MMP9 - MMP9
Матрица metallopeptidase 9 (ММП-9), также известный как 92 кДа типа IV коллагеназы , 92 кДа , желатиназа или желатиназа B (GELB), является matrixin, класс ферментов , которые принадлежат к цинка - металлопротеиназы семьи , участвующие в деградации внеклеточный матрикс . У человека ген MMP9 кодирует сигнальный пептид , пропептид , каталитический домен со вставленными тремя повторами домена фибронектина типа II, за которыми следует С-концевой гемопексиноподобный домен .
Функция
Белки семейства матриксных металлопротеиназ (ММП) участвуют в разрушении внеклеточного матрикса в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие , размножение , ангиогенез , развитие костей , заживление ран , миграция клеток, обучение и память , а также в патологических процессах. , например, артрит , внутримозговое кровоизлияние и метастазы . Большинство ММП секретируются в виде неактивных пропротеинов, которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназами . Фермент, кодируемый этим геном, разрушает коллагены IV и V типов и другие белки внеклеточного матрикса. Исследования на макаках-резус предполагают, что фермент участвует в индуцированной IL-8 мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников из костного мозга, а исследования на мышах предполагают его роль в ремоделировании ткани, связанной с опухолью.
Тромбоспондины , белки межпозвоночного диска, регулируют взаимодействие с матриксными металлопротеиназами (ММП) 2 и 9, которые являются ключевыми эффекторами ремоделирования ВКМ .
Действие нейтрофилов
MMP9, наряду с эластазой, по-видимому, является регуляторным фактором миграции нейтрофилов через базальную мембрану .
MMP9 выполняет несколько важных функций в рамках действия нейтрофилов, таких как разрушение внеклеточного матрикса, активация IL-1β и расщепление нескольких хемокинов . В модели на мышах дефицит MMP9 привел к устойчивости к эндотоксиновому шоку, что позволяет предположить, что MMP9 важен при сепсисе .
Ангиогенез
MMP9 может играть важную роль в ангиогенезе и неоваскуляризации. Например, MMP9, по-видимому, участвует в ремоделировании, связанном с неоваскуляризацией злокачественной глиомы . Он также является ключевым регулятором формирования пластинки роста - как ангиогенеза пластинки роста, так и образования гипертрофических хондроцитов . Нокаут-модели MMP9 приводят к замедленному апоптозу, васкуляризации и оссификации гипертрофических хондроцитов. Наконец, есть убедительные доказательства того, что желатиназа B необходима для рекрутирования эндотелиальных стволовых клеток, критического компонента ангиогенеза.
Ремонт раны
MMP9 значительно активируется во время заживления респираторного эпителия человека . Используя модель мышей с дефицитом MMP9, было замечено, что MMP9 скоординированное заживление эпителиальной раны, а мыши с дефицитом MMP9 были неспособны удалить матрикс фибриногена во время заживления ран. При взаимодействии с TGF-β1 желатиназа B также стимулирует сокращение коллагена, способствуя закрытию ран.
Состав
MMP9 синтезируется как препрофермент из 707 аминокислотных остатков, включая сигнальный пептид из 19 аминокислот, и секретируется как неактивный про-MMP. MMP9 людей Профермент состоит из пяти областей. Амино-концевой пропептид , цинк-связывающий каталитический домен и карбоксильной-концевой гемопексина-подобный домен сохраняются. Его первичная структура состоит из нескольких доменных мотивов . Пропептидный домен характеризуется консервативной последовательностью PRCGVPD. Cys в этой последовательности известен как «цистеиновый переключатель». Он связывает каталитический цинк, чтобы поддерживать фермент в неактивном состоянии.
Активация достигается за счет каскада взаимодействующих протеаз с участием плазмина и стромелизина 1 (MMP-3) . Плазмин генерирует активную ММР-3 из своего зимогена. Активная ММР-3 отщепляет пропептид от про-ММП-9 массой 92 кДа с образованием ферментативно активного фермента массой 82 кДа. В активном ферменте субстрат или зонд флуорогенной активности заменяет пропетид в активном центре фермента, где он расщепляется. Каталитический домен содержит два атома цинка и три атома кальция. Каталитический цинк координируется тремя гистидинами из консервативного связывающего мотива HEXXHXXGXXH. Другой атом цинка и три атома кальция являются структурными. Консервированный метионин, который образует уникальную структуру «Met-Turn», относит MMP9 к категории метцинцин. Три повтора фибронектина типа II вставлены в каталитический домен, хотя эти домены опущены в большинстве кристаллографических структур MMP9 в комплексе с ингибиторами. Активная форма MMP9 также содержит С-концевой гемопексиноподобный домен. Этот домен имеет форму эллипса и образован четырьмя лопастями β-винта и α-спиралью . Каждое лезвие состоит из четырех антипараллельных β-нитей, расположенных вокруг туннеля в форме воронки, содержащего два иона кальция и два иона хлорида. Домен гемопексина важен для облегчения расщепления тройных спиральных интерстициальных коллагенов. .
Клиническое значение
Было обнаружено, что MMP9 связан с многочисленными патологическими процессами, включая рак, плацентарную малярию, иммунологические и сердечно-сосудистые заболевания.
Артрит
Повышенные уровни MMP9 могут быть обнаружены в случаях ревматоидного артрита и очаговой ишемии головного мозга.
Рак
Одна из наиболее широко ассоциированных патологий MMP9 связана с раком из-за его роли в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенезе. Например, его повышенная экспрессия наблюдалась в линии клеток метастатического рака молочной железы. Желатиназа B играет центральную роль в прогрессировании опухоли, от ангиогенеза до ремоделирования стромы и, в конечном итоге, метастазирования. Однако из-за его физиологической функции может быть трудно использовать ингибирование желатиназы B в методах лечения рака. Тем не менее, желатиназа B была исследована при диагностике метастазов опухолей - видно, что комплексы желатиназы B / тканевые ингибиторы металлопротеиназ повышаются при раке желудочно-кишечного тракта и гинекологических злокачественных новообразованиях.
ММП, такие как ММР9, могут быть вовлечены в развитие нескольких злокачественных новообразований человека, поскольку деградация коллагена IV в базальной мембране и внеклеточном матриксе способствует прогрессированию опухоли, включая инвазию, метастазирование, рост и ангиогенез.
Сердечно-сосудистые
Уровни MMP9 повышаются по мере прогрессирования идиопатической фибрилляции предсердий .
Было обнаружено, что MMP9 связан с развитием аневризм аорты, а его нарушение предотвращает развитие аневризм аорты. Доксициклин подавляет рост аневризм аорты на животных моделях за счет ингибирования MMP9, уменьшая воспаление аорты у людей.
Малярия, связанная с беременностью (плацентарная малярия)
Исследование населения Ганы показало, что однонуклеотидный полиморфизм 1562 C> T (rs3918242) MMP-9 защищает от плацентарной малярии, что предполагает возможную роль MMP-9 в восприимчивости к малярии.
Сухой глаз
У пациентов с синдромом сухого глаза , особенно с дисфункцией мейбомиевых желез, наблюдается более высокий уровень ММП-9.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Нагасе Х., Весснер Дж. Ф. (июль 1999 г.). «Матричные металлопротеиназы» . Журнал биологической химии . 274 (31): 21491–4. DOI : 10.1074 / jbc.274.31.21491 . PMID 10419448 .
- Чжао Х, Ву Т, Чанг С.Ф., Ву Х, Хан Х, Ли Кью, Гао И, Ли Кью, Хоу З, Маруяма Т, Чжан Дж, Ван Дж (май 2015 г.). «Токсическая роль рецептора простагландина E2 EP1 после внутримозгового кровоизлияния у мышей» . Мозг, поведение и иммунитет . 46 : 293–310. DOI : 10.1016 / j.bbi.2015.02.011 . PMC 4422065 . PMID 25697396 .
- Starckx S, Van den Steen PE, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G (февраль 2002 г.). «Нейтрофильная желатиназа B и хемокины при лейкоцитозе и мобилизации стволовых клеток». Лейкемия и лимфома . 43 (2): 233–41. DOI : 10.1080 / 10428190290005982 . PMID 11999552 . S2CID 940921 .
- Ву Х, Чжан З, Ли И, Чжао Р, Ли Х, Сон И, Ци Дж, Ван Дж (октябрь 2010 г.). «Динамика активации медиаторов воспаления в геморрагическом мозге у крыс: корреляция с отеком мозга» . Neurochemistry International . 57 (3): 248–53. DOI : 10.1016 / j.neuint.2010.06.002 . PMC 2910823 . PMID 20541575 .
- Бишоф П., Мейссер А., Кампана А. (2002). «Контроль экспрессии MMP-9 на интерфейсе матери и плода». Журнал репродуктивной иммунологии . 55 (1-2): 3-10. DOI : 10.1016 / S0165-0378 (01) 00142-5 . PMID 12062817 .
- St-Pierre Y, Van Themsche C, Estève PO (сентябрь 2003 г.). «Новые возможности в регуляции экспрессии гена MMP-9 для разработки новых молекулярных мишеней и терапевтических стратегий» . Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия . 2 (3): 206–15. DOI : 10.2174 / 1568010033484133 . PMID 14561155 . S2CID 453825 .
- Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (март 2015 г.). «Мизопростол, агонист рецепторов PGE2, защищает мозг от внутримозгового кровоизлияния у мышей» . Нейробиология старения . 36 (3): 1439–50. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2014.12.029 . PMC 4417504 . PMID 25623334 .
- Ли Дж. М., Инь К., Синь И., Чен С., Фрайер Дж. Д., Хольцман Д. М., Сюй К. Ю., Сюй Дж. (Март 2005 г.). «Матрица-металлопротеиназа-9 при церебрально-амилоидной ангиопатии кровотечениях». Журнал неврологических наук . 229–230: 249–54. DOI : 10.1016 / j.jns.2004.11.041 . PMID 15760647 . S2CID 21791281 .
- Наир Р.Р., Бойд Д.Д. (ноябрь 2005 г.). «Клонирование экспрессии новых регуляторов экспрессии коллагеназы типа IV 92 кДа». Труды биохимического общества . 33 (Pt 5): 1135–6. DOI : 10.1042 / BST20051135 . PMID 16246065 .
- У Х, Чжан З., Ху Х, Чжао Р, Сун И, Бан Х, Ци Дж, Ван Дж (июнь 2010 г.). «Динамические изменения воспалительных маркеров в головном мозге после геморрагического инсульта у человека: патологоанатомическое исследование» . Исследование мозга . 1342 : 111–7. DOI : 10.1016 / j.brainres.2010.04.033 . PMC 2885522 . PMID 20420814 .
- Wu H, Wu T, Han X, Wan J, Jiang C, Chen W, Lu H, Yang Q, Wang J (январь 2017 г.). «Церебропротекция нейрональным рецептором PGE2 EP2 после внутримозгового кровоизлияния у мышей среднего возраста» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 37 (1): 39–51. DOI : 10.1177 / 0271678X15625351 . PMC 5363749 . PMID 26746866 .
- Рам М., Шерер Ю., Шенфельд Ю. (июль 2006 г.). «Матрикс-металлопротеиназа-9 и аутоиммунные заболевания». Журнал клинической иммунологии . 26 (4): 299–307. DOI : 10.1007 / s10875-006-9022-6 . PMID 16652230 . S2CID 19619963 .
