Кросс-презентация - Cross-presentation

Кросс-презентация является способность некоторых профессиональных антиген-представляющих клеток ( в основном дендритные клетки) , чтобы взять, процесс и представить внеклеточных антигенов с МНС класса I молекул к CD8 Т - клеток (цитотоксические Т - клетки). Перекрестный прайминг, результат этого процесса, описывает стимуляцию наивных цитотоксических CD8 + Т-клеток в активированные цитотоксические CD8 + Т-клетки. Этот процесс необходим для обеспечения иммунитета против большинства опухолей и вирусов, которые инфицируют дендритные клетки и саботируют их представление вирусных антигенов. Перекрестная презентация также требуется для индукции цитотоксического иммунитета путем вакцинации белковыми антигенами, например, вакцинации против опухолей .

Перекрестная презентация имеет особое значение, поскольку позволяет презентации экзогенных антигенов, которые обычно представлены MHC II на поверхности дендритных клеток, также представляться через путь MHC I. Путь MHC I обычно используется для представления эндогенных антигенов, инфицировавших конкретную клетку. Однако кросс-презентирующие клетки способны использовать путь MHC I , чтобы оставаться неинфицированными, в то же время вызывая адаптивный иммунный ответ активированных цитотоксических CD8 + Т-клеток против инфицированных клеток периферической ткани.

История

Первое свидетельство перекрестной презентации было сообщено в 1976 году Майклом Дж. Беваном после инъекции привитых клеток, несущих чужеродные малые молекулы гистосовместимости (MHC). Это привело к ответу CD8 + Т-клеток, индуцированному антиген-презентирующими клетками реципиента, против чужеродных клеток MHC. Из-за этого Беван предположил, что эти антигенпрезентирующие клетки должны были поглотить и перекрестно представить эти чужеродные клетки MHC цитотоксическим клеткам CD8 + хозяина, тем самым запуская адаптивный иммунный ответ против трансплантированной ткани. Это наблюдение было названо «перекрестным праймированием».

Позже возникло много споров о перекрестном представлении, которые, как сейчас полагают, были вызваны особенностями и ограничениями некоторых используемых экспериментальных систем.

Клетки с перекрестным представлением

Первичные и наиболее эффективные кросс-презентирующие клетки представляют собой дендритные клетки , хотя макрофаги , В-лимфоциты и синусоидальные эндотелиальные клетки также могут пересекать презентируемые антигены in vivo и in vitro. Однако было обнаружено, что дендритные клетки in vivo являются наиболее эффективными и распространенными антигенпрезентирующими клетками для перекрестного присутствия антигенов в молекулах MHC I. Есть два подтипа дендритных клеток; плазмацитоидные (pDC) и миелоидные (mDC) дендритные клетки. pDC находятся в крови и способны перекрестно представлять антигены непосредственно или из соседних апоптотических клеток, но основное физиологическое значение pDC - это секреция IFN типа I в ответ на бактериальные инфекции. mDC подразделяются на мигрирующие DC, резидентные DC, клетки Лангерганса и воспалительные дендритные клетки. Все мДК обладают специализированными функциями и секреторными факторами, но все они все еще способны перекрестно присутствовать антигены, чтобы активировать цитотоксические CD8 + Т-клетки.

Существует множество факторов, которые определяют функцию перекрестного представления, например механизм захвата и процессинга антигена, а также сигналы окружающей среды и активацию перекрестно-презентирующих дендритных клеток. Активация перекрестно представляющих дендритных клеток зависит от стимуляции CD4 + Т-хелперами . Костимулирующая молекула CD40 / CD40L вместе с опасным присутствием экзогенного антигена являются катализаторами лицензирования дендритных клеток и, таким образом, перекрестной презентации и активации наивных цитотоксических Т-клеток CD8 +.

Вакуолярное и цитозольное отведение

В дополнение к захвату твердой структуры фагоцитоз дендритных клеток одновременно изменяет кинетику эндосомного переноса и созревания. Как следствие, внешние растворимые антигены нацелены на путь кросс-презентации MHC класса I вместо пути MHC класса II. [18] Однако до сих пор существует неопределенность в отношении механистического пути перекрестной презентации в антигенпрезентирующей клетке. В настоящее время предлагается два основных пути: цитозольный и вакуолярный.

Вакуолярный путь инициируется посредством эндоцитоза внеклеточного антигена дендритной клеткой. Эндоцитоз приводит к образованию фагоцитарной везикулы, в которой все более кислая среда вместе с активацией ферментов, таких как лизосомальные протеазы, запускает расщепление антигена на пептиды. Затем пептиды могут быть загружены в канавки связывания MHC I внутри фагосомы. Неясно, экспортируется ли молекула MHC I из эндоплазматического ретикулума перед загрузкой пептида или рециркулирует из клеточной мембраны перед загрузкой пептида. После того, как экзогенный антигенный пептид загружен в молекулу MHC класса I, комплекс экспортируется на поверхность клетки для перекрестной презентации антигена.

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что для перекрестного представления требуется отдельный путь в пропорции дендритных клеток CD8 (+), которые способны к перекрестному представлению. [20] Этот путь называется путем отвода цитозола. Подобно вакуолярному пути антигены попадают в клетку посредством эндоцитоза. Белки-антигены транспортируются из этого компартмента в цитоплазму неизвестными механизмами. Внутри цитоплазмы экзогенные антигены процессируются протеасомой и распадаются на пептиды. Эти обработанные пептиды могут быть либо транспортируется TAP переносчиком в эндоплазматическую сеть , [14] [16] или назад в те же самые эндосомы для погрузки на комплексы МНС класса I, [17] . Считается, что загрузка MHC I происходит как в ER, так и в фагоцитарных пузырьках, таких как эндосома, в цитозольном пути. Для МНС класса I нагрузки в эндоплазматический ретикулум, экзогенные пептиды антигена загружаются на молекулы МНС класса I с помощью пептида загрузки сложных и шаперонов белков , таких как бета-2 - микроглобулина , ERAP , tapasin и калретикулин . После загрузки антигенного пептида молекула MHC транспортируется из ER через комплекс Гольджи, а затем на поверхность клетки для перекрестной презентации.

Похоже, что оба пути могут происходить внутри антигенпрезентирующей клетки и могут зависеть от факторов окружающей среды, таких как протеасомы и ингибиторы фагоцитов.

Актуальность для иммунитета

Было показано, что перекрестная презентация играет роль в иммунной защите от многих вирусов ( вируса герпеса , вируса гриппа , CMV , EBV , SIV , папилломавирус и других), бактерий (листерии, сальмонеллы, E. coli , M. tuberculosis и др.) ) и опухоли (головного мозга, поджелудочной железы, меланомы, лейкемии и др.). Несмотря на то, что многие вирусы могут ингибировать и ухудшать активность дендритных клеток, перекрестно-презентирующие дендритные клетки, на которые не влияет вирус, способны поглощать инфицированные периферические клетки и все же перекрестно представлять экзогенный антиген цитотоксическим Т-клеткам. Действие перекрестного прайминга может укреплять иммунитет против антигенов, которые нацелены на внутриклеточные периферические ткани, которые не могут быть опосредованы антителами, продуцируемыми через В-клетки. Кроме того, перекрестное прайминг позволяет избежать стратегий уклонения от вирусного иммунитета, таких как подавление процессинга антигена . Следовательно, иммунные ответы против вирусов, которые способны делать это, таких как вирусы герпеса, в значительной степени зависят от перекрестной презентации для успешного иммунного ответа. В целом, перекрестная презентация помогает облегчить адаптивный иммунный ответ против внутриклеточных вирусов и опухолевых клеток.

Зависимая от дендритных клеток перекрестная презентация также имеет значение для вакцин для иммунотерапии рака . Инъекция противоопухолевых вакцин может быть направлена ​​на специфические субпопуляции дендритных клеток в периферических тканях кожи, такие как мигрирующие дендритные клетки и клетки Лангерганса. После активации, вызванной вакциной, дендритные клетки могут мигрировать в лимфатические узлы и активировать CD4 + Т-хелперные клетки, а также перекрестно прайм-цитотоксические CD8 + Т-клетки. Это массовое образование активированных опухолеспецифических CD8 + Т-клеток повышает противоопухолевый иммунитет, а также способно преодолеть многие иммуносупрессивные эффекты опухолевых клеток.

Актуальность для иммунной толерантности

Кросс-презентирующие дендритные клетки оказывают значительное влияние на развитие центральной и периферической иммунной толерантности . При центральной толерантности дендритные клетки присутствуют в тимусе или в месте развития и созревания Т-клеток. Дендритные клетки тимуса могут поглощать мертвые медуллярные эпителиальные клетки тимуса и перекрестно представлять «собственные» пептиды на MHC класса I в качестве проверки отрицательного отбора цитотоксических Т-клеток, которые имеют высокое сродство к собственным пептидам. Презентация тканеспецифических антигенов инициируется медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC), но усиливается дендритными клетками тимуса после экспрессии AIRE и поглощения mTEC. Хотя функция дендритных клеток в центральной толерантности все еще относительно неизвестна, похоже, что дендритные клетки тимуса действуют как дополнение к mTEC во время отрицательного отбора Т-клеток.

Что касается периферической толерантности , дендритные клетки, покоящиеся в периферической ткани, способны способствовать самотолерантности против цитотоксических Т-клеток, которые обладают сродством к собственным пептидам. Они могут представлять тканеспецифические антигены в лимфатическом узле, чтобы регулировать Т-цитотоксические клетки от инициирования адаптивного иммунного ответа, а также регулировать Т-цитотоксические клетки, которые имеют высокое сродство к собственным тканям, но все же способны избегать центральной толерантности. Кросс-презентирующие DC способны вызывать анергию, апоптоз или Т-регуляторные состояния для высокоаффинных Т-цитотоксических клеток. Это имеет большое значение для защиты от аутоиммунных нарушений и регуляции самоспецифичных цитотоксических Т-клеток.

использованная литература

внешние ссылки