CD80 - CD80
Кластер дифференцировки 80 (также CD80 и B7-1 ) представляет собой B7, мембранный белок типа I в суперсемействе иммуноглобулинов , с внеклеточным иммуноглобулиновым константоподобным доменом и вариабельным подобным доменом, необходимым для связывания с рецептором. Он тесно связан с CD86 , другим белком B7 ( B7-2 ), и часто работает в тандеме. И CD80, и CD86 взаимодействуют с костимулирующими рецепторами CD28 и CTLA-4 (CD152).
Состав
CD80 является членом семейства B7 , которое состоит из молекул, присутствующих на APC, и их рецепторов, присутствующих на T-клетках . CD80 специфически присутствует на DC , активированных B-клетках и макрофагах , но также и на T-клетках CD80 также является трансмембранным гликопротеином и членом суперсемейства Ig . Он состоит из 288 аминокислот , а его масса составляет 33 кДа . Он состоит из двух Ig-подобных внеклеточных доменов (208 AA), трансмембранного спирального сегмента (21 AA) и короткого цитоплазматического хвоста (25 AA). Ig-подобные внеклеточные домены образованы одиночными доменами V-типа и C2-типа. Он выражается как мономеры, так и димеры , но преимущественно диммеры. Эти две формы существуют в динамическом равновесии .
CD80 разделяет 25% последовательностей с CD86 ; однако CD80 имеет в десять раз более высокое сродство к CD28 и CTLA-4, чем CD86 . Более того, CD80 взаимодействует со своим лигандом с более быстрой кинетикой связывания и более медленными константами диссоциации, чем CD86 . И CD80, и CD86 человека расположены на хромосоме 3 ; точный регион - 3q13.3-q21.
CD80 человека и мыши имеют примерно 44% последовательностей. Также как человеческий, так и мышиный CD80 способны перекрестно реагировать как с человеческим, так и с мышиным CD28. Это указывает на то, что сайт связывания CD80 консервативен.
Функция
CD80 можно найти на поверхности различных иммунных клеток , включая B-клетки , моноциты или T-клетки, но чаще всего на антигенпрезентирующих клетках (APC), таких как дендритные клетки . CD80 играет решающую роль в модуляции иммунной функции Т-клеток в качестве белка контрольной точки в иммунологическом синапсе .
CD80 является лигандом для белков CD28 (для ауторегуляции и межклеточной ассоциации) и CTLA-4 (для ослабления регуляции и клеточной диссоциации), обнаруженных на поверхности Т-клеток . Взаимодействие CD80 с CD28 запускает костимулирующие сигналы и приводит к усиленной и устойчивой активации Т-клеток. Напротив, противоположное взаимодействие CD80 с CTLAT-4 ингибирует части эффекторной функции Т-клеток. Эти два лиганда структурно гомологичны и конкурируют друг с другом за сайты связывания . Однако связь с CTLA-4 имеет до 2500 раз большую авидность, чем с CD28. Это показывает, что ингибирующее взаимодействие с CTLA-4 является преобладающим.
CD80 связывается с CD28 и CTLA-4 с более низкой аффинностью и быстрой кинетикой связывания (K d = 4 мкМ для CD28 и 0,42 мкМ для CTLA-4), обеспечивая быстрое взаимодействие между взаимодействующими клетками. Эти взаимодействия приводят к важному костимулирующему сигналу в иммунологическом синапсе между антигенпрезентирующими клетками , В-клетками , дендритными клетками и Т-клетками, что приводит к активации, пролиферации и дифференцировке Т- и В-клеток.
При стимуляции CD80 Т-хелперные клетки предпочтительно дифференцируются в клетки Th1 . CD80 является важным компонентом лицензирования дендритных клеток и активации цитотоксических Т-клеток . Когда главный комплекс гистосовместимости класса II ( MHC class II ) -пептидный комплекс на дендритной клетке взаимодействует с рецептором на Т-хелперной клетке , происходит активация CD80, лицензируя дендритную клетку и обеспечивая взаимодействие между дендритной клеткой и CD8. + Т-клетки через CD28 . Это помогает сигнализировать о дифференцировке Т-клеток в цитотоксические Т-клетки . Экспрессия CD80, так же как и CD86 , увеличивается из-за присутствия микробов и цитокинов , что является следствием присутствия микробов. Этот механизм гарантирует, что костимулирующие молекулы для Т-клеток присутствуют в нужное время.
CD80, часто в тандеме с CD86 , играет большую и разнообразную роль в регулировании как адаптивной, так и врожденной иммунной системы . Как упоминалось выше, этот белок имеет решающее значение для активации иммунных клеток в ответ на патогены . Взаимодействие CD80 с CD28, вместе с взаимодействием TCR и MHC , приводит к активации ядерного фактора-κB ( NF-B ), митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ) и пути кальций-кальциневрин. Эти изменения инициируют выработку Т-клетками множества факторов, цитокинов и хемокинов . Заслуживает внимания продукция интерлейкина 2 ( IL-2 ), а также-цепи CD25 (который является рецептором IL-2), лиганда CD40 , фактора некроза опухоли-α ( TNFα ), TNF-β и интерферона- γ ( IFN-γ ). Т-клетки также увеличивают продукцию макрофагальных воспалительных белков 1α и 1β (MIP-α1 и MIP-1β) и предотвращают апоптоз за счет индукции экспрессии антиапоптотических белков (например, Bcl-X и Bcl-2 ). Взаимодействие CD80 с CD28 также дополнительно стимулирует дендритные клетки , увеличивая выработку цитокинов , в частности IL-6 , провоспалительной молекулы. Нейтрофилы также могут активировать макрофаги с помощью CD80 через CD28 . И последнее, но не менее важное: взаимодействие CD80 и CD28 усиливает прогрессирование клеточного цикла за счет повышения уровня экспрессии D-циклина .
В отличие от стимулирующего взаимодействия с CD28 , CD80 также регулирует иммунную систему посредством ингибирующего взаимодействия с CTLA-4 . Дендритные клетки подавляются взаимодействием CTLA-4-CD80, и это взаимодействие также способствует подавляющему действию регуляторных Т-клеток , которые могут предотвращать иммунный ответ на аутоантиген .
Считается, что помимо взаимодействий с CD28 и CTLA-4 , CD80 также взаимодействует с отдельным лигандом на клетках Natural Killer , вызывая опосредованную Natural Killer клеточную гибель носителя CD80. CD80 также может играть роль в негативной регуляции эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти. Если взаимодействие между антигенпрезентирующей клеткой и Т-клеткой достаточно стабильно, Т-клетка может удалить CD80 из антигенпрезентирующей клетки. В правильных условиях этот перенос CD80 может вызвать апоптоз Т-клеток . Наконец, передача сигнала CD80 на активированных В-клетках может регулировать секрецию антител во время инфекции .
Другой лиганд CD80 - лиганд запрограммированной смерти 1 ( PD-L1 ), экспрессируемый на поверхности Т-клеток, В-клеток, DC и макрофагов. Это взаимодействие ингибирует и вызывает снижение активации Т-клеток, а также снижение выработки цитокинов. Его константа диссоциации с CD80 находится между CD28 и CTLA-40 (Kd = 1,4 мкМ).
Клиническое значение
Сложная роль, которую CD80 играет в регуляции иммунной системы, дает возможность взаимодействиям CD80 нарушать правила при различных заболеваниях. Повышение регуляции CD80 было связано с различными аутоиммунными заболеваниями , включая рассеянный склероз , системную красную волчанку и сепсис (что частично может быть вызвано чрезмерно активными Т-клетками), а также было показано, что CD80 способствует распространению ВИЧ- инфекции. в теле. CD80 также связан с различными видами рака , хотя у некоторых наблюдается толерантность, индуцированная CD80, благодаря возможному взаимодействию регуляторных Т-клеток . Другие испытывают ингибирование роста и метастазирования, связанное с повышением регуляции CD80, что еще раз иллюстрирует сложную роль, которую играет CD80.
Запуск естественной смерти, опосредованной клетками- киллерами, посредством взаимодействий с CD80, был исследован в качестве возможной иммунотерапии рака путем индукции экспрессии CD80 на опухолевых клетках.