Гомологичная десенсибилизация - Homologous desensitization

Общие пути гомологичной десенсибилизации GPCR

Гомологичная десенсибилизация происходит, когда рецептор снижает свой ответ на агонист в высокой концентрации. Это процесс, посредством которого после длительного воздействия агониста рецептор отключается от его сигнального каскада и, таким образом, ослабляется клеточный эффект активации рецептора.

Гомологичная десенсибилизация отличается от гетерологичной десенсибилизации , процесса, при котором повторная стимуляция рецептора агонистом приводит к десенсибилизации стимулированного рецептора, а также других, обычно неактивных рецепторов в одной и той же клетке. Иногда они обозначаются как агонистозависимая и независимая от агонистов десенсибилизация соответственно. В то время как гетерологичная десенсибилизация происходит быстро при низких концентрациях агонистов, гомологичная десенсибилизация проявляет дозозависимый ответ и обычно начинается при значительно более высоких концентрациях.

Гомологическая десенсибилизация служит механизмом тахифилаксии и помогает организмам поддерживать гомеостаз . Процесс гомологичной десенсибилизации широко изучался с использованием рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Хотя различные механизмы десенсибилизации все еще описываются, в настоящее время известно четыре механизма: отсоединение рецепторов от ассоциированных G-белков , эндоцитоз , деградация и подавление . Деградация и подавление рецепторов часто также связаны с толерантностью к лекарствам, так как они проявляются дольше, от часов до дней. Было показано, что эти механизмы могут происходить независимо друг от друга, но они также влияют друг на друга. Кроме того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в разных типах клеток, может быть десенсибилизирован с помощью разных механизмов.

Механизмы

Для GPCR, как правило, каждый механизм гомологичной десенсибилизации начинается с фосфорилирования рецептора ассоциированной киназой рецептора, связанной с G-белком (GRK). GRK селективно модифицируют активированные рецепторы, так что гетерогенная десенсибилизация не происходит. Затем это фосфорилирование задействует другие белки, такие как аррестины , которые участвуют в одном или нескольких из следующих механизмов.

Отключение рецептора

Разобщение / фосфорилирование рецепторов - это наиболее быстрая форма десенсибилизации, которая происходит внутри клетки, поскольку ее эффекты проявляются в течение нескольких секунд или минут после применения агониста. Бета 2 адренергические рецепторы были первыми, кто его десенсибилизации изучены и охарактеризованы. Механизм десенсибилизации включает действие специфической GRK, обозначаемой ßARK , а также ß-аррестинов. Ss-аррестины проявляют высокое сродство к рецепторам, которые одновременно фосфорилируются и активируются, но все же способны связывать нефосфорилированные рецепторы с более низким сродством. Кроме того, ß-аррестины лучше инактивируют рецепторы, фосфорилированные ßARK, чем рецепторы, фосфорилированные протеинкиназой А , что предполагает, что аррестины преимущественно опосредуют гомологичную десенсибилизацию.

Механизм гомологической десенсибилизации рецептора β 2 следующий:

  1. Агонист связывает и активирует рецептор, который переходит в активное конформационное состояние .
  2. Бета - адренергические рецепторы киназа (βARK), A цитоплазматическая киназы активируется и фосфорилирует на С-концом этого β 2 рецептора.
  3. Это фосфорилирование увеличивает сродство бета-arrestin для рецептора, что приводит к расцепления из -субъединицы в гетеротримерного G-белка с рецептором, производя десенсибилизации.

Эндоцитоз

В отличие от разобщения рецепторов, эндоцитоз может происходить несколькими путями. Было показано, что эндоцитоз GPCR зависит или не зависит от активности аррестина, в зависимости от типа клеток, использованных в эксперименте; однако первое более распространено. Кроме того, тот же рецептор , выраженный в двух различных типах клеток может быть эндоцитированным с помощью различных механизмов из - за различия в ГРКЕ и arrestin выражения: либо через клатриновые везикулы или кавеол . В общем, секвестрация рецепторов преимущественно влияет на рецепторы, которые одновременно активируются и фосфорилируются, но фосфорилирование не всегда является необходимым компонентом эндоцитоза. После секвестрации пораженные рецепторы могут либо разрушаться лизосомами, либо повторно вставляться в плазматическую мембрану , что называется рециклингом рецепторов.

Посттрансляционная модификация также влияет на эндоцитоз рецепторов. Например, различное гликозилирование на внешней N-конце от рецепторов допамина D 2 и D 3 были связаны с конкретными эндоцитозными путями. Кроме того, пальмитоилирование , которое в первую очередь опосредует локализацию рецептора внутри мембраны, также может влиять на эндоцитоз. Он необходим для эндоцитоза тиреотропин-рилизинг гормона и рецепторов D 3 , а также ингибирует рецепторы лейтинизирующего гормона и рецептора вазопрессина 1A . Было показано, что он не влияет на адренергические рецепторы (в частности, β 2 и α 1 ).

Ссылки