Глициновая энцефалопатия - Glycine encephalopathy

Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия)
Другие имена	Некетотическая гиперглицинемия или НКГ
Глицин
Специальность	Неврология , медицинская генетика , эндокринология

Глициновая энцефалопатия - редкое аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма глицина . После фенилкетонурии глициновая энцефалопатия является вторым по частоте нарушением обмена аминокислот . Заболевание вызвано дефектами системы расщепления глицина , фермента, ответственного за катаболизм глицина. Существует несколько форм заболевания с разной степенью тяжести симптомов и временем начала. Симптомы носят исключительно неврологический характер, и клинически это заболевание характеризуется аномально высокими уровнями аминокислоты глицина в жидкостях и тканях организма, особенно в спинномозговой жидкости .

Глициновую энцефалопатию иногда называют «некетотической гиперглицинемией» (НКГ) в качестве ссылки на биохимические данные, наблюдаемые у пациентов с этим расстройством, и для того, чтобы отличить его от расстройств, вызывающих «кетотическую гиперглицинемию» (наблюдаемую при пропионовой ацидемии и некоторых других наследственные нарушения обмена веществ). Чтобы избежать путаницы, часто используется термин «глициновая энцефалопатия», поскольку этот термин более точно описывает клинические симптомы расстройства.

Признаки и симптомы

Обычно она проявляется как тяжелая энцефалопатия с миоклоническими припадками, быстро прогрессирует и в конечном итоге приводит к остановке дыхания. Стандартная оценка врожденных нарушений метаболизма и других причин этого проявления не выявляет каких-либо отклонений (отсутствие ацидоза, гипогликемии или гипераммонемии и отсутствие поражений других органов). Выраженная и продолжительная икота у младенцев с энцефалопатией описана как типичное наблюдение при некетотической гиперглицинемии.

Генетика

Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Заболеваемость глициновой энцефалопатией составляет 1 случай на 60 000, что делает ее вторым по распространенности нарушением метаболизма аминокислот после фенилкетонурии . Это вызвано дефектом в системе расщепления глицина (GCS), которая состоит из четырех белковых субъединиц. Каждая из этих четырех субъединиц кодируется отдельным геном . Дефекты трех из этих четырех генов связаны с глициновой энцефалопатией.

В комплексе есть четвертая единица, дигидролипоамиддегидрогеназа или GCSL . Однако до настоящего времени не было обнаружено мутаций в GCSL, связанных с глициновой энцефалопатией.

У небольшого процента заболевших нет обнаруживаемых мутаций ни в одном из трех генов (перечисленных выше), которые обычно связаны с заболеванием. Однако они все еще демонстрируют дефектную ферментативную активность расщепления глицина. Считается, что у этих пациентов могут быть мутации в генах, кодирующих один из кофакторов, связанных с комплексом GCS.

Дефекты в белках GCS могут препятствовать правильному функционированию комплекса или могут препятствовать образованию комплекса GCS полностью. Когда комплекс не может должным образом метаболизировать глицин, это приводит к тому, что избыток глицина накапливается до токсичных уровней в органах и тканях организма. Повреждение, вызванное повышенным уровнем глицина в головном мозге и спинномозговой жидкости, вызывает характерные судороги, затрудненное дыхание, двигательные расстройства и умственную отсталость .

Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Термин «аутосомный» означает, что ген, связанный с заболеванием, расположен на аутосоме . При аутосомно-рецессивном наследовании необходимы две дефектные копии гена (по одной унаследованной от каждого родителя) для того, чтобы ребенок родился с этим заболеванием. Следовательно, каждый родитель индивидуума с аутосомно-рецессивным заболеванием имеет по крайней мере одну дефектную копию гена. При аутосомно-рецессивных заболеваниях люди, имеющие только одну копию дефектного гена ( гетерозиготы ), считаются « носителями » заболевания. Носители обычно не проявляют признаков или симптомов заболевания.

Патофизиология

Глицин - простейшая аминокислота, не имеющая стереоизомеров . Он может действовать как нейротрансмиттер в головном мозге, действовать как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, оказывая возбуждающее действие на кору головного мозга. Глицин метаболизируется до конечных продуктов аммиака и диоксида углерода через систему расщепления глицина (GCS), ферментный комплекс, состоящий из четырех белковых субъединиц. Дефекты в этих субъединицах могут вызывать глициновую энцефалопатию, хотя некоторые причины заболевания до сих пор неизвестны. Обычно глюкокортикостероиды проявляют наивысшую ферментативную активность в тканях печени, головного мозга и плаценты. Одна из его основных функций - поддерживать нормальный уровень глицина в головном мозге. Дефекты ГКС вызывают повышение концентрации глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости . Точная патофизиология заболевания неизвестна, но считается, что за симптомы отвечает накопление глицина в головном мозге.

Все формы глициновой энцефалопатии показывают повышенный уровень глицина в плазме, а также в спинномозговой жидкости (CSF). Концентрации глицина в спинномозговой жидкости пораженных пациентов обычно более заметно повышены, чем в плазме, что приводит к соответствующему увеличению отношения концентраций глицина в спинномозговой жидкости к его концентрации в плазме. Это соотношение также может быть немного повышено у пациентов, получающих вальпроевую кислоту .

Глициновую энцефалопатию (некетотическую гиперглицинемию или NKH) не следует путать с другими метаболическими нарушениями, которые могут вызывать повышенный уровень глицина. Например, некоторые наследственные органические ацидурии (также известные как « органические ацидемии ») могут продуцировать повышенный уровень глицина в плазме и моче, хотя эти нарушения не вызваны дефектами системы расщепления глицина и обычно не сопровождаются соответствующим повышением уровня глицина. в спинномозговой жидкости (CSF). Глициновая энцефалопатия уникальна тем, что уровни глицина непропорционально повышены в спинномозговой жидкости (помимо повышений в крови и моче), тогда как уровни глицина в спинномозговой жидкости являются нормальными или почти нормальными у пациентов с наследственной органической ацидурией.

Метаболизм глицина

Глицин метаболизируется в клетках организма до конечных продуктов - углекислого газа и аммиака . Система расщепления глицина , которая отвечает за метаболизм глицина в митохондриях, состоит из четырех белковых субъединиц: P-белка, H-белка, T-белка и L-белка.

Диагностика

Классификация

Существует несколько различных форм глициновой энцефалопатии, которые можно различать по возрасту начала, а также по типам и тяжести симптомов. Все формы глициновой энцефалопатии проявляются только неврологическими симптомами, включая умственную отсталость ( обычно уровень интеллекта ниже 20), гипотонию , приступы апноэ и пороки развития головного мозга.

При классическом или неонатальном проявлении глициновой энцефалопатии младенец рождается после непримечательной беременности, но проявляется вялостью , гипотонией , приступами апноэ и миоклоническими подергиваниями , которые могут прогрессировать до апноэ, требующего искусственной вентиляции, и часто смерти. Пациенты с апноэ могут восстановить спонтанное дыхание на второй-третьей неделе жизни. После выздоровления после первоначального эпизода у пациентов наблюдаются трудноизлечимые судороги и глубокая умственная отсталость, которая остается задержанной в развитии. Некоторые матери ретроспективно комментируют, что они заметили эпизоды ритмической икоты у плода во время беременности, что, скорее всего, отражает эпизоды припадков в утробе матери. Пациенты с детской формой глициновой энцефалопатии не проявляют летаргии и комы в неонатальном периоде, но часто имеют в анамнезе гипотонию. У них часто бывают припадки, которые могут варьироваться по степени тяжести и реакции на лечение, и они, как правило, задерживаются в развитии. Глициновая энцефалопатия также может проявляться в более легкой форме с эпизодическими припадками, атаксией , двигательными расстройствами и параличом взгляда во время лихорадки . У этих пациентов также задержка развития в разной степени. В более поздней форме у пациентов обычно нормальная интеллектуальная функция, но наблюдаются спастическая диплегия и атрофия зрительного нерва . Легкая форма заболевания соответствует сильно пониженной, но не полностью отсутствующей активности ГКС.

Преходящая неонатальная гиперглицинемия описана в очень небольшом количестве случаев. Первоначально у этих пациентов наблюдаются те же симптомы и лабораторные результаты, что и при классическом представлении. Однако уровни глицина в плазме и спинномозговой жидкости обычно нормализуются в течение восьми недель, и в пяти из шести случаев неврологических проблем не было обнаружено при последующем наблюдении до тринадцати лет. У одного пациента к девяти месяцам была тяжелая умственная отсталость. Предполагаемая причина преходящей неонатальной гиперглицинемии объясняется низкой активностью системы расщепления глицина в незрелом мозге и печени новорожденного.

Уход

Было показано , что лечение бензоатом натрия , который связывается с глицином и образует гиппурат , и декстрометорфаном , который слабо ингибирует рецепторы N-метил-D-аспартата, на которые действует глицин, улучшает результаты в отдельных случаях, когда нарушение присутствует в ослабленной форме. .

Прогноз

Прогноз очень плохой. В двух исследованиях сообщается о типичном возрасте смерти в младенчестве или раннем детстве, при этом в первом сообщается, что средний возраст смерти составляет 2,6 года для мальчиков и менее 1 месяца для девочек.

Исследовать

Ответ на лечение варьируется, а долгосрочные и функциональные результаты неизвестны. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотип / фенотип и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческая Международная рабочая группа создала реестр пациентов. Расстройства, связанные с нейротрансмиттерами (iNTD).

Смотрите также

• Список нарушений обмена аминокислот
• врожденные нарушения обмена веществ

использованная литература

внешние ссылки