлен Т - лимфоциты с помощью антиген - представляющей клетки (APC), который отображает антиген на его МНС II комплекса и который активирует Т - клеточные костимулирующие рецепторы, в Т - лимфоциты подвергаются продуктивному ответу. Однако, когда Т-клетки взаимодействуют с антигеном, не представленным APC , очень вероятно, что это не тот антиген, против которого должен сдерживаться иммунный ответ, Т-клетка подвергается анергии. Также было показано, что определенные антигены, должным образом презентируемые APC, вызывают активацию Т-клеток лишь в слабой степени. Эти слабые стимулы все еще в достаточной степени активируют NFAT, а AP-1 - нет, поэтому анергетический ответ имеет место даже при костимуляции. Сильная стимуляция Т-клеток , либо с помощью IL-2 или с помощью TCR / костимуляторных рецепторов может привести к поломке анергии.

Клиническое значение

Anergy можно использовать в терапевтических целях. Иммунный ответ на пересадку пересаженных органов и тканей можно было бы минимизировать без ослабления всей иммунной системы - побочный эффект иммунодепрессантов, таких как циклоспорин . Анергия также может использоваться для того, чтобы активированные лимфоциты перестали реагировать на аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет , рассеянный склероз и ревматоидный артрит . Точно так же предотвращение анергии в ответ на рост опухоли может помочь в противоопухолевых ответах. Его также можно использовать для иммунотерапевтического лечения аллергии.

Доминирующая толерантность

Доминирующая и рецессивная толерантность являются формами периферической толерантности (другая толерантность, помимо периферической, является центральной толерантностью ). Когда так называемая рецессивная толерантность связана с анергизированными лимфоцитами, как описано выше, в доминантной форме толерантности из наивных Т-лимфоцитов развиваются специализированные T-reg клетки, которые активно подавляют иммунный ответ . Подобно рецессивной толерантности, беспрепятственная передача сигналов NFAT также важна для индукции T-reg . В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции - FOXP3, который является маркером T-reg и участвует в их генетической программе.

Тестирование

Система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) использовалась в качестве общего теста уровня клеточного иммунитета . Это внутрикожный тест на реактивность кожи (аналогичный туберкулиновым тестам ), в котором используется контроль ( глицерин ) с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения ( столбнячный анатоксин , туберкулин , дифтерия , стрептококк , кандида , трихофитон и протей ). В этом тесте реакции классифицируются в соответствии с количеством антигенов, провоцирующих ответ, и суммарной степенью кожного ответа на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область кожной реактивности 0–1 мм, гипоергия как реакция 2–9 мм в ответ на менее чем три антигена, нормергическая реакция как реакция 10–39 мм или на три или более антигенов, и гиперергия при реакции 40 мм и более.

Экспериментальные подходы к изучению анергии

Для изучения анергии можно использовать различные химические вещества, индуцирующие / ингибирующие описанные пути передачи сигналов Т-лимфоцитов. Анергия в Т-клетках может быть вызвана иономицином , ионофором, способным искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов кальция .

И наоборот, хелаторы Ca ^{+ II,} такие как EGTA, могут связывать ионы кальция, что делает их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, также может быть осуществлено циклоспорином А , который способен ингибировать кальциневрин - фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT, инициируя его активацию.

PMA , форбол 12-миристат 13-ацетат, наряду с иономицином , используется для индукции полной активации Т-клеток путем имитации сигналов, естественным образом обеспечиваемых активацией TCR / костимулирующих рецепторов.

Рекомендации

дальнейшее чтение

• Дженкинс, Марк К. (февраль 1992 г.). «Роль клеточного деления в индукции клональной анергии». Иммунология сегодня . 13 (2): 69–73. DOI : 10.1016 / 0167-5699 (92) 90137-V . PMID  1349483 .

Внешние ссылки

• Clonal + anergy в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицинским предметам (MeSH)