HLA-A - HLA-A
| MHC класс I , A | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (гетеродимер) | ||||||||||
 Иллюстрация HLA-A
| ||||||||||
| Тип белка | Трансмембранный белок | |||||||||
| Функция | Презентация пептидов для иммунного распознавания | |||||||||
| ||||||||||
HLA-A - это группа лейкоцитарных антигенов человека (HLA), которые кодируются локусом HLA-A , который расположен в хромосоме человека 6p21.3. HLA - это антиген главного комплекса гистосовместимости (MHC), специфичный для человека. HLA-A является одним из трех основных типов человеческих I класса MHC трансмембранных белков . Остальные - HLA-B и HLA-C . Белок является гетеродимером и состоит из тяжелой α-цепи и меньшей β-цепи. Α-цепь кодируется вариантом гена HLA-A , а β-цепь (β 2 -микроглобулин) является инвариантной молекулой β 2- микроглобулина . Белок микроглобулина β 2 кодируется геном B2M, который у человека расположен на хромосоме 15q21.1.
Молекулы MHC класса I, такие как HLA-A, являются частью процесса, который представляет короткие полипептиды иммунной системе. Эти полипептиды обычно имеют длину 7-11 аминокислот и происходят из белков, экспрессируемых клеткой. Существует два класса полипептидов, которые могут быть представлены белком HLA: те, которые, как предполагается, экспрессируются клеткой (собственные), и полипептиды чужеродного происхождения (не собственные). В нормальных условиях цитотоксические Т-клетки , которые обычно патрулируют тело в крови, «читают» пептид, представленный комплексом. Т-клетки, если они функционируют должным образом, связываются только с чужеродными пептидами. Если происходит связывание, начинается серия событий, кульминация которых приводит к гибели клеток через апоптоз . Таким образом, человеческое тело устраняет любые клетки, инфицированные вирусом или экспрессирующие белки, которыми они не должны быть (например, раковые клетки).
Для людей, как и в большинстве популяций млекопитающих, молекулы MHC класса I чрезвычайно вариабельны по своей первичной структуре , а HLA-A входит в число генов человека с наиболее быстро развивающейся кодирующей последовательностью. По состоянию на декабрь 2013 года , есть 2432 известные HLA-A аллели , кодирующие 1740 активных белков и 117 белков нуль . Этот уровень вариации MHC Class I является основной причиной отторжения трансплантата, поскольку случайная трансплантация между донором и хозяином вряд ли приведет к совпадению антигенов HLA-A, B или C. Эволюционные биологи также считают, что широкое разнообразие HLA является результатом действия баланса между конфликтующими патогенными факторами. Большее разнообразие HLA снижает вероятность того, что все население будет уничтожено одним патогеном, поскольку определенные люди будут иметь высокую устойчивость к каждому патогену. Влияние вариации HLA-A на прогрессирование ВИЧ / СПИДа обсуждается ниже .
Ген HLA-A
Ген HLA-A расположен на коротком плече хромосомы 6 и кодирует более крупную α-цепь, составляющую HLA-A. Вариация α-цепи HLA-A является ключом к функции HLA. Эта вариация способствует генетическому разнообразию в популяции. Поскольку каждый HLA имеет разное сродство к пептидам определенных структур, большее разнообразие HLA означает большее разнообразие антигенов, которые будут «представлены» на поверхности клетки, увеличивая вероятность того, что подмножество популяции будет устойчиво к данному инородному захватчику. Это снижает вероятность того, что один патоген может уничтожить всю человеческую популяцию.
Каждый человек может экспрессировать до двух типов HLA-A, по одному от каждого из своих родителей. Некоторые люди наследуют один и тот же HLA-A от обоих родителей, уменьшая индивидуальное разнообразие HLA; однако большинство людей получат две разные копии HLA-A. Этот же шаблон следует для всех групп HLA. Другими словами, каждый человек может экспрессировать только один или два из 2432 известных аллелей HLA-A.
Аллели
Всем HLA присвоено имя Комитетом Всемирной организации здравоохранения по присвоению имен для факторов системы HLA. Это имя организовано так, чтобы предоставить как можно больше информации о конкретном аллеле, при этом имя должно быть как можно короче. Имя HLA выглядит примерно так:
HLA-A * 02: 01: 01: 02L
Все аллели получают как минимум четырехзначную классификацию (HLA-A * 02: 12). A означает, к какому гену HLA принадлежит аллель. Существует много аллелей HLA-A, поэтому классификация по серотипу упрощает категоризацию. Следующая пара цифр указывает на это назначение. Например, HLA-A * 02: 02 , HLA-A * 02: 04 и HLA-A * 02: 324 все являются членами серотипа A2 (обозначенного префиксом * 02). Эта группа является основным фактором, отвечающим за совместимость с HLA. Все числа после этого не могут быть определены серотипированием и обозначаются путем секвенирования генов. Второй набор цифр указывает, какой белок HLA продуцируется. Они назначены в порядке обнаружения, и по состоянию на декабрь 2013 г. известно 456 различных белков HLA-A * 02 (присвоены названия HLA-A * 02: 01 - HLA-A * 02: 456). Кратчайшее возможное имя HLA включает в себя обе эти детали. Каждое расширение за пределами этого означает синонимичные мутации внутри кодирующей области и мутации вне кодирующей области. Интерпретация расширений более подробно описана в текущей системе именования HLA .
Протеин
Белок, кодируемый геном HLA-A, состоит из 365 аминокислот и весит примерно 41 000 дальтон (Да). Он содержит 8 экзонов.
| Экзон | Белковый сегмент |
|---|---|
| 1 | Сигнальный пептид |
| 2 | α1 домен |
| 3 | α2 домен |
| 4 | α3 домен |
| 5 | трансмембранная область |
| 6 | цитоплазматический хвост |
| 7 | цитоплазматический хвост |
| 8 | Неопределенные |
Сигнальный пептид HLA-A представляет собой серию гидрофобных аминокислот, присутствующих на N-конце белка, который направляет его в эндоплазматический ретикулум, где транслируются остальные семь доменов. Три α домена образуют связывающую бороздку, в которой находится пептид для презентации CD8 + t-клеткам . Трансмембранная область - это область, которая встроена в фосфолипидный бислой, окружающий просвет ER. Белок HLA-A представляет собой однопроходный трансмембранный белок . Другими словами, первые четыре домена белка находятся внутри просвета ЭР, в то время как последние три домена присутствуют вне просвета, что придает белку ориентацию, необходимую для правильного функционирования. Последние три домена белка образуют хвост в основном из β-листов, который остается в цитозоле клетки.
После того, как белок HLA-A полностью переведен, его необходимо свернуть в нужную форму. Молекулярный белок-шаперон, называемый калнексином, и фермент, называемый ERp57, помогают в процессе сворачивания. Калнексин удерживает тяжелую цепь HLA-A, в то время как Erp57 катализирует дисульфидные связи между тяжелой цепью и легкой цепью β 2 -микроглобулина. Эта связь вызывает конформационное изменение тяжелой цепи, образуя связывающую бороздку. Затем калнексин диссоциирует с комплексом, который теперь называется комплексом загрузки пептидов, и заменяется кальретикулином , другим белком-шапероном. Короткие пептиды непрерывно транспортируются от клетки к просвету ER с помощью специального транспортного белка, называемого TAP . Затем TAP связывается с пептидным загрузочным комплексом вместе с другим белком, называемым тапазином . На данный момент пептидный загрузочный комплекс состоит из HLA-A (тяжелая цепь), β 2 -микроглобулина (легкая цепь), фермента ERp57, белка-шаперона кальретикулина, TAP (со связанным пептидным фрагментом) и тапазина. Тапасин увеличивает стабильность TAP в дополнение к стабилизации всего комплекса загрузки пептидов. В этот момент TAP высвобождает пептид, который он перенес в просвет ER. Близость HLA-A-связывающей бороздки к TAP обеспечивается комплексом загрузки пептида. Это увеличивает вероятность того, что пептид найдет бороздку. Если сродство пептида к белку HLA-A достаточно велико, он связывается в бороздке. Исследования показывают, что тапазин может активно загружать пептиды из TAP в комплекс HLA-A, одновременно удерживая молекулы класса I в просвете ER до тех пор, пока не будет связан пептид с высокой аффинностью.
После связывания пептида с достаточно высоким сродством с MHC класса I кальретикулин, ERp57, TAP и тапазин высвобождают молекулу. На данный момент комплекс класса I состоит из белка HLA-A, связанного с β 2 -микроглобулином, и короткого пептида. Он все еще закреплен в мембране ER трансмембранным доменом. В какой-то момент ER получит сигнал, и часть мембраны, удерживающая комплекс, отпадет и будет транспортирована к телам Гольджи для дальнейшей обработки. Из тел Гольджи комплекс транспортируется снова через транспорт везикул к клеточной мембране. Это тот момент, когда ориентация, упомянутая ранее, становится важной. Часть комплекса HLA-A, содержащая пептид, должна находиться на внешней поверхности клеточной мембраны. Это достигается путем слияния пузырьков с клеточной мембраной.
Функция
Естественная функция
Молекулы MHC класса I представляют иммунной системе небольшие пептиды, обычно длиной 7-10 аминокислот. Гликопротеин, называемый CD8, связывается с остатками 223-229 в α3-домене HLA-A, и этот гликопротеин стабилизирует взаимодействия между Т-клеточным рецептором на цитотоксических (CD8 + ) Т-лимфоцитах и MHC I класса. Рецептор Т-клеток также может связываться с пептидом, представляемым MHC. В правильно функционирующей иммунной системе только Т-клетки, которые не связывают собственные пептиды, могут выходить из тимуса, поэтому, если Т-клетка связывается с пептидом, это должен быть чужеродный или аномальный пептид. Затем Т-клетка инициирует апоптоз или запрограммированную гибель клеток. Этот процесс может произойти всего через 5 минут после первоначальной презентации чужеродного антигена, хотя обычно смерть становится очевидной через несколько часов. Этот процесс является основой приобретенного иммунитета и служит основной защитой от вирусов и других внутриклеточных патогенов.
Другие занятия
К 1960-м годам стало очевидно, что факторы на донорских органах и тканях часто приводят к разрушению донорской ткани иммунной системой хозяина. MHC были первоначально обнаружены в результате этого наблюдения ( более подробную информацию см. В истории HLA ). Существует два типа пептид-презентирующих комплексов, MHC класса I и класса II. Каждый из них имеет несколько генов HLA, из которых только один HLA-A. Есть три основных HLA, которые должны согласовываться между донорами и получателями. Это HLA-A, HLA-B (оба MHC класса I) и HLA-DR (MHC класса II). Если две ткани имеют одинаковые гены, кодирующие эти три HLA, вероятность и серьезность отторжения сводятся к минимуму.
Роль в болезни
| Сопутствующее заболевание | Серотипы | ||
| Анкилозирующий спондилоартрит | A24 | ||
| Диабет I типа | A1 | A24 | |
| Гемохроматоз (нижние CD8 + клетки) | A3 | ||
| Миастения | A3 | A24 | A30 |
| Лейкоз, Т-клеточный, Взрослый | A26 | A68 | |
| Рассеянный склероз | A3 | ||
| Вирус папилломы susept. | A11 | ||
| Самопроизвольный аборт | A2 | ||
HLA служат единственным связующим звеном между иммунной системой и тем, что происходит внутри клеток. Таким образом, любое изменение со стороны HLA, будь то уменьшение связывания с определенным пептидом или увеличение связывания с определенным пептидом, выражается, соответственно, как повышенная восприимчивость к заболеванию или пониженная восприимчивость к заболеванию. Другими словами, некоторые HLA могут быть неспособны связывать какие-либо короткие пептиды, полученные в результате протеолиза патогенных белков. В этом случае иммунная система не может определить, что клетка инфицирована. Таким образом, инфекция может беспрепятственно распространяться. Это работает и в обратном направлении. Некоторые HLA связывают фрагменты патогенных пептидов с очень высоким сродством. По сути, это «перезаряжает» их иммунную систему в отношении этого конкретного патогена, позволяя им справляться с инфекцией, которая в противном случае могла бы быть разрушительной.
ВИЧ / СПИД
Одним из наиболее изученных примеров дифференциальной иммунной регуляции патогена является вирус иммунодефицита человека . Поскольку ВИЧ - это РНК-вирус, он невероятно быстро мутирует. Это изменяет пептиды, продуцируемые посредством протеолиза, который изменяет пептиды, которые могут быть представлены иммунной системе с помощью MHC инфицированной клетки. Любой вирус с мутацией, которая создает пептид с высоким сродством к конкретному HLA, быстро убивается иммунной системой и, таким образом, не выживает, и этот пептид с высокой аффинностью больше не продуцируется. Однако оказывается, что даже у ВИЧ есть некоторые консервативные области в своем геноме, и если HLA способен связываться с пептидом, произведенным из консервативной области, ВИЧ мало что может сделать, чтобы избежать обнаружения и разрушения иммунной системы. Это принцип, лежащий в основе HLA-опосредованной дифференциальной нагрузки ВИЧ.
Имея более 2000 вариантов HLA-A-кодированного MHC, трудно определить влияние всех вариантов на нагрузку ВИЧ. Однако замешаны несколько избранных. Было показано, что HLA-A * 30 снижает вирусную нагрузку до менее 10 000 копий / кубический миллиметр, что считается довольно низким. С другой стороны, HLA-A * 02 связан с высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 копий / кубический миллиметр), когда он связан с HLA-B * 45. Кроме того, гаплотипы HLA-A * 23-C * 07 и HLA-A * 02-C * 16 обычно выражали повышенную вирусную нагрузку в выборочной популяции замбийцев. Одним из наиболее эффективных гаплотипов, ингибирующих ВИЧ, был HLA-A * 30-C * 03, а одним из наименее эффективных - HLA-A * 23 * B * 14. В итоге, HLA-A * 23 сильно коррелировал с увеличением нагрузки ВИЧ среди выборочной совокупности, хотя важно отметить, что в выборках разной этнической принадлежности эта корреляция значительно снижается.
Хотя классификация влияния отдельных генов и аллелей HLA на наличие ВИЧ затруднительна, все же можно сделать некоторые убедительные выводы. Лица, гомозиготные по одному или нескольким генам HLA класса I, обычно прогрессируют до СПИДа намного быстрее, чем гетерозиготы. У некоторых гомозиготных особей скорость прогрессирования вдвое выше, чем у гетерозигот. Эта дифференциальная прогрессия довольно тесно коррелирует со степенью гетерозиготности. Таким образом, определенные аллели HLA-A связаны с различной вирусной нагрузкой у ВИЧ-инфицированных пациентов; однако из-за разнообразия этих аллелей трудно классифицировать влияние каждого аллеля на иммунную регуляцию ВИЧ. Тем не менее, можно связать гетерозиготность по аллелям HLA-A со снижением скорости прогрессирования СПИДа.
Мало того, что определенные аллели HLA предписывают повышенную или пониженную устойчивость к ВИЧ, но ВИЧ способен изменять экспрессию HLA и делает это избирательно, приводя к снижению элиминации естественными клетками-киллерами (NK-клетками). Исследования показали, что ВИЧ подавляет экспрессию MHC класса I в инфицированных клетках. Однако это без разбора открывает возможность для атаки NK-клеток, потому что NK-клетки реагируют на подавление HLA-C и HLA-E. Очевидно, этот механизм оказывает избирательное давление на вирус ВИЧ. Таким образом, ВИЧ развил способность подавлять HLA-A и HLA-B без значительного нарушения экспрессии HLA-C и HLA-E. Белок, кодируемый геномом ВИЧ, негативный регуляторный фактор (Nef), вызывает это изменение, связываясь с цитоплазматическим хвостом MHC класса I, пока он все еще находится в эндоплазматическом ретикулуме или иногда на ранних стадиях передачи через тела гольджи. Этот комплекс MHC и Nef затем заставляет адаптерный белок 1 (AP-1) направлять MHC к лизосомам для деградации, а не к клеточной мембране, где он обычно функционирует. В дополнение к селективному подавлению HLA отрицательный регуляторный фактор (Nef) позволяет ВИЧ подавлять CD4 и CD8. Эти гликопротеины необходимы, соответственно, для связывания хелперных Т-клеток и цитотоксических Т-клеток с МНС. Без этих кофакторов оба типа Т-клеток с меньшей вероятностью будут связываться с HLA и инициировать апоптоз, даже если HLA экспрессирует пептид, производный от ВИЧ (не собственный). Оба эти белка также нацелены на их цитоплазматический хвостовой домен. Сочетание этих способностей значительно увеличивает способность ВИЧ избегать обнаружения иммунной системой.
Резюме
HLA-A представляет собой одну конкретную группу MHC класса I человека. Он состоит из нескольких сотен различных генов и нескольких тысяч вариантных аллелей. HLA-A имеет решающее значение для иммунного ответа, контролируемого цитотоксическими Т-клетками, на вирусы и другие внутриклеточные патогены. Поскольку каждый ген HLA-A имеет высокое сродство к немного разным пептидам, определенные HLA-As связаны с повышенным риском, более быстрым прогрессированием и / или повышенной серьезностью многих заболеваний. По тем же причинам соответствие HLA-A важно для успешной трансплантации тканей.
Рекомендации
Внешние ссылки
- Молекулярная антропология Yahoo Group
- База данных частот аллелей и гаплотипов HLA
- Номенклатура HLA Полный список белков класса I
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04439 (антиген гистосовместимости HLA класса I, альфа-цепь) в PDBe-KB .