Составная гетерозиготность - Compound heterozygosity
В медицинской генетике , соединение гетерозиготности является условием наличия два или более разнородных рецессивных аллелей в конкретном локусе , который может вызвать генетические заболевания в гетерозиготном состоянии; то есть организм является сложной гетерозиготой, когда у него есть два рецессивных аллеля для одного и того же гена, но эти два аллеля отличаются друг от друга (например, оба аллеля могут быть мутированы, но в разных местах). Составная гетерозиготность отражает разнообразие основы мутаций для многих аутосомно-рецессивных генетических нарушений; мутации в большинстве болезнетворных генов возникали много раз. Это означает, что многие случаи заболевания возникают у людей, у которых есть два неродственных аллеля, которые технически являются гетерозиготами , но оба аллеля являются дефектными.
Эти расстройства часто наиболее известны в некоторых классических формах, таких как гомозиготный рецессивный случай конкретной мутации , широко распространенной в некоторой популяции. В своих сложных гетерозиготных формах заболевание может иметь более низкую пенетрантность , потому что вовлеченные мутации часто менее вредны в сочетании, чем для гомозиготного индивидуума с классическими симптомами заболевания. В результате сложные гетерозиготы часто заболевают в более позднем возрасте с менее тяжелыми симптомами. Хотя сложная гетерозиготность как причина генетического заболевания подозревалась намного раньше, широко распространенное подтверждение этого явления не было возможным до 1980-х годов, когда методы полимеразной цепной реакции для амплификации ДНК сделали рентабельным секвенирование генов и идентификацию полиморфных аллелей.
Причина
Сложная гетерозиготность - одна из причин вариабельности генетического заболевания. Диагноз и номенклатура таких расстройств иногда отражают анамнез, потому что большинство заболеваний были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как стал доступен генетический диагноз. Некоторые генетические расстройства на самом деле представляют собой семейство связанных расстройств, которые возникают в одном и том же метаболическом пути или в родственных путях. Условные обозначения для болезни были установлены до того, как стала возможной точная молекулярная диагностика.
Например, гемохроматоз - это название, данное нескольким различным наследственным заболеваниям с одинаковым исходом - избыточным всасыванием железа. Все эти варианты отражают нарушение метаболического пути, связанного с метаболизмом железа , однако мутации, вызывающие гемохроматоз, могут возникать в разных локусах генов. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и несколько таких мутаций получили широкое распространение в некоторых популяциях. Тот факт, что задействованы множественные локусы, является основной причиной вариантных форм гемохроматоза и его исхода. Это изменение вызвано не гетерозиготностью соединения, а скорее тем фактом, что несколько различных дефектов ферментов могут вызывать заболевание. Клинически большинство случаев гемохроматоза обнаруживается у гомозигот по наиболее частой мутации в гене HFE . Но в каждом локусе гена, связанном с заболеванием, существует возможность сложной гетерозиготности, часто вызванной наследованием двух неродственных аллелей, один из которых является общей или классической мутацией, а другой - редкой или даже новой.
Для некоторых генетических заболеваний кофакторы окружающей среды являются важным фактором, определяющим изменчивость и исход. В случае гемохроматоза пенетрантность является неполной даже для классической мутации HFE и зависит от пола, диеты и поведения, например, от употребления алкоголя. Сложные гетерозиготы часто наблюдаются только по субклиническим симптомам, таким как избыток железа. Заболевание редко наблюдается у таких сложных гетерозигот, если не присутствуют другие причинные факторы (например, алкоголизм ). В результате гетерозиготность по соединениям для гемохроматоза может быть более распространенным явлением, чем можно было бы предположить при диагностике, основанной на патологии.
Некоторые генетические заболевания названы более точно и представляют собой единственную точку отказа на метаболическом пути. Например, болезнь Тея – Сакса , GM2-ганглиозидоз, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, поскольку эти три расстройства связаны с недостаточностью одного и того же фермента и имеют одинаковый исход. Тем не менее, эти три были обнаружены и названы отдельно, и каждый представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая необходима для активации фермента. Для всех трех расстройств сложная гетерозиготность ответственна за вариантные формы. Например, и TSD, и болезнь Сандхоффа имеют более распространенную младенческую форму и несколько вариантов с поздним началом. Постинфантильные формы, которые встречаются редко, обычно вызваны наследованием двух неродственных аллелей, один из которых обычно является классической мутацией, а другой - редкой или даже новой.
Примеры
- Фенилкетонурия . Поскольку фенилкетонурия была первым генетическим заболеванием, на которое был доступен массовый послеродовой генетический скрининг, с начала 1960-х годов атипичные случаи были обнаружены почти сразу. Молекулярный анализ генома еще не был возможен, но секвенирование белков выявило случаи, вызванные гетерозиготностью соединения. Когда в 1980-х и 1990-х годах стали доступны молекулярные геномные методы, стало возможным объяснить ряд нарушений у гетерозигот, несущих одну копию одной из классических мутаций фенилкетонурии.
- Болезнь Тея – Сакса . В дополнение к своей классической детской форме болезнь Тея-Сакса может проявляться в ювенильных или взрослых формах, часто в результате сложной гетерозиготности между двумя аллелями, одна из которых вызывает классическое инфантильное заболевание у гомозигот, а другая допускает некоторую остаточную активность фермента HEXA.
- Серповидноклеточные синдромы . Множество серповидно-клеточных заболеваний возникает в результате наследования гена серповидноклеточных клеток сложным гетерозиготным образом с другими мутантными генами бета-глобина. Эти нарушения включают серповидно-клеточную бета-талассемию . В случае серповидно - клеточной анемии , человек с одним аллелем для гемоглобина S и один аллель для гемоглобина C будетпрежнему развиваться болезни, несмотрятогетерозиготных для обоих генов.