Бевиримат - Bevirimat
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие названия | ПА-457; 3-O- (3 ', 3'-диметилсукцинил) - бетулиновая кислота |
| Пути администрирования |
Устный |
| Код УВД | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Глюкуронизация печени ( опосредованная UGT1A3 ) |
| Ликвидация Период полураспада | От 56,3 до 69,5 часов |
| Экскреция | Фекальный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| NIAID ChemDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.125.475 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 36 Н 56 О 6 |
| Молярная масса | 584,838 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Бевиримат (код исследования MPC-4326 ) - это лекарство против ВИЧ, полученное из соединения, подобного бетулиновой кислоте , впервые выделенного из китайской травы Syzygium claviflorum . Считается, что он ингибирует ВИЧ с помощью нового механизма, так называемого ингибирования созревания. В настоящее время он не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Первоначально он был разработан фармацевтической компанией Panacos и прошел клинические испытания фазы IIb . 21 января 2009 года Myriad Genetics объявила о приобретении всех прав на бевиримат за 7 миллионов долларов США. 8 июня 2010 года Myriad Genetics объявила о прекращении разработки ингибиторов созревания , включая бевиримат, чтобы больше сосредоточиться на своем портфеле онкологических препаратов.
Фармакокинетика.
Согласно единственному доступному в настоящее время исследованию, «средний конечный период полувыведения бевиримата составлял от 56,3 до 69,5 часов, а средний клиренс - от 173,9 до 185,8 мл / час».
Механизм действия
Подобно ингибиторам протеаз , бевиримат и другие ингибиторы созревания препятствуют процессингу протеазой вновь транслированного предшественника полипротеина ВИЧ, называемого gag . Gag - важный структурный белок вируса ВИЧ. Gag подвергается цепочке взаимодействий как с самим собой, так и с другими клеточными и вирусными факторами, чтобы выполнить сборку инфекционных вирусных частиц. Сборка ВИЧ - это двухэтапный процесс с участием промежуточного незрелого капсида, который претерпевает структурно драматическое созревание с образованием инфекционной частицы. Это изменение опосредуется вирусной протеазой, которая расщепляет предшественник полипротеина Gag, позволяя освободившимся частям снова собраться, чтобы сформировать ядро зрелой вирусной частицы. Бевиримат предотвращает репликацию вируса, специфически ингибируя расщепление капсидного белка (СА) от спейсерного белка SP1. Во-первых, бевиримат проникает в растущую вирусную частицу, когда она отрывается от инфицированной клетки, и связывается с полипептидом Gag в сайте расщепления CA / SP1. Это предотвращает расщепление ферментом протеазы CA-SP1. Поскольку белок капсида остается связанным с SP1, ядро вирусной частицы не сжимается до своей нормальной зрелой формы, которая имеет решающее значение для инфекционности, что приводит к высвобождению незрелой, неинфекционной частицы.
Метаболизм
Было обнаружено, что бевиримат не ингибирует систему цитохрома Р450 и не взаимодействует с человеческим Р-гликопротеином. Необработанный бевиримат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. Некоторые из менее желательных свойств необработанного бевиримата и его солей включают: недостаточную биодоступность, плохую растворимость фармацевтической композиции в желудочном соке, недостаточную дисперсию бевиримата в желудочной жидкости, ниже стандартного долгосрочного профиля безопасности для пероральных лекарственных форм, ниже стандартного долгосрочного профиля. химическая и физическая стабильность конечной лекарственной формы, склонность к превращению в метастабильные формы, длительное время растворения для пероральных лекарственных форм и осаждение в желудочной или кишечной жидкости. Было показано, что некоторые фармацевтические композиции бевиримата в рецептуре обладают лучшими свойствами по сравнению с бевириматом без рецептуры. Некоторые из этих свойств включают: улучшенную биодоступность, улучшенную растворимость композиции в желудочном соке, улучшенную дисперсию бевиримата в желудочной жидкости, повышенную безопасность для пероральных лекарственных форм, улучшенную химическую и физическую стабильность пероральной лекарственной формы, пониженное превращение в метастабильные формы, и снижение скорости преципитации в желудочном соке. Бевиримат быстро абсорбировался после перорального приема, при этом определяемые концентрации присутствовали в плазме в течение 15 минут после приема, а пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через один-три часа после приема. Плазма имела средний период полувыведения из плазмы от 58 до 80 часов. Такой длительный период полувыведения бевиримата позволяет принимать его один раз в день. Выведение бевиримата в основном осуществляется гепатобилиарным путем, при этом выведение через почки составляет менее 1% дозы.
Токсичность и побочные эффекты
Доклинические исследования не выявили каких-либо признаков того, что бевиримат может быть связан с какими-либо конкретными проблемами безопасности, которые ограничивали бы его клиническое применение. Доклинические исследования in vitro на клетках человека показывают, что бевиримат должен иметь низкий потенциал цитотоксичности. Нет доказательств какой-либо токсичности для репродуктивной системы или развития, и он не является иммунотоксичным. Изначально безопасность и фармакокинетику препарата Бевиримат оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании однократной дозы на здоровых добровольцах. Его вводили в виде раствора для приема внутрь в дозах 25, 50, 100 и 250 мг. Концентрации в плазме были пропорциональны дозе, и соединение было признано безопасным и хорошо переносимым, без ограничивающей дозу токсичности и серьезных побочных эффектов. В одном клиническом испытании головные боли были наиболее частым побочным эффектом бевиримата, о чем сообщили четыре участника бевиримата и один участник плацебо. Вторым по частоте побочным эффектом был дискомфорт в горле у двух участников бевиримата. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, все побочные эффекты были умеренными, и никто из участников не прекратил прием бевиримата из-за побочных эффектов.
Сопротивление
Исследования in vitro показали, что наличие ряда однонуклеотидных полиморфизмов в сайте расщепления CA / SP1 привело к устойчивости к бевиримату. Однако мутации в этих сайтах не были обнаружены в клинических испытаниях фазы I и II. Вместо этого известно, что мутации в мотиве глутамин-валин-треонин (QVT) пептида SP1 вызывают устойчивость к бевиримату. Кроме того, было показано, что мутации V362I придают сильную устойчивость к бевиримату, а мутации S373P и I376V могут придавать низкую устойчивость к бевиримату. Еще одним осложнением использования бевиримата является то, что, поскольку бевиримат нацелен на сайт расщепления CA / SP1, его также можно использовать для лечения пациентов, устойчивых к ингибиторам протеаз. За исключением A364V, мутации в сайте расщепления CA / SP1, как было показано, приводят к дефициту приспособленности в сочетании с устойчивостью к ингибиторам протеазы. Это предполагает, что эти мутации могут развиваться медленно. Было показано, что устойчивость к ингибиторам протеаз может приводить к увеличению количества мутаций в нижележащем мотиве QVT.
Клинические испытания
В декабре 2007 года были опубликованы некоторые результаты исследования фазы IIb . Thomson Financial News сообщила, что «некоторые пациенты« очень хорошо »реагируют на препарат, в то время как другая популяция« не реагирует так же хорошо на текущие уровни доз »». Panacos заявила, что намерена добавить в исследование группу с более высокой дозировкой. Производитель лекарств Panacos заявил, что успех бевиримата зависит от конкретного ВИЧ пациента, не имеющего определенной группы генетических мутаций в белке Gag ВИЧ. Когда они оценили вирус участников исследования и обнаружили, что вирусологический ответ участника сильно зависит от того, имел ли белок Gag вируса участника полиморфизмы - множественные мутации в структуре белка. После отбора проб вируса у 100 пациентов в базе данных компании они обнаружили, что около 50 процентов не имеют полиморфизма Gag, а это означает, что около 50 процентов, вероятно, хорошо отреагируют на препарат.