C9orf72 - C9orf72
C9orf72 ( открытая рамка считывания 72 хромосомы 9 ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном C9orf72 .
Ген C9orf72 человека расположен на коротком (p) плече открытой рамки считывания 72 хромосомы 9 , от пары оснований 27 546 546 до пары оснований 27 573 866 (GRCh38). Его цитогенетическое расположение - 9p21.2.
Белок встречается во многих областях мозга, в цитоплазме из нейронов , а также в пресинаптических терминалах. Мутации, вызывающие заболевание в гене, были впервые обнаружены двумя независимыми исследовательскими группами во главе с Розой Радемакерс из клиники Мэйо и Брайаном Трейнором из Национального института здоровья , и впервые о них было сообщено в октябре 2011 года. Мутации в C9orf72 значительны, потому что это не так. первый патогенетический механизм, идентифицированный как генетическая связь между семейной лобно-височной деменцией (FTD) и боковым амиотрофическим склерозом (ALS). Это наиболее частая выявленная мутация, связанная с семейной ЛВД и / или БАС.
Расположение гена
Цитогенетическое расположение: 9p21.2
Молекулярное расположение на хромосоме 9: пары оснований от 27 546 546 до 27 573 866
Мутации
Мутация C9ORF72 представляет собой расширение гексануклеотидного повтора шестибуквенной строки нуклеотидов GGGGCC. У человека без мутации есть несколько повторов этого гексануклеотида, обычно менее 20–30, но у людей с мутацией повторение может происходить порядка сотен. Известно, что мутация препятствует нормальной экспрессии белка, производимого C9orf72, однако функция этого белка остается предположительной. Существуют две основные теории о том, как мутация C9ORF72 вызывает FTD и / или ALS. Одна из теорий заключается в том, что накопление РНК в ядре и цитоплазме становится токсичным, и происходит секвестрация связывающих РНК белков. Во-вторых, нехватка половины белка C9ORF72 ( гаплонедостаточность ) в организме вызывает заболевания. Кроме того, РНК, транскрибируемая из гена C9ORF72 , содержащая увеличенные повторы GGGGCC, транслируется через механизм, не инициированный ATG, который является тем же механизмом, что и другие нарушения с повторами. Этот гексануклеотидный варант нарушения тринуклеотидного повтора продуцирует пять различных дипептидов посредством трансляции RAN , причем эти дипептиды объединяются, что способствует общей токсичности мутации. Экспансия повторов GGGGCC в C9orf72 также, как полагают, нарушает ядерно-цитоплазматический транспорт посредством нескольких возможных механизмов.
Клиническое значение
C9ORF72 мутация является первой мутации установлено, что связь между семейной УТД и ALS. Многочисленные опубликованные исследования подтвердили общность экспансии повторов C9ORF72 при ЛТБ и БАС, которые являются неизлечимыми заболеваниями, затронувшими миллионы людей. Лобно-височная деменция - вторая по распространенности форма деменции с ранним началом после болезни Альцгеймера у людей в возрасте до 65 лет. Боковой амиотрофический склероз также является разрушительным; он характеризуется дегенерацией двигательных нейронов, которая в конечном итоге вызывает дыхательную недостаточность со средней выживаемостью три года после начала.
C9orf72 присутствует примерно в 40% случаев семейного БАС и 8-10% случаев спорадического БАС. В настоящее время это наиболее часто встречающаяся мутация, связанная с БАС - гораздо более распространенная, чем SOD1 или TDP-43 .
В то время как различные мутации различных генов были связаны с разными фенотипами FTD в прошлом, C9orf72 конкретно был связан с поведенческим вариантом FTD. Определенная патология при ЛВД, вызванная мутацией C9orf72, также может включать:
- TDP-43 на всех носителях C9
- Убиквитин-связывающий белок 62
C9ORF72 специфически связан с семейным БАС, которым страдают около 10% пациентов с БАС. Традиционно семейные и спорадические случаи БАС были клинически неразличимы, что затрудняло диагностику. Таким образом, идентификация этого гена поможет в будущей диагностике семейного БАС. Медленная диагностика также обычна для ЛТД, которая часто может занять до года, когда многим пациентам изначально неверно диагностируется другое заболевание. Тестирование на конкретный ген, который, как известно, вызывает заболевания, поможет быстрее поставить диагноз. Возможно, наиболее важно то, что идентификация этой экспансии гексануклеотидного повтора является чрезвычайно многообещающим направлением для возможных будущих терапий как семейной FTD, так и семейного ALS, как только механизм и функция белка C9ORF72 будут лучше поняты. Кроме того, в настоящее время проводится исследование, чтобы выяснить, существует ли корреляция между C9ORF72 и другими неврологическими заболеваниями, такими как болезнь двигательных нейронов и болезнь Хантингтона.
Генная наследственность
Не исключено, что для этой мутации может существовать генетическое предвосхищение . Однако только одна из 4 семей продемонстрировала значительное ожидание в этом исследовании (n = 63). Было высказано предположение, что количество повторной экспансии увеличивается с каждым последующим поколением, что, возможно, приводит к тому, что болезнь становится более серьезной в следующем поколении, показывая начало до десятилетия раньше с каждым последующим поколением после носителя. Обычно считается, что нарастание повторной экспансии с каждым поколением происходит потому, что ДНК нестабильна и, следовательно, накапливается экспоненциально при каждом копировании гена. Никаких генетических доказательств этого для этой мутации пока не получено. Существует также демографический фактор, который следует учитывать в генетической предрасположенности, так как некоторые когорты обнаружили, что может иметь место эффект основателя для мутации C9orf72, который мог привести к более высокой частоте мутации в определенных популяциях, чем в других. В частности, этот основатель был связан с населением Северной Европы, а именно с Финляндией.
Генное тестирование
Поскольку было обнаружено, что эта мутация является наиболее частой мутацией, выявляемой при семейной ЛВД и / или БАС, она считается одним из, если не самым надежным кандидатом для генетического тестирования. Пациенты считаются имеющими право на участие в программе, если их мать или отец болели ЛВС и / или другой член семьи болел БАС. При определении права на участие в программе также учитываются факторы риска, связанные с населением и местом проживания. Некоторые исследования показали, что мутация чаще встречается в определенных когортах. Весной 2012 года компания Athena Diagnostics ( Quest Diagnostics ) объявила о выпуске первой клинически доступной службы тестирования для обнаружения экспансии гексануклеотидных повторов в гене C9orf72. Перед назначением генетического теста пациентам рекомендуется генетическое консультирование.
Вероятная функция белка C9ORF72
Предполагается, что C9ORF72 является полноразмерным гомологом белков DENN (где DENN означает «дифференциально экспрессируется в нормальных и неопластических клетках»). Эти белки имеют консервативный модуль DENN, состоящий из N-концевого лонгичного домена, за которым следуют центральный DENN и С-концевой альфа-спиральный d-DENN домены. Это привело к тому, что DENNL72 был предложен в качестве нового имени для C9orf72.
Учитывая молекулярную роль известных модулей DENN, было предсказано, что C9ORF72-подобные белки будут функционировать как факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) , которые активируют малые GTPases , наиболее вероятно Rab . Исследования предоставили некоторые доказательства, подтверждающие это: было обнаружено, что C9ORF72 регулирует эндосомный транспорт и аутофагию в нейрональных клетках и первичных нейронах. Это предполагает, что определенные аспекты патологии БАС и ЛТД могут быть результатом гаплонедостаточности C9ORF72, что приводит к дефекту внутриклеточного мембранного движения , что увеличивает повреждение нейронов из-за РНК-опосредованной и дипептидной токсичности за счет снижения функции микроглии , подобной макрофагу. клетки головного мозга.
GTPase цели стабильной C9ORF72- SMCR8 - WDR41 комплекс включает в Rag GTPases , имитирующих mTORC1 и так регулируют макро-аутофагию . Также C9ORF72 и SMCR8 регулируют функцию лизосом. Хотя GTPase участия в лизосомах еще не определен, это может быть выполнимо Rab7A , который наряду с Rab5A и Rab11A , активируется C9ORF72- SMCR8 - WDR41 функционирует как ГЭФ .
А также активирующих ГТФаз (ГЭФ), то же C9ORF72- SMCR8 - WDR41 комплекс предлагается инактивировать ГТФаз, т.е. как ГТФ активации белка (GAP) . Эта активность предполагается для Rag GTPases , параллельна активности Rag-GAP комплекса FLCN- FNIP , на которую он похож. Кроме того, комплекс представляет собой GAP для Rab8a и Rab11a , при этом крио-EM идентифицирует аригининовый палец, консервативный между FLCN и SMCR8.
Ответ на повреждение ДНК
Повторяющиеся мутации расширения последовательности в C9orf72, которые приводят к нейродегенерации при ALS / FTD, отображают дисфункцию ядрышка и образование R-петли . Подобные нарушения могут привести к повреждению ДНК . Было обнаружено, что мотонейроны с мутациями C9orf72 активируют ответ на повреждение ДНК (DDR), на что указывает повышающая регуляция маркеров DDR. Если DDR недостаточно для восстановления этих повреждений ДНК, вероятным результатом является апоптоз мотонейронов.
Эволюционная история
Анализ последовательности также предполагает, что белок C9ORF72 возник на ранней стадии эволюции эукариот, и в то время как большинство эукариот обычно обладают единственной копией гена, кодирующего белок C9ORF72, эукариоты Entamoeba и Trichomonas vaginalis обладают множественными копиями, что свидетельствует о независимых клоноспецифических расширениях в этих разновидность. Семейство потеряно у большинства грибов (кроме Rhizopus) и растений.
Значение для будущих методов лечения
В целом, мутация C9ORF72 открывает большие перспективы для разработки будущих методов лечения семейной FTD и / или ALS. В настоящее время сосредоточено внимание на дальнейших исследованиях C9ORF72, чтобы лучше понять точные механизмы, участвующие в причинах заболеваний, вызванных этой мутацией. Более четкое понимание точного механизма патогенеза поможет в более целенаправленной лекарственной терапии. Возможные мишени для лекарств в настоящее время включают саму экспансию повторов, а также повышение уровней C9ORF72. Блокирование токсического увеличения фокусов РНК для предотвращения секвестрации РНК может быть полезным, а также восполнить недостаток C9ORF72. Любая из этих мишеней, а также их комбинация могут быть многообещающими будущими мишенями для минимизации эффектов повторной экспансии C9ORF72 .
Взаимодействия
Было показано, что C9ORF72 взаимодействует с:
Смотрите также
Рекомендации
Внешние ссылки
- Расположение генома человека C9orf72 и страница сведений о гене C9orf72 в браузере генома UCSC .